• +Zermörserte Tabletten
• +Für Patienten die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Adempas zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt und oral verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
• +Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva wurden klinisch nicht untersucht. Basierend auf Ergebnisse aus in vitro Studien sind aber keine pharmakokinetischen Interaktionen von Riociguat mit oralen Kontrazeptiva zu erwarten
• -Riociguat und sein Hauptmetabolit haben sich in vitro als starke Inhibitoren von CYP1A1 erwiesen. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Medikamenten, die in erheblichem Umfang durch CYP1A1-vermittelte Biotransformationsprozesse eliminiert werden (z.B. Erlotinib,, Granisetron) wurden klinisch nicht untersucht, und können daher nicht ausgeschlossen werden.
• +Patientinnen dürfen während der Therapie mit Adempas nicht schwanger werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei gesunden, weiblichen Probanden hatte Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die gleichzeitige Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten.
• +Riociguat und sein Hauptmetabolit haben sich in vitro als starke Inhibitoren von CYP1A1 erwiesen. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Medikamenten, die in erheblichem Umfang durch CYP1A1-vermittelte Biotransformationsprozesse eliminiert werden (z.B. Erlotinib, Granisetron) wurden klinisch nicht untersucht, und können daher nicht ausgeschlossen werden.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
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• -Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.
• +Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.
• -In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigte Riociguat Reproduktionstoxizität. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in Höhe des ungefähr Achtfachen der humantherapeutischen Exposition (2,5 mg dreimal täglich) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber dem ca. Dreifachen der humantherapeutischen Exposition (2,5 mg dreimal täglich) zu Aborten und fetaler Toxizität.
• +In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigte Riociguat Reproduktionstoxizität. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in Höhe des 8.1-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUCunbound von 207 µg*h/L bei 2,5 mg dreimal täglich) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber dem 3.8-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUCunbound von 207 µg*h/L bei 2,5 mg dreimal täglich) zu Aborten und fetaler Toxizität.
• -August 2016.
• +März 2017.