• -Filmtabletten zu 40 mg, 80 mg oder zu 120 mg Lurasidoni hydrochloridum.
• +Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg, 80 mg oder zu 120 mg Lurasidoni hydrochloridum.
• +Latuda ist indiziert als Monotherapie oder als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat für die akute Behandlung von depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I bei Erwachsenen.
• +Bei der Behandlung depressiver Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung Typ 1 sollte die Einstellung und Überprüfung der Therapie durch einen Arzt erfolgen, der über klinische Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von affektiven Störungen verfügt.
• +Hinweise zur Einnahme
• +Latuda sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (mindestens 350 Kalorien).
• +
• -Latuda sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (mindestens 350 Kalorien).
• +Bipolare Depression bei Erwachsenen
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Latuda beträgt 20 mg und ist einmal täglich als Monotherapie oder als Begleittherapie mit Lithium oder Valproat zu verabreichen.
• +Für die weitere Behandlung wird ein Dosisbereich von 20–60 mg/Tag als Monotherapie oder als Begleittherapie zusammen mit Lithium oder Valproat empfohlen. Da das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen mit zunehmender Dosis steigt, sollten Patienten mit der niedrigsten wirksamen Dosis von Latuda behandelt werden.
• +Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Neben depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung kann eine Depression auch begleitend bei Schizophrenie auftreten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Lurasidon hat sich bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen erwiesen. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Latuda bei Schwangeren vor. Patientinnen sollten angewiessen werden, ihren Arzt zu kontaktieren wenn sie während der Behandlung mit Latuda schwanger werden oder schwanger werden möchten.
• -Teratogene Effekte
• -In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Phase der Organogenese Lurasidon in Dosen von bis zu 25 bzw. 50 mg/kg/Tag erhalten haben, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 1.5-Fachen (Ratten) bzw. 6-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche.
• -In einer Studie mit trächtigen Ratten, bei denen Lurasidon während der Phase der Organogenese sowie weiterhin bis zum Absetzen der Jungtiere in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag appliziert wurde, zeigten sich keine schädlichen Wirkungen auf die Entwicklung. Diese Dosis entspricht etwa der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche.
• -Nicht-teratogene Effekte
• +Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Latuda bei Schwangeren vor.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet (siehe Präklinische Daten). Latuda sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt. Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie während der Behandlung mit Latuda schwanger werden oder schwanger werden möchten.
• -Latuda sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.
• -Latuda wurde bei Ratten während der Laktation in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Latuda oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Stillen sollte bei Frauen unter Behandlung mit Latuda nur dann erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Säugling rechtfertigt.
• +Es ist nicht bekannt, ob Latuda oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Lurasidon wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten). Stillen sollte bei Frauen unter Behandlung mit Latuda nur dann erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Säugling rechtfertigt.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von Latuda auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Estrus Zyklus Unregelmäßigkeiten) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).
• +
• -Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Somnolenz, Akathisie, Übelkeit, Parkinsonismus und Agitiertheit.
• -Nachstehend findet sich eine vollständige Auflistung der in klinischen Studien und nach Markeinführung berichteten Nebenwirkungen.
• -Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Schizophrenie
• +Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Somnolenz, Akathisie, Übelkeit und Parkinsonismus.
• +Bipolare Depression
• +Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Akathisie, Parkinsonismus und Somnolenz.
• +Nachstehend findet sich eine Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die auf gepoolten Daten basieren und nach Systemorganklassen gruppiert sind. Die Häufigkeit der in klinischen Studien gemeldeten UAWs wird nach Häufigkeitskategorien tabellarisch dargestellt.
• +Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Agitiertheit, Angst, Insomnie, Unruhe.
• -Gelegentlich: Abnorme Träume, Panikattacke, Schlafstörungen.
• -Selten: Suizidales Verhalten.
• +Häufig: Agitiertheit, Angst, Insomnie, Unruhe, Depression.
• +Gelegentlich: Abnorme Träume, Apathie, Verwirrung, Feindseligkeit, Panikattacke, Schlafstörungen, Selbstmordgedanken, vollendeter Selbstmord, Selbstmordversuch.
• +Selten: Schlafwandeln.
• -Häufig: Akathisie, Schwindel, Dystonie, Parkinsonismus, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Spätdyskinesie, zerebrovaskulärer Insult, Dysarthrie, Synkope.
• +Häufig: Akathisie, Schwindel, Dystonie, extrapyramidale Störung, Parkinsonismus, Somnolenz, Dyskinesie.
• +Gelegentlich: Spätdyskinesie, zerebrovaskulärer Insult, Konvulsion, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypoästhesie, Parästhesie, Synkope.
• +Gelegentlich: Sehbehinderung.
• +
• -Gelegentlich: Vertigo.
• +Gelegentlich: Tinnitus, Vertigo.
• -Gelegentlich: AV-Block 1. Grades, Angina pectoris, Bradykardie.
• -Gefässererkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie, orthostatische Hypotonie.
• +Gelegentlich: AV-Block 1. Grades, Angina pectoris, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmie.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie.
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
• +Selten: oberflächliche Thrombophlebitis.
• +
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Hypersalivation, Hypersekretion, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Gastritis, Dysphagie.
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Hypersalivation, Hypersekretion, Erbrechen, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich: Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie, Zungenerkrankung.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Nasopharyngitis, Influenza, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, Harnwegsinfektionen, Virusinfektionen.
• +Gelegentlich: Hyperhidrose, Nesselsucht.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• +Skelettmuskulatur und Bindegewebe
• +Häufig: Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Steifigkeit, Myalgie.
• -Gelegentlich: Dysurie.
• +Gelegentlich: Dysurie, Harninkontinenz.
• -Gelegentlich: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe.
• -Selten: Vergrösserung der Brustdrüse, Brustschmerzen, Galaktorrhoe, erektile Dysfunktion.
• +Gelegentlich: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, unregelmässige Menstruation, erektile Dysfunktion.
• +Selten: Vergrösserung der Brustdrüse, Brustschmerzen, Galaktorrhoe.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Dyspnoe.
• +Selten: Aspirationspneumonie.
• +Häufig: Müdigkeit, Pyrexie.
• +Gelegentlich: Asthenie, Gangstörung, Reizbarkeit, peripheres Ödem.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Lebersteatose, Gelbsucht.
• -Häufig: CPK-Anstieg.
• +Häufig: Blutprolaktin erhöht, Bluttriglyceride erhöht, CPK-Anstieg, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.
• +Gelegentlich: Blutdruck gesunken, Harnsäure im Blut erhöht, Körpertemperatur erhöht, Anzahl der weissen Blutkörperchen erhöht.
• +Selten: Elektrokardiogramm T-Wellen-Inversion.
• -Wie auch bei anderen Arzneimitteln mit Wirksamkeit bei Schizophrenie ist der Wirkmechanismus von Lurasidon unbekannt. Die Wirksamkeit von Lurasidon bei Schizophrenie wird auf die Kombination einer antagonistischen Aktivität an zentralen Dopamin-Typ-2-(D2-)Rezeptoren und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptoren zurückgeführt.
• +Wie auch bei anderen Arzneimitteln mit Wirksamkeit bei Schizophrenie und bipolarer Depression ist der Wirkmechanismus von Lurasidon unbekannt. Die Wirksamkeit von Lurasidon bei Schizophrenie und bipolarer Depression wird auf die Kombination einer antagonistischen Aktivität an zentralen Dopamin-Typ-2-(D2-)Rezeptoren und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptoren zurückgeführt.
• - Latuda 40 mg/Tag Latuda 80 mg/Tag Latuda 120 mg/Tag Latuda 160 mg/Tag Olanzapin 15 mg/Tag Quetiapin XR 600 mg/Tag
• + Latuda 40 mg/Tag Latuda 80 mg/Tag Latuda 120 mg/Tag Latuda 160 mg/Tag Olanzapin 15 mg/Tag Quetiapin XR 600 mg/Tag
• +Bipolare Depression
• +Monotherapie
• +Die Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie wurde in einer 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 41,5 Jahre; Bereich 18–74), welche die DSM-IV-TR-Kriterien für depressive Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I erfüllten (mit oder ohne Rapid-Cycling und ohne psychotische Symptome), nachgewiesen (N=485). Die Patienten wurden randomisiert einer flexiblen Dosierung von Latuda 20–60 mg/Tag, Latuda 80–120 mg/Tag oder Placebo ausgesetzt. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden bei der Baseline-Untersuchung sowie in den Wochen 1 bis 6 untersucht.
• +In dieser Studie diente zur Beurteilung depressiver Symptome als primäre Bewertungsskala die «Montgomery Asberg Depression Scale» (MADRS), eine 10 Items umfassende, vom Arzt beurteilte Skala, die einen Gesamtscore von 0 (keine depressiven Merkmale) bis 60 (Höchstwert) liefert. Primärer Endpunkt war die Änderung im MADRS-Score in Woche 6 gegenüber dem Baseline-Wert. Das wichtigste sekundäre Beurteilungsinstrument war die Skala «Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness» (CGI-BP-S), einen durch den Arzt erfassten Fragebogen, auf dem der aktuelle Krankheitszustand des Patienten anhand einer 7-Punkte-Skala beurteilt wird, wobei höhere Werte einen höheren Schweregrad der Erkrankung anzeigen.
• +Latuda war Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen (Tabelle 3). In der hoch dosierten Gruppe (80–120 mg) wurde durchschnittlich keine bessere Wirksamkeit nachgewiesen als in der niedrig dosierten (20–60 mg). Unter Latuda 20–60 mg wurde in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS- und den CGI-BP-S-Score nachgewiesen, die für den Rest der Studie erhalten blieb. In beiden Gruppen mit flexibler Latuda-Dosierung fiel der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score signifikant höher aus (p <0,001) als unter Placebo (Latuda 20–60 mg: 53%; Latuda 80–120 mg: 51%; Placebo: 30%). In beiden Latuda-Dosisgruppen wurde bei sieben der 10 MADRS-Items eine signifikant höhere Verbesserung erzielt als unter Placebo (p <0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
• +Begleittherapie
• +Die Wirksamkeit von Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat wurde in zwei (N=340 und 342) 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 42,6 Jahre; Bereich 18–74), welche die DSM-IV-TR-Kriterien für depressive Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I erfüllten (mit oder ohne Rapid-Cycling und ohne psychotische Symptome), nachgewiesen. Patienten, die während einer Behandlung mit Lithium oder Valproat fortbestehende Symptome hatten, wurden randomisiert einer flexiblen Dosierung von Latuda 20–120 mg/Tag oder Placebo ausgesetzt. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden bei der Baseline-Untersuchung sowie in den Wochen 1 bis 6 untersucht.
• +Das primäre Instrument für die Beurteilung depressiver Symptome war in dieser Studie die MADRS-Skala. Primärer Endpunkt war die Änderung im MADRS-Score in Woche 6 gegenüber dem Baseline-Wert. Das wichtigste sekundäre Instrument war die CGI-BP-S-Skala.
• +In einer Studie war Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat dem Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen. Unter Latuda + Lithium oder Valproat wurde in Woche 3 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS-Score und in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den CGI-BP-S-Score nachgewiesen. Beide Differenzen blieben für den Rest der Studie fortbestehen. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score war in der Gruppe mit Latuda + Lithium oder Valproat (57%) signifikant höher (p = 0,008) als unter Placebo (42%). Latuda ging bei sechs der 10 MADRS-Punkte mit einer signifikant höheren Verbesserung einher als Placebo (p <0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
• +Tabelle 3: Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie und Begleittherapie in 6-wöchigen Studien
• + Studie D1050236 (Monotherapie) (N = 485) Studie D1050235 (Begleittherapie) (N = 340)
• + Latuda 20-60 mg (N = 161) Latuda 80-120 mg (N = 162) Placebo (N = 162) Latuda 20-120 mg + Li/VPA (N = 179) Placebo + Li/VPA (N = 161)
• +Baseline 30.3 (5.02) 30.6 (4.93) 30.5 (4.95) 30.6 (5.30) 30.8 (4.81)
• +Schätzung der Veränderung gegenüber der Baseline
• +Woche 6 -15.4 (0.83)** -15.4 (0.83)** -10.7 (0.83) -17.1 (0.87)** -13.5 (0.91)
• +
• +N = Anzahl der Probanden; VPA = valproat
• +** P ≤0.01 relativ zu Placebo
• +In einer weiteren Studie zur Begleittherapie mit Lithium oder Valproat wurde in Woche 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Latuda und Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt (MADRS) beobachtet.
• +
• -Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminationshalbwertszeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.
• +Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminationshalbwertszeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [14C]markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.
• -Kanzerogenese:
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Mutagenität:
• +Lurasidon hat sich im Ames-Test, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL) und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark der Maus als nicht genotoxisch erwiesen.
• +Karzinogenität:
• -Mutagenese:
• -Lurasidon hat sich im Ames-Test, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL) und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark der Maus als nicht genotoxisch erwiesen.
• -Beeinträchtigung der Fertilität:
• +Reproduktionstoxizität
• +Entwicklungstoxizität und Laktation
• +In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Phase der Organogenese Lurasidon in Dosen von bis zu 25 bzw. 50 mg/kg/Tag erhalten haben, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 1.5-Fachen (Ratten) bzw. 6-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche.
• +In einer Studie mit trächtigen Ratten, bei denen Lurasidon während der Phase der Organogenese sowie weiterhin bis zum Absetzen der Jungtiere in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag appliziert wurde, zeigten sich keine schädlichen Wirkungen auf die Entwicklung. Diese Dosis entspricht etwa der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche.
• +Lurasidon wurde bei Ratten während der Laktation in die Milch ausgeschieden.
• +Fertilitätsstörungen:
• -Packung mit 28 oder 56 Filmtabletten zu 40 mg, 80 mg und 120 mg [B]
• +Packung mit 28 oder 56 Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg, 80 mg und 120 mg [B]
• -Januar 2018.
• +Mai 2019