• -Azzalure wird angewendet zur vorübergehenden Verbesserung des Erscheinungsbildes von mittelstarken bis starken Glabellafalten (vertikale Falten zwischen den Augenbrauen) beim Stirnrunzeln, bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren, wenn das Ausmass dieser Falten eine erhebliche psychische Belastung für den Patienten darstellt.
• +Azzalure wird angewendet zur vorübergehenden Verbesserung des Erscheinungsbildes von
• +·mittelstarken bis starken Glabellafalten (vertikale Falten zwischen den Augenbrauen) beim Stirnrunzeln
• +·mittelstarken bis starken Lateralen Augenfalten (Krähenfüsse) bei maximalem Lächeln
• +bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren, wenn das Ausmass dieser Falten eine erhebliche psychische Belastung für den Patienten darstellt.
• +Dosierung
• +Botulinumtoxin-Einheiten sind je nach Arzneimittel verschieden. Die Speywood-Einheiten von Azzalure sind für das Arzneimittel spezifisch und nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate übertragbar.
• +Art der Anwendung
• +
• -Die intramuskulären Injektionen sollten im rechten Winkel zur Haut mit einer sterilen 29-30 Gauge-Nadel vorgenommen werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 50 Speywood-Einheiten (0,25 ml rekonstituierte Lösung) Azzalure, aufgeteilt auf 5 Injektionsstellen, d.h. es werden 10 Speywood-Einheiten (0,05 ml der rekonstituierten Lösung) intramuskulär an jeder der 5 Injektionsstellen angewendet: Zwei Injektionen in jeden M. corrugator und eine Injektion in den M. procerus in der Nähe des Nasofrontalwinkels, wie unten dargestellt:
• +Jedes Make-up ist zu entfernen, und die Haut ist mit einem Lokalantiseptikum zu desinfizieren.
• +Die intramuskulären Injektionen sollten mit einer sterilen 29-30 Gauge-Nadel vorgenommen werden.
• +Das Therapieintervall ist von dem festgestellten individuellen Ansprechen des jeweiligen Patienten abhängig.
• +Das Therapieintervall mit Azzalure sollte nicht häufiger als alle 3 Monate sein.
• +Die empfohlenen Injektionspunkte für Glabellafalten und laterale Augenfalten sind unten beschrieben.
• +Glabellafalten:
• +Die empfohlene Dosis beträgt 50 Speywood-Einheiten (0,25 ml rekonstituierte Lösung) Azzalure, aufgeteilt auf 5 Injektionsstellen, d.h. es werden 10 Speywood-Einheiten (0,05 ml der rekonstituierten Lösung) intramuskulär im rechten Winkel an jeder der 5 Injektionsstellen angewendet: Zwei Injektionen in jeden M. corrugator und eine Injektion in den M. procerus in der Nähe des Nasofrontalwinkels, wie oben dargestellt.
• -Das Therapieintervall ist von dem festgestellten individuellen Ansprechen des jeweiligen Patienten abhängig. In klinischen Studien wurde die optimale Wirkung für bis zu 4 Monate nach Injektion nachgewiesen. Einige Patienten sprachen auch noch nach 5 Monaten auf die Therapie an (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Therapieintervall sollte nicht häufiger als alle 3 Monate sein.
• -
• +In klinischen Studien wurde die optimale Wirkung bei Glabellafalten für bis zu 4 Monate nach Injektion nachgewiesen. Einige Patienten sprachen auch noch nach 5 Monaten auf die Therapie an (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Laterale Augenfalten
• +Die empfohlene Dosis pro Seite beträgt 30 Speywood-Einheiten (60 Speywood-Einheiten für beide Seiten, 0,30 ml rekonstituierte Lösung) Azzalure, aufgeteilt auf 3 Injektionsstellen, d. h. es werden 10 Speywood-Einheiten (0,05 ml der rekonstituierten Lösung) intramuskular an jeder der Injektionsstellen verabreicht. Die Injektion sollte lateral (20 – 30° Winkel) zur Haut und sehr oberflächlich erfolgen. Alle Injektionsstellen sollten am äusseren Teil des Muskels Orbicularis oculi und ausreichend weit vom Orbitalrand entfernt (etwa 1 – 2 cm) liegen, wie oben dargestellt.
• +Die anatomischen Orientierungspunkte können schneller ermittelt werden, wenn sie bei maximalem Lächeln beobachtet und palpiert werden. Es muss darauf geachtet werden, Injektionen in die Muskeln Zygomaticus major/minor zu vermeiden, um einen seitlichen Mundabfall und ein asymmetrisches Lächeln zu vermeiden.
• +Allgemeine Informationen
• +
• --Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. falsche Muskeln (in die injiziert wurde) oder Injektionstechnik, Bildung Toxin-neutralisierender Antikörper
• --Erneute Überprüfung der Relevanz der Behandlung mit Botulinumtoxinum-A-Hämagglutininkomplex
• -Anwendung bei Kindern
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azzalure bei Personen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
• +- Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. falsche Muskeln (in die injiziert wurde) oder ungeeignete Injektionstechnik, Bildung Toxin-neutralisierender Antikörper
• +- Erneute Überprüfung der Relevanz der Behandlung mit Botulinumtoxinum-A-Hämagglutininkomplex
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Wiederholungsinjektionen mit Azzalure wurden für Glabellafalten bis zu 24 Monaten und bis zu 8 wiederholten Behandlungszyklen sowie für laterale Augenfalten bis zu 12 Monaten und bis zu 5 wiederholten Behandlungszyklen überprüft.
• +Anwendung bei Kindern und älteren Personen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azzalure bei Personen unter 18 Jahren und über 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Azzalure bei Personen unter 18 Jahren und über 65 Jahre wird nicht empfohlen.
• --Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• --Infektionen an den vorgesehenen Injektionsstellen.
• --Myasthenia gravis, Eaton-Lambert-Syndrom oder amyotropher Lateralsklerose.
• +- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +- Infektionen an den vorgesehenen Injektionsstellen.
• +- Myasthenia gravis, Eaton-Lambert-Syndrom oder amyotropher Lateralsklerose.
• +Es sollte darauf geachtet werden, Azzalure nicht in ein Blutgefäss zu injizieren.
• +Bestehende neuromuskuläre Störungen
• +
• -Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung der Wirkung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen, wurden bei Botulinumtoxin sehr selten berichtet. Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt wurden, kann eine übersteigerte Muskelschwäche auftreten.
• +Lokale und entfernte Ausbreitung der Toxin-Wirkung
• +Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen, wurden bei Botulinumtoxin sehr selten berichtet. Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt wurden, kann eine übersteigerte Muskelschwäche auftreten. Schluck- und Atembeschwerden sind schwerwiegend und können zum Tod führen.
• +Antikörperbildung
• -Azzalure darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Botulinumtoxinum-A-Hämagglutininkomplex bei schwangeren Frauen vor. In Studien an Tieren wurde bei hohen Dosierungen eine reproduktionstoxische Wirkung nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Schwangerschaft
• +Azzalure darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Botulinumtoxinum-A-Hämagglutininkomplex bei schwangeren Frauen vor. In Studien an Tieren wurde bei hohen Dosierungen eine reproduktionstoxische Wirkung nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Azzalure hat geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• +
• -Mehr als 1‘900 Patienten erhielten Azzalure in den verschiedenen klinischen Studien. Über 1‘500 Patienten mit mittelstarken bis starken Glabellafalten wurden in zulassungsrelevanten klinischen Studien mit der empfohlenen Dosis von 50 Einheiten behandelt, im Rahmen von doppelblinden, placebokontrollierten Studien und offenen Langzeitstudien.
• -In zulassungsrelevanten doppelblinden, placebokontrollierten Einzeldosisstudien trat bei 22,3 % der Patienten, die mit der empfohlenen Dosierung von Azzalure (50 Einheiten) behandelt wurden und bei 16,6 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Reaktion auf, die entweder mit der Behandlung, der Injektionstechnik oder mit beidem zusammenhing. In einer offenen Phase-III-Langzeitdosisstudie, in der die Patienten mehrere Injektionszyklen erhielten, trat bei 26 % der Patienten nach der ersten Injektion mindestens eine Reaktion auf, die mit der Behandlung bzw. der Injektionstechnik zusammenhing. Die Inzidenz der Reaktionen, die mit der Behandlung bzw. mit der Injektionstechnik zusammenhingen, verringerte sich während der Wiederholungszyklen.
• -Die am häufigsten auftretenden, mit der Behandlung bzw. der Injektionstechnik zusammenhängenden Reaktionen sind Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle. Im Allgemeinen treten mit der Behandlung bzw. mit der Injektionstechnik zusammenhängende Reaktionen innerhalb der ersten Woche nach der Injektion auf und sind vorübergehend. Die Mehrzahl dieser berichteten Reaktionen war leicht oder mittelschwer ausgeprägt und reversibel.
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:
• +Mehr als 3800 Patienten erhielten Azzalure in den verschiedenen klinischen Studien.
• +Basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien waren die beobachteten Nebenwirkungs-Raten nach der ersten Injektion von Azzalure 22,3 % bei der Behandlung der Glabellafalten (16,6 % für Placebo) und 6,2 % bei der Behandlung der lateralen Augenfalten (2,9 % für Placebo). Die meisten dieser Ereignisse hatten einen leichten bis mässigen Schweregrad und waren reversibel.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle bei Glabellafalten sowie Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Augenlidödem bei lateralen Augenfalten.
• +Im Allgemeinen traten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung bzw. der Injektionstechnik innerhalb der ersten Woche nach Injektion auf und waren vorübergehend.
• +Die Inzidenz der Reaktionen, die mit der Behandlung bzw. mit der Injektionstechnik zusammenhingen, verringerte sich während der Wiederholungszyklen. Nebenwirkungen können mit dem Wirkstoff zusammenhängen, mit dem Injektionsverfahren oder einer Kombination von beidem.
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wird wie folgt eingeteilt:
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen
• -Häufig: Fazialisparese (überwiegend wird Lidheberparese beschrieben)
• -Gelegentlich: Schwindel
• -Augenleiden
• -Häufig: Asthenopie, Ptosis, Lidödeme, vermehrter Tränenfluss, trockenes Auge, Muskelzucken (Zucken der Muskeln in der Umgebung der Augen)
• -Gelegentlich: Sehstörungen, Verschwommensehen, Diplopie, Störung der Augenbewegungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Juckreiz, Hautausschlag
• -Selten: Urticaria
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle (z.B. Hautrötung, Ödem, Reizung, Hautausschlag (Rash), Juckreiz, Parästhesien, Schmerzen, Beschwerden, Stechen und Bluterguss)
• -Über Nebenwirkungen, für die eine sich von der Injektionsstelle ausbreitende Toxinwirkung verantwortlich gemacht wird (übermäßige Schwächung der Muskulatur, Dysphagie, Aspirationspneumonie, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), wurde nach Anwendung mit Botulinumtoxin sehr selten berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit*
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.5%)**
• +Häufig: temporäre Fazialisparese (temporäre Parese der Gesichtsmuskeln proximal zu den Injektionsstellen,überwiegend wird Lidheberparese beschrieben)
• +Gelegentlich: Schwindel*,
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Asthenopie*, Ptosis, Lidödeme, vermehrter Tränenfluss*, trockenes Auge*, Muskelzucken* (Zucken der Muskeln in der Umgebung der Augen)
• +Gelegentlich: Sehstörungen*, Verschwommensehen*, Diplopie*, Störung der Augenbewegungen*
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Juckreiz*, Hautausschlag*
• +Selten: Urtikaria*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle** (z.B. Hautrötung, Ödem, Reizung, Hautausschlag (Rash), Juckreiz, Parästhesien, Schmerzen, Beschwerden, Stechen und Bluterguss)
• +*unerwünschte Wirkungen nur beobachtet bei der Indikation «Glabellafalten»
• +**bei der Indikation «laterale Augenfalten»: «häufig»
• +Über unerwünschte Wirkungen für die eine sich von der Injektionsstelle ausbreitende Toxinwirkung verantwortlich gemacht wird (übermäßige Schwächung der Muskulatur, Dysphagie, Aspirationspneumonie, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), wurde nach Anwendung mit Botulinumtoxin sehr selten berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während der klinischen Studien traten keine Fälle einer Überdosierung auf.
• -Während der klinischen Entwicklung von Azzalure wurden mehr als 2‘600 Patienten in die verschiedenen klinischen Studien einbezogen.
• -1‘907 Patienten mit mittelstarken bis starken Glabellafalten wurden in klinischen Studien mit der empfohlenen Dosis von 50 Speywood-Einheiten behandelt. Von diesen Patienten wurden 305 mit 50 Einheiten in zwei zulassungsrelevanten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und 1‘200 mit 50 Einheiten in einer offenen Phase-III-Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung behandelt. Die übrigen Patienten wurden in supportiven Studien und Dosisfindungsstudien behandelt.
• +Während der klinischen Entwicklung von Azzalure wurden mehr als 4500 Patienten in die verschiedenen klinischen Studien einbezogen und etwa 3800 Patienten erhielten Azzalure.
• +Glabellafalten
• +2032 Patienten mit mittelstarken bis starken Glabellafalten wurden in klinischen Studien mit der empfohlenen Dosis von 50 Speywood-Einheiten behandelt. Von diesen Patienten wurden 305 mit 50 Einheiten in zwei zulassungsrelevanten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und 1‘200 mit 50 Einheiten in einer offenen Phase-III-Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung behandelt. Die übrigen Patienten wurden in supportiven Studien und Dosisfindungsstudien behandelt.
• +Laterale Augenfalten
• +In doppelblinden klinischen Studien wurden 308 Patienten mit mittelstarken bis starken lateralen Augenfalten bei maximalem Lächeln mit der empfohlenen Dosis von 30 Speywood-Einheiten pro Seite behandelt. Von diesen Patienten wurden 252 in einer doppelblinden placebokontrollierten Phase III Studie und 56 Patienten in einer doppelblinden Phase II Dosisfindungsstudie behandelt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Phase-III-Studie war 4 Wochen nach der Injektion: die Bewertung der Prüfer zeigte, dass 47,2 % (119/252) der Patienten auf die Behandlung angesprochen hatten (keine oder geringfügige laterale Augenfalten bei maximalem Lächeln), im Vergleich zu 7,2 % (6/83) der mit Placebo behandelten Patienten.
• +Azzalure-Injektionen reduzierten signifikant den Schweregrad von lateralen Augenfalten im Vergleich zu Placebo (p ≤ 0,001) nach 4, 8 und 12 Wochen (beurteilt durch die Prüfer bei maximalem Lächeln). Bei der Bewertung der Zufriedenheit der Probanden mit dem Erscheinungsbild ihrer lateralen Augenfalten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Azzalure und Placebo (p ≤ 0,010) zum Vorteil von Azzalure nach 4, 8 und 12 Wochen.
• +Insgesamt 315 Patienten traten in die offene Erweiterungsphase der Phase III Studie ein.. Patienten, die in den doppelblinden und offenen Phasen der Phase III Studie mit Azzalure
• +behandelt wurden, erhielten im Mittel 3 Behandlungen der lateralen Augenfalten. Das mediane Intervall zwischen Injektionen der lateralen Augenfalten, das weitgehend durch das Protokolldesign bestimmt wurde, betrug zwischen 85 und 108 Tagen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wirksamkeit mit wiederholten Behandlungen über den Zeitraum von 1 Jahr erhalten bleibt.
• +Das Zufriedenheitsniveau der Patienten 4, 16 und 52 Wochen nach der ersten Behandlung mit Azzalure zeigt, dass 165/252 Patienten (65,5 %) entweder sehr zufrieden oder zufrieden mit dem Erscheinungsbild ihrer lateralen Augenfalten waren.
• +Nach 16 Wochen, d.h. 4 Wochen entweder nach der zweiten Behandlung mit Azzalure für Patienten, die in Teil A auf Azzalure randomisiert worden waren oder nach der ersten Behandlung für Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, lag der Anteil der Patienten, die sehr zufrieden oder zufrieden waren bei 233/262 (89,0 %). Nach 52 Wochen, wenn die Patienten bis zu fünf Behandlungen mit Azzalure erhalten haben konnten, mit der letzten Behandlung nach 48 Wochen, lag der Anteil der sehr zufriedenen/zufriedenen Patienten bei 255/288 (84,7 %).
• +Auch nach über einem Jahr wiederholter Behandlungen mit Azzalure wurde kein Patient positiv auf Toxin-neutralisierende Antikörper getestet.
• +
• -Azzalure ist mit 0,63 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung zu rekonstituieren. Dies ergibt eine klare Lösung, die 125 Speywood-Einheiten des Wirkstoffs bei einer Konzentration von 10 Einheiten pro 0,05 ml der rekonstituierten Lösung enthält.
• +Azzalure muss mit 0,63 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung rekonstituiert werden. Dies ergibt eine klare Lösung, die 125 Speywood-Einheiten des Wirkstoffs bei einer Konzentration von 10 Einheiten pro 0,05 ml der rekonstituierten Lösung enthält.
• --Jegliches verschüttetes Arzneimittel muss aufgewischt werden: Entweder - im Fall des Pulvers - mit einem saugfähigen Material, das mit einer Natriumhypochloritlösung (Bleichmittel) getränkt wurde oder - im Fall der rekonstituierten Lösung - mit einem trockenen saugfähigen Material.
• --Kontaminierte Oberflächen müssen mit einem saugfähigen Material, das mit einer Natriumhypochloritlösung (Bleichmittel) getränkt wurde, gereinigt und anschließend trockengerieben werden.
• +- Jegliches verschüttetes Arzneimittel muss aufgewischt werden: Entweder - im Fall des Pulvers - mit einem saugfähigen Material, das mit einer Natriumhypochloritlösung (Bleichmittel) getränkt wurde oder - im Fall der rekonstituierten Lösung - mit einem trockenen saugfähigen Material.
• +- Kontaminierte Oberflächen müssen mit einem saugfähigen Material, das mit einer Natriumhypochloritlösung (Bleichmittel) getränkt wurde, gereinigt und anschließend trockengerieben werden.
• --Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit der Haut gelangt, den betroffenen Bezirk mit einer Natriumhypochloritlösung (Bleichmittel) waschen und anschließend gründlich mit reichlich Wasser abspülen.
• --Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit den Augen gelangt, die Augen gründlich mit reichlich Wasser oder einer Augenspüllösung ausspülen.
• +- Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit der Haut gelangt, den betroffenen Bezirk mit einer Natriumhypochloritlösung (Bleichmittel) waschen und anschließend gründlich mit reichlich Wasser abspülen.
• +- Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit den Augen gelangt, die Augen gründlich mit reichlich Wasser oder einer Augenspüllösung ausspülen.
• -Packungen mit einer oder zwei Durchstechflasche(n) (A)
• +Packungen mit einer oder zwei Durchstechflasche(n) (A)
• -August 2016
• +Januar 2018