• -Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Schuss- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Tabelle 1. Dosisreduktionsplan
• +Tabelle 1: Dosisreduktionsplan
• -Tabelle 2. Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis
• +Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis
• -LVEF 40% bis ≤45% und Abnahme um <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• +LVEF 40% bis ≤45% und Abnahme um <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• -Zum Zeitpunkt der letzten Überarbeitung dieser Fachinformation war die Datenlage zu Patienten, die länger als zwei Jahre eine Therapie mit Kadcyla erhalten haben, begrenzt.
• -Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.
• +Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22% der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49% Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um >10% gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6% der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49% auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.
• +Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Trastuzumab, ein Bestandteil von Kadcyla, kann bei Applikation an eine schwangere Frau Schädigungen oder den Tod des Fetus herbeiführen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind bei Schwangeren, die Trastuzumab erhalten haben, Fälle von Oligohydramnie aufgetreten, von denen einige mit einer tödlichen pulmonalen Hypoplasie des Fetus assoziiert waren.
• -Tierexperimentelle Studien
• -Mit Trastuzumab-Emtansin wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aus tierexperimentellen Studien mit Maytansin, einem eng verwandten chemischen Stoff aus derselben Maytansinoidklasse wie DM1, geht hervor, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, vermutlich teratogen und möglicherweise embryotoxisch ist. Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33% bzw. 25% der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht in Zusammenhang mit auffälligen Befunden.
• +Trastuzumab, ein Bestandteil von Kadcyla, kann bei Applikation an eine schwangere Frau Schädigungen oder den Tod des Fetus herbeiführen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind bei Schwangeren, die Trastuzumab erhalten haben, Fälle von Oligohydramnie aufgetreten, von denen einige mit einer tödlichen pulmonalen Hypoplasie des Fetus assoziiert waren. Tierexperimentelle Studien zeigten auch eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Daten am Menschen zum Einfluss von Kadcyla auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Daten am Menschen zum Einfluss von Kadcyla auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane (siehe «Präklinische Daten: Toxizität»).
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (9,8%; ≥ Grad 3: 2,0%).
• +Häufig: Hypokaliämie (9,8%; ≥ Grad 3: 2,0%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (40,5%; ≥ Grad 3: 0,7%), Obstipation (21,8%; ≥ Grad 3: 0,3%), Erbrechen (18,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Diarrhöe (17,2%; ≥ Grad 3: 0,8%), Mundtrockenheit (15,3%; ≥ Grad 3: <0,1%), Abdominalschmerzen (14,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Stomatitis (15,3%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (40,5%; ≥ Grad 3: 0,7%), Obstipation (21,8%; ≥ Grad 3: 0,3%), Erbrechen (18,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Diarrhoe (17,2%; ≥ Grad 3: 0,8%), Mundtrockenheit (15,3%; ≥ Grad 3: <0,1%), Abdominalschmerzen (14,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Stomatitis (15,3%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• -Sehr häufig: Ausschlag (9,2%; ≥ Grad 3: 0,2%).
• -Häufig: Pruritus (6,3%), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• +Häufig: Ausschlag (9,2%; ≥ Grad 3: 0,2%), Pruritus (6,3%), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• -Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.
• +
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Kadcyla zu ermitteln.
• -Trastuzumab-Emtansin wurde nicht hinsichtlich seiner Karzinogenität untersucht.
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Trastuzumab Emtansin zu ermitteln.
• -Ausgehend von Ergebnissen aus tierexperimentellen Toxizitätsstudien könnte Kadcyla die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.
• +Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33% bzw. 25% der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht im Zusammenhang mit auffälligen Befunden.
• -Februar 2020.
• +November 2020.