• -Wirkstoff: Lurasidoni hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg, 80 mg oder zu 120 mg Lurasidoni hydrochloridum.
• +Wirkstoffe
• +Lurasidoni hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
• -Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Nierenfunktionsstörung (ClKr ≥15 ml/min bis <50 ml/min) 40 mg/Tag nicht übersteigen.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Nierenfunktionsstörung (ClKr ≥15 ml/min bis <50 ml/min) 40 mg/Tag nicht übersteigen.
• -Gebrauch in der Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Latuda ist nicht bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• -Potentieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Latuda
• +Wirkung von Latuda auf andere Arzneimittel
• +Digoxin (P-gp-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis Digoxin (0,25 mg) erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Digoxin um rund 9% bzw. 13% gegenüber Digoxin allein. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
• +Midazolam (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Midazolam um rund 21% bzw. 44% gegenüber Midazolam allein. Eine Dosisanpassung von Midazolam ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
• +Orale Kontrazeptiva (Östrogen/Progesteron): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (40 mg/Tag) im Steady-State mit einem oralen Kontrazeptivum (OK), das Ethinylestradiol und Norgestimat enthielt, führte im Vergleich zur OK-Gabe allein zu einer äquivalenten AUC(0-24) und Cmax von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Zudem waren die Spiegel des sexualhormonbindenden Globulins bei gleichzeitiger Verabreichung von Latuda und OK nicht nennenswert beeinflusst. Eine Dosisanpassung von OK ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht. Grapefruitsaft hemmt Cytochrome P450 3A4 und kann die Plasmakonzentration von Latuda erhöhen. Während der Behandlung mit oralem Latuda sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Latuda
• -Potentieller Einfluss von Latuda auf andere Arzneimittel
• -Digoxin (P-gp-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis Digoxin (0,25 mg) erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Digoxin um rund 9% bzw. 13% gegenüber Digoxin allein. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
• -Midazolam (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Midazolam um rund 21% bzw. 44% gegenüber Midazolam allein. Eine Dosisanpassung von Midazolam ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
• -Orale Kontrazeptiva (Östrogen/Progesteron): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (40 mg/Tag) im Steady-State mit einem oralen Kontrazeptivum (OK), das Ethinylestradiol und Norgestimat enthielt, führte im Vergleich zur OK-Gabe allein zu einer äquivalenten AUC(0-24) und Cmax von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Zudem waren die Spiegel des sexualhormonbindenden Globulins bei gleichzeitiger Verabreichung von Latuda und OK nicht nennenswert beeinflusst. Eine Dosisanpassung von OK ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht. Grapefruitsaft hemmt Cytochrome P450 3A4 und kann die Plasmakonzentration von Latuda erhöhen. Während der Behandlung mit oralem Latuda sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.
• +Pädiatrische Daten
• +Das Sicherheitsprofil von Lurasidon bei Jugendlichen mit Schizophrenie, die in einer Kurzzeitstudie über 6 Wochen behandelt wurden, stimmte generell mit dem überein, welches innerhalb der zugelassenen Indikation bei Erwachsenen beobachtet wurde. Unterschiede in der Häufigkeit der am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen wurden jedoch bei jugendlichen Patienten für Übelkeit (sehr häufig) im Vergleich zu Erwachsenen (häufig) beobachtet.
• +Das Sicherheitsprofil von Lurasidon bei Kindern und Jugendlichen mit bipolarer Depression, die in einer Kurzzeitstudie über 6 Wochen behandelt wurden, stimmte generell mit dem überein, welches innerhalb der zugelassenen Indikation bei Erwachsenen beobachtet wurde. Unterschiede in der Häufigkeit der am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten für Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (häufig) und verminderten Appetit (häufig) im Vergleich zu Erwachsenen (häufig, nicht bekannt bzw. gelegentlich) beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: N05AE05
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +N05AE05
• +Daten zu pädiatrischen Patienten
• +Die kurzfristige Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie mit jugendlichen Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) (N=326) untersucht, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Die Patienten wurden randomisiert mit einer von zwei Fixdosen von Lurasidon (40 oder 80 mg) einmal täglich oder Placebo behandelt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 in der Gesamtpunktzahl auf der PANSS-Skala (Positive and Negative Syndrome Scale). Als wichtigster sekundärer Endpunkt wurde die Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 in der Punktzahl auf der Skala «Klinischer Gesamteindruck - Schwere der Erkrankung» (CGI-S, Clinical Global Impression-Severity) erhoben. Für diese Endpunkte konnten für die untersuchte Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lurasidon gegenüber Placebo gezeigt werden. Diese Unterschiede setzten in Woche 2 ein und blieben bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie erhalten. Im Durchschnitt ergab sich für die Dosis 80 mg/Tag kein zusätzlicher Nutzen gegenüber 40 mg/Tag. Die Resultate für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der Resultate für den primären Endpunkt
• +Primärer Endpunkt LS Mean (SE)a Unterschied gegenüber Placebo hinsichtlich der Veränderung gegenüber Baseline
• + Lurasidon
• + 40 mg/Tag 80 mg/Tag
• +PANSS -8.0 (2.21)* -7.7 (2.22)*
• +
• +* Adjustierter p-Wert ≤0.001
• +a Least Squares Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] (Standardfehler)
• +PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale
• -Latuda war Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen (Tabelle 3). In der hoch dosierten Gruppe (80–120 mg) wurde durchschnittlich keine bessere Wirksamkeit nachgewiesen als in der niedrig dosierten (20–60 mg). Unter Latuda 20–60 mg wurde in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS- und den CGI-BP-S-Score nachgewiesen, die für den Rest der Studie erhalten blieb. In beiden Gruppen mit flexibler Latuda-Dosierung fiel der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score signifikant höher aus (p <0,001) als unter Placebo (Latuda 20–60 mg: 53%; Latuda 80–120 mg: 51%; Placebo: 30%). In beiden Latuda-Dosisgruppen wurde bei sieben der 10 MADRS-Items eine signifikant höhere Verbesserung erzielt als unter Placebo (p <0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
• +Latuda war Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen (Tabelle 4). In der hoch dosierten Gruppe (80–120 mg) wurde durchschnittlich keine bessere Wirksamkeit nachgewiesen als in der niedrig dosierten (20–60 mg). Unter Latuda 20–60 mg wurde in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS- und den CGI-BP-S-Score nachgewiesen, die für den Rest der Studie erhalten blieb. In beiden Gruppen mit flexibler Latuda-Dosierung fiel der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score signifikant höher aus (p < 0,001) als unter Placebo (Latuda 20–60 mg: 53%; Latuda 80–120 mg: 51%; Placebo: 30%). In beiden Latuda-Dosisgruppen wurde bei sieben der 10 MADRS-Items eine signifikant höhere Verbesserung erzielt als unter Placebo (p < 0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
• -In einer Studie war Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat dem Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen. Unter Latuda + Lithium oder Valproat wurde in Woche 3 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS-Score und in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den CGI-BP-S-Score nachgewiesen. Beide Differenzen blieben für den Rest der Studie fortbestehen. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score war in der Gruppe mit Latuda + Lithium oder Valproat (57%) signifikant höher (p = 0,008) als unter Placebo (42%). Latuda ging bei sechs der 10 MADRS-Punkte mit einer signifikant höheren Verbesserung einher als Placebo (p <0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
• -Tabelle 3: Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie und Begleittherapie in 6-wöchigen Studien
• +In einer Studie war Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat dem Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen. Unter Latuda + Lithium oder Valproat wurde in Woche 3 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS-Score und in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den CGI-BP-S-Score nachgewiesen. Beide Differenzen blieben für den Rest der Studie fortbestehen. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score war in der Gruppe mit Latuda + Lithium oder Valproat (57%) signifikant höher (p = 0,008) als unter Placebo (42%). Latuda ging bei sechs der 10 MADRS-Punkte mit einer signifikant höheren Verbesserung einher als Placebo (p < 0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
• +Tabelle 4: Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie und Begleittherapie in 6-wöchigen Studien
• -N = Anzahl der Probanden; VPA = valproat
• +N = Anzahl der Probanden; VPA = Valproat
• -In einer weiteren Studie zur Begleittherapie mit Lithium oder Valproat wurde in Woche 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Latuda und Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt (MADRS) beobachtet.
• +In einer weiteren Studie zur Begleittherapie mit Lithium oder Valproat wurde in Woche 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Latuda und Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt (MADRS) beobachtet
• +Daten zu pädiatrischen Patienten
• +Die kurzfristige Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer 6-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) untersucht, welche die Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen, fünfte Ausgabe (DSM-V) für eine Episode einer Major Depression im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne schnellem Episodenwechsel (Rapid Cycling) erfüllten und keine psychotischen Merkmale (N=350) aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert mit flexibel dosiertem Lurasidon 18–74 mg einmal täglich oder Placebo behandelt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 in der Gesamtpunktzahl auf der überarbeiteten Skala zur Bewertung von Depression bei Kindern (CDRS-R, Children's Depression Rating Scale, Revised). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Depressions-Score auf der Skala „Klinischer Gesamteindruck – Version für eine Bipolar-Störung, Schwere der Erkrankung“ (CGI-BP-S, Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness). Für diese Endpunkte konnten für die untersuchte Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lurasidon gegenüber Placebo gezeigt werden. Diese Unterschiede setzten in Woche 2 ein und blieben bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie erhalten. Jedoch wurden der primäre und der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt von jüngeren Patienten (unter 15 Jahren) nicht erfüllt. Die um Placebo bereinigte LS Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert bis zur Woche 6 unter Verwendung der LOCF (Last Observation Carried Forward)-Methode bei der CDRS-R-Gesamtpunktzahl für die Lurasidon-Gruppe betrug -1.8 (-5.6, 2.0) für 10- bis 14-jährige Patienten und -8.6 (-12.4, -4.8) für 15- bis 17-jährige Patienten.
• +Tabelle 5: Pädiatrische Studie zur depressiven Phase einer bipolaren Störung: Gesamtpunktzahl auf der Skala CDRS-R und Depressions-Score (Depression) auf der CGI-BP-S-Skala - Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 - gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) für die Studie D1050326: Intent-to-Treat-Analyseset
• +Parameter Studienstatistik Placebo Lurasidon-Dosis 18.5-74 mg(a) (b)
• +Primärer Endpunkt: CDRS-R-Gesamtpunktzahl N=170 N=173
• +Ausgangswert, Mittelwert (SD) 58.6 (8.26) 59.2 (8.24)
• +LS Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] Veränderung (SE) -15.3 (1.08) -21.0 (1.06)
• +Behandlungsunterschied vs. Placebo
• +Schätzung (SE; 95%-KI) -- -5.7 (1.39; -8.4 bis -3.0)
• +p-Wert -- <0.0001
• +Wichtigster sekundärer Endpunkt: CGI-BP-S-Depressions-Score N=170 N=173
• +Ausgangswert, Mittelwert (SD) 4.5 4.6
• +LS Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] Veränderung (SE) -1.05 (0.087) -1.49 (0.085)
• +Behandlungsunterschied vs. Placebo
• +Schätzung (SE; 95%-KI) -- -0.44 (0.112; -0.66 bis -0.22)
• +p-Wert -- <0.0001
• +
• +N ist die Anzahl Studienteilnehmer.
• +(a) p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden um multiple Vergleiche bereinigt.
• +(b) Lurasidon-Dosen von 18.5, 37, 55.5, 74 mg entsprechen 20, 40, 60 resp. 80 mg Lurasidonhydrochlorid.
• -Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminationshalbwertszeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [14C]markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.
• +Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminationshalbwertszeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.
• -Niereninsuffizienz
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Latuda bei Patienten mit leichter, moderater und starker Nierenfunktionsstörung war die mittlere Cmax um 40%, 92% bzw. 54% erhöht, die mittlere AUC(0-∞) um 53%, 91% bzw. um das 2-Fache, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.
• -Leberinsuffizienz
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Latuda bei Patienten mit leichter, moderater und starker Nierenfunktionsstörung war die mittlere Cmax um 40%, 92% bzw. 54% erhöht, die mittlere AUC(0-∞) um 53%, 91% bzw. um das 2-Fache, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.
• -Pädiatrie
• -Keine Daten vorhanden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Lurasidon bei pädiatrischen Patienten wurde an 47 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren und 234 Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren untersucht. Lurasidon wurde als Lurasidonhydrochlorid in einer täglichen Dosis von entweder 20, 40, 80, 120 mg (6 bis 17 Jahre) oder 160 mg (nur 10 bis 17 Jahre) über bis zu 42 Tage verabreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen der erreichten Plasmakonzentration und dem Alter oder dem Körpergewicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lurasidon bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren war generell vergleichbar mit der bei Erwachsenen beobachteten.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität:
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Mutagenität
• -Karzinogenität:
• +Karzinogenität
• -Fertilitätsstörungen:
• +Fertilitätsstörungen
• +Studien an Jungtieren
• +In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Lurasidon in Dosen von 3, 30 und 150 (Männchen) oder 300 (Weibchen) mg/kg/Tag, verabreicht. Juvenile Tiere zeigten keine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Lurasidon-bedingten Auswirkungen auf Körpergewicht, Futteraufnahme und klinische Beobachtungen aufzuweisen, welche auch in toxikologischen Untersuchungen an erwachsenen Ratten beobachtet wurden. Der NOAEL von 3 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 0.6-fache der maximalen Tagesdosis von 80 mg/Tag für Kinder und Jugendliche. Bei den Nachkommen der mit ≥30 mg/kg/Tag behandelten juvenilen Tieren fanden sich verringerte Geburts- und Körpergewichte/verringerte Gewichtszunahmen in der Postnatalphase. Die verringerten Geburts- und Körpergewichte der Jungen/verringerten Gewichtszunahmen, welche bei den Nachkommen der mit Lurasidon-HCl behandelten Tiere in der Postnatalphase beobachtet wurden, waren geringfügig und werden als innerhalb der biologischen Variationsbreite liegend eingestuft.
• -Latuda darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -62785 (Swissmedic).
• +62785 (Swissmedic)
• -Medius AG, 4132 Muttenz.
• +Medius AG, 4132 Muttenz
• -Mai 2019
• +Juni 2021