• -≥51 Kilo 150 mg (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich
• +Ab 51 Kilo 150 mg (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich
• - Empfohlene Dosis
• + Empfohlene Dosis
• -Die Behandlung wird bis zur Feststellung einer Progression bzw. bis zum Auftreten nicht zumutbarer Toxizitätserscheinungen fortgesetzt (siehe Tabellen 3-5). Bei Auftreten einer Tumorprogression ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die Behandlung wird bis zur Feststellung einer Progression bzw. bis zum Auftreten nicht zumutbarer Toxizitätserscheinungen fortgesetzt (siehe Tabellen 3-6). Bei Auftreten einer Tumorprogression ist die Behandlung abzubrechen.
• -Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 3,4 bzw. 5 zu entnehmen. Tafinlar als Kapsel ist dauerhaft abzusetzen, wenn 50 mg zweimal täglich nicht vertragen wird (Tabelle 3 und 4). Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis als Kapsel nicht auf > 50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen. Tafinlar als Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist dauerhaft abzusetzen, wenn 10 mg zweimal täglich oder nach maximal drei Dosisreduktionen nicht vertragen wird (Tabelle 5).
• +Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 3-6 zu entnehmen. Tafinlar als Kapsel ist dauerhaft abzusetzen, wenn 50 mg zweimal täglich nicht vertragen wird (Tabelle 3 und 4). Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis als Kapsel nicht auf > 50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen. Tafinlar als Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist dauerhaft abzusetzen, wenn 10 mg zweimal täglich oder nach maximal drei Dosisreduktionen nicht vertragen wird (Tabelle 5).
• -Andere Nebenwirkungens, einschliesslich Blutungen
• +Andere Nebenwirkungen, einschliesslich Blutungen
• -Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die empfohlene Anfangsdosierung darf nicht überschritten, siehe Tabellen 3 und 4 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar-Hartkapseln, und Tabelle 5 für empfohlene Dosisreduktionsstufenfür Tafinlar dispergierbare Tabletten.
• +Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die empfohlene Anfangsdosierung darf nicht überschritten werden, siehe Tabellen 3 und 4 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar-Hartkapseln, und Tabelle 5 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar dispergierbare Tabletten.
• -Die Therapie sollte unterbrochen werden (Tafinlar, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Tafinlar als auch Trametinib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Die Behandlung mit Tafinlar bzw. sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, und zwar:
• +Die Therapie sollte unterbrochen werden (Tafinlar, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Tafinlar als auch Trametinib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Tafinlar bzw. sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, und zwar:
• -Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Tafinlar. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Tafinlar als auch von Trametinib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe „Dosierung/Anwendung” und „Klinische Wirksamkeit”).
• -Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe „Dosierung/Anwendung”).
• +Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Tafinlar. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Tafinlar als auch von Trametinib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nichtkutane sekundäre/rezidivierende Malignome
• +Nichtkutane sekundäre/ rezidivierende Malignome
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe „Unerwünschte Wirkungen”). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• -Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden, eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden. Eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und Patienten sollten je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥ 15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Recall-Phänomen.
• +Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Recall-Phänomen
• -Gefässererkrankungen
• +Gefässerkrankungen
• -Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Recall-Phänomen.
• +Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Recall-Phänomen, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
• -Die Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212X2101; n=48) , davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%) und Husten (21%).
• -Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 15,2 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 51 von 171 Patienten (29,8 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• +Die Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212X2101; n=48), davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%), Husten (21%), und Transaminasen erhöht (21.6%).
• +Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 16 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 61 von 171 Patienten (36 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• -Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie (sehr häufig); Bradykardie, generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• -Tabelle 7:Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2 %) bei Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei pädiatrischen Patienten
• +Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie (sehr häufig); Papillom der Haut (sehr häufig), generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• +Tabelle 7: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2 %) bei Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei pädiatrischen Patienten
• -Grade 3/4 n (%)
• +Grad 3/4 n (%)
• -Fieber (Pyrexie) 15 (9)
• -Alanin-Aminotransferase erhöht2 10 (6)
• -Aspartat Aminotransferase erhöht3 6 (4)
• -Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 7 (4)
• +Fieber (Pyrexie) 19 (11)
• +Transaminasen erhöht2 11 (6)
• +Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 9 (5)
• -Ausschlag4 4 (2)
• +Ausschlag3 4 (2)
• -1Neutropenie beinhaltet Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie. 2 ALT beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 3 AST beinhaltet Aspartataminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 4 Ausschlag beinhaltet Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und makulöser Ausschlag.
• +1Neutropenie beinhaltet Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile Neutropenie. 2 Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3 Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, und Ausschlag makulös.
• -Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten <6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern <6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• -Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio a. Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen. b. Gesichertes Ansprechen.
• +Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio a Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen. b Gesichertes Ansprechen.
• -Tabelle 11. COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Tabelle 11: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Aufgrund der aktualisierten Daten aus weiterer 29-monatigen Nachbeobachtungszeit im Vergleich zur Primäranalyse (Mindestnachbeobachtung von 59 Monaten) wurde der Vorteil des rezidivfreies Überleben mit einer geschätzten Hazard Ratio von 0.51 (95% KI: 0,42, 0,61) aufrechterhalten. 5-jährige rezidivfreie Überlebensrate betrug 52 % (95 % Ki: 48, 58) im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu 36 % (95 % KI: 32, 41) im Placebo-Arm.
• +Aufgrund der aktualisierten Daten aus weiterer 29-monatigen Nachbeobachtungszeit im Vergleich zur Primäranalyse (Mindestnachbeobachtung von 59 Monaten) wurde der Vorteil des rezidivfreies Überleben mit einer geschätzten Hazard Ratio von 0.51 (51% KI: 0,42, 0,61) aufrechterhalten. 5-jährige rezidivfreie Überlebensrate betrug 52 % (95 % Ki: 48, 58) im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu 36 % (95 % KI: 32, 41) im Placebo-Arm.
• -Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 18,3) 12.6 (5,8; 26,2 )
• +Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 18,3) 12.6 (5,8; 26,2)
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Tafinlar plus Trametinib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit BRAF V600E-mutation-positivem Gliom wurden in der multizentrischen, offenen klinischen Phase II Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (Low-grade-Gliom) (WHO-Grade 1 und 2)), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Dabrafenib plus Trametinib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung. Patienten mit einem Karnofsky/Lansky-Performance-Score von < 50 %, Patienten ohne ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion sowie Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Erkrankungen, einschliesslich Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen oder Infektionen von der Teilnahme ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Tafinlar plus Trametinib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit BRAF V600E-mutation-positivem Gliom wurden in der multizentrischen, offenen klinischen Phase II Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (Low-grade-Gliom) (WHO 2016-Grad 1 und 2)), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Dabrafenib plus Trametinib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung. Patienten mit einem Karnofsky/Lansky-Performance-Score von < 50 %, Patienten ohne ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion sowie Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Erkrankungen, einschliesslich Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen oder Infektionen von der Teilnahme ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Dosierung von Tafinlar und Trametinib war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2,625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und 2,5 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Trametinib wurde oral in einer Dosierung von 0,032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und 0,025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Trametinib auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m2 bzw. 1,5 mg/m2 als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen einer Erhaltungstherapie, verabreicht.
• +Die Dosierung von Tafinlar und Trametinib war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2,625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und von 2,25 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Trametinib wurde oral in einer Dosierung von 0,032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und von 0,025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Trametinib auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m2 bzw. 1,5 mg/m2 als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen einer Erhaltungstherapie, verabreicht.
• -Tabelle 14: Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• +Tabelle 14: Ansprechen und progressionsfreies Überleben basierend auf unabhängiger Überprüfung in der Studie G2201 (LGG-Kohorte, Primäranalyse)
• -Bestes Gesamtansprechen
• +Bestes Gesamtansprechen
• -Unbekannt, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)
• -Gesamtansprechrate (ORR)
• -ORR (CR+PR), 95-%-KI, p-Wert 46,6% (34,8 – 58,6 %), p < 0,001 10,8% (3,0 – 25,4 %)
• -Odds Ratio 7,19 (2,3 – 22,4)
• -Progressionsfreies Überleben
• -Medianwert (Monate) 20,1 (12,8; NA) 7,4 (3,6; 11,8)
• -Hazard Ratio (95-%-KI), p-Wert 0,31 (0,17 – 0,55), p < 0,001
• +Unbekannt, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2) 1
• +Gesamtansprechrate (ORR)
• +ORR (CR+PR), (95-%-KI)2, p-Wert 46,6% (34,8 – 58,6 %), p < 0,001 10,8% (3,0 – 25,4 %)
• +Odds Ratio3 (95% KI) 7,19 (2,3 – 22,4)
• +Progressionsfreies Überleben
• +Medianwert (Monate) (95% KI)4 20,1 (12,8; NA) 7,4 (3,6; 11,8)
• +Hazard Ratio (95-%-KI)5, p-Wert 0,31 (0,17 – 0,55), p < 0,001
• +KI= Konfidenzintervall; CR= komplettes Ansprechen; NE= nicht abschätzbar; ORR=overall response rate; PD= progrediente Erkrankung; PR= partielles Ansprechen; SD= stabile Erkrankung. 1 4 Patienten, die für C+V randomisiert wurden, brachen die Behandlung vorzeitig ab. 2 Basierend auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. 3 Odds Ratio (D+T vs. C+V) und 95%-KI stammen aus einer logistischen Regression mit der Behandlung als einziger Kovariate, d. h., es handelt sich um die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im D+T-Arm zu beobachten, verglichen mit der Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im C+V-Arm zu beobachten. Ein Odds Ratio >1 begünstigt D+T. 4 Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode. 5 Basierend auf dem Proportional-Hazard-Modell.
• +Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 39,0 Monate) betrug die ORR 54,8 % im D+T-Arm und 16,2 % im C+V-Arm mit einem Odds Ratio von 6,26. Das mediane PFS betrug 24,9 Monate in der D+T-Gruppe und 7,2 Monate in der C+V-Gruppe.
• +
• -Die BRF117019- Studie ist eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Studie mit mehreren Kohorten bei erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E- Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage lokaler Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus in die Studie aufgenommen; ein zentrales Labor bestätigte die BRAF-Mutation bei 126 der vorgenannten 141 Patienten. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• +Die BRF117019- Studie ist eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Studie mit mehreren Kohorten bei erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit BRAF-V600E- positiven Tumoren Mutation, einschliesslich. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradigem Gliom (HGG) (n = 45), Gallenwegskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradigem Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinalem Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage lokaler Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus in die Studie aufgenommen; ein zentrales Labor bestätigte die BRAF-Mutation bei 126 der vorgenannten 141 Patienten. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• -Der Arm H (EAY131-H) der NCI-MATCH-Studie ist eine einarmige, offene Studie, in die erwachsene Patienten mit einer BRAF V600E-Mutation- positiven malignen Erkrankung aufgenommen wurden. Patienten mit Melanom, Schilddrüsenkarzinom oder Kolorektalkarzinom (KRK) wurden ausgeschlossen. Der BRAF-V600E-Mutationsstatus für die Aufnahme in die Studie wurde entweder durch einen zentralen oder lokalen Labortest bestimmt. Tabelle 13 schliesst die primäre Wirksamkeitspopulation der Studie ein, darunter gastrointestinale Tumoren (n = 14), Lungentumoren mit Ausnahme von NSCLC (n = 1), gynäkologische oder peritoneale Tumore (n = 6), ZNS-Tumore (n = 4) und Ameloblastom des Unterkiefers (n = 1).
• -Die Ausgangscharakteristika der 167 Patienten mit den in Tabelle 13 dargestellten Tumorarten, die in die BRF117019- und NCI-MATCH-Studien aufgenommen wurden, waren: mittleres Alter von 56 Jahren mit 32% im Alter von 65 Jahren oder älter; 56% weiblich; 77% weiss, 17% asiatisch, 2% schwarz, 4% andere; und 31% mit ECOG 0, 63% mit ECOG 1 und 6% mit ECOG 2. 85% der 167 Patienten hatten eine vorherige systemische Therapie erhalten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Kombinationstherapie betrug in beiden Studien 8,0 Monate.
• +Der Arm H (EAY131-H) der NCI-MATCH-Studie ist eine einarmige, offene Studie, in die erwachsene Patienten mit einer BRAF V600E-Mutation- positiven malignen Erkrankung aufgenommen wurden. Patienten mit Melanom, Schilddrüsenkarzinom oder Kolorektalkarzinom (KRK) wurden ausgeschlossen. Der BRAF-V600E-Mutationsstatus für die Aufnahme in die Studie wurde entweder durch einen zentralen oder lokalen Labortest bestimmt. Tabelle 15 schliesst die primäre Wirksamkeitspopulation der Studie ein, darunter gastrointestinale Tumoren (n = 14), Lungentumoren mit Ausnahme von NSCLC (n = 1), gynäkologische oder peritoneale Tumore (n = 6), ZNS-Tumore (n = 4) und Ameloblastom des Unterkiefers (n = 1).
• +Die Ausgangscharakteristika der 167 Patienten mit den in Tabelle 15 dargestellten Tumorarten, die in die BRF117019- und NCI-MATCH-Studien aufgenommen wurden, waren: mittleres Alter von 56 Jahren mit 32% im Alter von 65 Jahren oder älter; 56% weiblich; 77% weiss, 17% asiatisch, 2% schwarz, 4% andere; und 31% mit ECOG 0, 63% mit ECOG 1 und 6% mit ECOG 2. 85% der 167 Patienten hatten eine vorherige systemische Therapie erhalten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Kombinationstherapie betrug in beiden Studien 8,0 Monate.
• -Papillär-muzinöses seröses Adenokarzinom des Peritoneums 1 PR (2.5, 100) 8
• +Muzinös-papilläres seröses Adenokarzinom des Peritoneums 1 PR (2.5, 100) 8
• -Abkürzungen: PR, partielle Remission. aAusgeschlossen sind NSCLC (n = 6). b Mediane DoR 9,8 Monate (95% KI: 5,3, 20,4). c Mediane DoR 13,6 Monate (95% KI: 5,5, 26,7). d Bezeichnet eine rechtszensierte DoR.
• +Abkürzungen: PR, partielle Remission. aAusgeschlossen sind NSCLC (n = 6). b Mediane DoR 9,8 Monate (95% KI: 5,3, 20,4). c Mediane DoR 13,6 Monate (95% KI: 5,5, 26,7). d Bezeichnet eine rechtszensierte DoR.
• -In der Studie X2101, einer multizentrische, offenen Studie bei pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren wurde die Wirksamkeit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 48 Patienten untersucht, darunter 34 Patienten mit LGG und 2 Patienten mit HGG. Das Durchschnittsalter der LGG-Patienten lag bei 10 Jahren (Spanne: 1 bis 17)).
• +In der Studie X2101, einer multizentrische, offenen Studie bei pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren wurde die Wirksamkeit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht, darunter 34 Patienten mit LGG und 2 Patienten mit HGG. Das Durchschnittsalter der LGG-Patienten lag bei 10 Jahren (Spanne: 1 bis 17)).
• -Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung betrug 25% (95% KI: 12%, 42%), wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• +Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung betrug 25% (95% KI: 12%, 42%), wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DOR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• -Diese «Gebrauchsanweisung» enthält Informationen zur Einnahme oder Verabreichung von TAFINLAR Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen als Suspension zum Einnehmen
• -Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme oder Verabreichung von TAFINLAR-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (TAFINLAR-Tabletten) beachten müssen.
• -·Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie Tafinlar zum ersten Mal anwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllpackung erhalten. Sie kann neue Informationen enthalten. ·Diese Anwendungshinweise ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt oder Apotheker über Ihre Erkrankung oder die Ihres Kindes und deren Behandlung. ·Ihr Arzt oder Apotheker sollte Ihnen zeigen, wie Sie eine Dosis von Tafinlar richtig einnehmen oder geben. Sie sollten Tafinlar immer genau so einnehmen oder verabreichen, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. ·Wenn Sie Fragen zur Zubereitung, Einnahme oder Gabe von Tafinlar haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Verwenden Sie stets den Dosierbecher, der Ihrer Tafinlar-Packung beiliegt. Wenn Ihre Packung keinen Dosierbecher enthält, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt auf Ihre Haut oder die Ihres Kindes gelangt, waschen Sie die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt in Ihre Augen oder die Ihres Kindes gelangt, spülen Sie die Augen gründlich mit kaltem Wasser aus. ·Wenn Sie Tafinlar-Suspension zum Einnehmen verschütten, befolgen Sie die Anweisungen am Ende dieser Gebrauchsanweisung im Abschnitt «Reinigung nach Verschütten». Sie erhalten Tafinlaroder das ihres Kindes in einer versiegelten Flasche, die lösliche Tabletten enthält. Sie müssen die Tabletten in Wasser auflösen, bevor Sie Tafinlar einnehmen oder geben. Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen, um die Tabletten in Wasser aufzulösen. ·Ihre Tafinlar-Packung sollte enthalten: (image) 1.1 Flasche mit Tafinlar Tabletten 2.2 wiederverwendbare Dosierbecher Beipackzettel und Patienteninformation (dieses Dokument) Ausserdem benötigen Sie Trinkwasser. Für die Anwendung durch Schlucken gehen Sie zu Abschnitt A. Für die Anwendung über eine Ernährungssonde oder eine orale Spritze gehen Sie zu Abschnitt B.
• +Diese «Gebrauchsanweisung» enthält Informationen zur Einnahme oder Verabreichung von Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen als Suspension zum Einnehmen
• +Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme oder Verabreichung von Tafinlar-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Tafinlar-Tabletten) beachten müssen.
• +·Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie Tafinlar zum ersten Mal anwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllpackung erhalten. Sie kann neue Informationen enthalten. ·Diese Anwendungshinweise ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt oder Apotheker über Ihre Erkrankung oder die Ihres Kindes und deren Behandlung. ·Ihr Arzt oder Apotheker sollte Ihnen zeigen, wie Sie eine Dosis von Tafinlar richtig einnehmen oder geben. Sie sollten Tafinlar immer genau so einnehmen oder verabreichen, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. ·Wenn Sie Fragen zur Zubereitung, Einnahme oder Gabe von Tafinlar haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Verwenden Sie stets den Dosierbecher, der Ihrer Tafinlar-Packung beiliegt. Wenn Ihre Packung keinen Dosierbecher enthält, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt auf Ihre Haut oder die Ihres Kindes gelangt, waschen Sie die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt in Ihre Augen oder die Ihres Kindes gelangt, spülen Sie die Augen gründlich mit kaltem Wasser aus. ·Wenn Sie Tafinlar-Suspension zum Einnehmen verschütten, befolgen Sie die Anweisungen am Ende dieser Gebrauchsanweisung im Abschnitt «Reinigung nach Verschütten». Sie erhalten Tafinlar oder das ihres Kindes in einer versiegelten Flasche, die lösliche Tabletten enthält. Sie müssen die Tabletten in Wasser auflösen, bevor Sie Tafinlar einnehmen oder geben. Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen, um die Tabletten in Wasser aufzulösen. ·Ihre Tafinlar-Packung sollte enthalten: (image) 1.1 Flasche mit Tafinlar Tabletten 2.2 wiederverwendbare Dosierbecher Beipackzettel und Patienteninformation (dieses Dokument) Ausserdem benötigen Sie Trinkwasser. Für die Anwendung durch Schlucken gehen Sie zu Abschnitt A. Für die Anwendung über eine Ernährungssonde oder eine orale Spritze gehen Sie zu Abschnitt B.
• -Schritt 4. Setzen Sie die Kappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie wie gezeigt im Uhrzeigersinn in Pfeilrichtung, um sie zu schließen (image)
• +Schritt 4. Setzen Sie die Kappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie wie gezeigt im Uhrzeigersinn in Pfeilrichtung, um sie zu schliessen (image)
• -WICHTIGE ANWENDUNGSHINWEISE Stellen Sie sicher, dass alle Tabletten vollständig aufgelöst sind, bevor Sie die Lösung geben. Die Mindestgrösse der Ernährungssonde, die Sie verwenden können, um die TAFINLAR-Lösung zu verabreichen: ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 1 bis 3 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 10 Charrière. ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 4 bis 15 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 12 Charrière. ·Falls Tafinlar-Lösung mit Ihrer Haut oder Ihren Augen in Kontakt kommt, während Sie die nachstehenden Schritte befolgen, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme oder Verabreichung von Tafinlar beachten müssen». ·Falls Tafinlar -Lösung verschüttet wird, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Reinigung nach Verschütten». ·Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie eine Dosis Tafinlar verabreichen.
• +WICHTIGE ANWENDUNGSHINWEISE Stellen Sie sicher, dass alle Tabletten vollständig aufgelöst sind, bevor Sie die Lösung geben. Die Mindestgrösse der Ernährungssonde, die Sie verwenden können, um die Tafinlar -Lösung zu verabreichen: ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 1 bis 3 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 10 Charrière. ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 4 bis 15 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 12 Charrière. ·Falls Tafinlar-Lösung mit Ihrer Haut oder Ihren Augen in Kontakt kommt, während Sie die nachstehenden Schritte befolgen, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme oder Verabreichung von Tafinlar beachten müssen». ·Falls Tafinlar-Lösung verschüttet wird, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Reinigung nach Verschütten». ·Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie eine Dosis Tafinlar verabreichen.
• -Schritt 3. Bei Gabe über eine Ernährungssonde geben Sie die Lösung entsprechend den Angaben des Sondenherstellers in die Ernährungssonde. Bei oraler Gabe platzieren Sie das Ende der Spritze in den Mund, so dass die Spitze die Innenseite einer Wange berührt. Achten Sie bei der Gabe an ein Kind darauf, dass es aufrecht sitzt. Drücken Sie den Kolben langsam ganz hinein, um die volle Dosis abzugeben. Achtung:Die direkte Gabe von Tafinlar in den Rachen oder ein zu schnelles Eindrücken des Kolbens kann zu Erstickung führen. (image)
• +Schritt 3. Bei Gabe über eine Ernährungssonde geben Sie die Lösung entsprechend den Angaben des Sondenherstellers in die Ernährungssonde. Bei oraler Gabe platzieren Sie das Ende der Spritze in den Mund, so dass die Spitze die Innenseite einer Wange berührt. Achten Sie bei der Gabe an ein Kind darauf, dass es aufrecht sitzt. Drücken Sie den Kolben langsam ganz hinein, um die volle Dosis abzugeben. Achtung: Die direkte Gabe von Tafinlar in den Rachen oder ein zu schnelles Eindrücken des Kolbens kann zu Erstickung führen. (image)