• -Adempas ist angezeigt bei Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• +Adempas ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• +Adempas ist zur oralen Einnahme bestimmt.
• +
• -Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient nicht über Zeichen oder Symptome einer Hypotonie klagt. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• +Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• -Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• +Im Falle einer Unverträglichkeit sollte jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• +Spezielle Hinweise zur Anwendung
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko, demzufolge muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP / P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)
• +Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Adempas (siehe «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die Kombination von Adempas mit Endothelin-Rezeptor Antagonisten und Prostanoiden wurde in CTEPH Patienten nicht untersucht. Die kombinierte Anwendung von Adempas mit diesen Arzneimitteln in CTEPH Patienten wird daher nicht empfohlen.
• +Die Kombination von Adempas mit Endothelin-Rezeptor Antagonisten und Prostanoiden wurde in Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) nicht untersucht. Die kombinierte Anwendung von Adempas mit diesen Arzneimitteln in CTEPH Patienten wird daher nicht empfohlen.
• -Adempas führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas mit Thrombozytenaggretationshemmern sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen.
• +Adempas führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas mit Thrombozytenaggretationshemmern und Antikoagulantien sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Gefässerweiternde Wirkung
• -Adempas erweitert die Gefässe; als Folge davon ist mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen. Bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten muss vor der Verordnung von Adempas sorgfältig abgewogen werden, ob dessen Wirkung negative Folgen haben können (so z.B. bei Patienten unter Antihypertonika oder mit Ruhe-Hypotonie, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion).
• +Hypotonie
• +Adempas erweitert die Gefässe; als Folge davon ist mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen. Bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten muss vor der Verordnung von Adempas sorgfältig abgewogen werden, ob dessen Wirkung negative Folgen haben könnte (so z.B. bei Patienten unter Antihypertonika oder mit Ruhe-Hypotonie, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion).
• -Die gleichzeitige Einnahme von Adempas mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), wird wegen der ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Einnahme von Adempas mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), führt zu einer ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP sind Nutzen und Risiko individuell zu überprüfen, bevor Adempas verschrieben wird. Es ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Adempas dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• +Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• +Nitrate
• +Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
• +In präklinischen Studien an Tiermodellen wurden additive Wirkungen im Sinne einer systemischen Blutdrucksenkung beobachtet, wenn Riociguat mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +RESPITE war eine 24-wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von PDE5-Hemmern auf Riociguat bei 61 erwachsenen PAH-Patienten, die stabil auf PDE5-Hemmer eingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse III an und 82% erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA).
• +Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10%) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfalle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten Patienten hin, z.B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Konzentrationen des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) sowie der WHO-Funktionsklassen I/II/III/IV, % (2/52/46/0) und des Herzindex (+0,3 l/min/m2).
• +Warfarin/Phenprocoumon
• +Die gleichzeitige Anwendung von Adempas und Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) hatte keinen Einfluss auf die durch den Gerinnungshemmer induzierte Prothrombinzeit. Auch bei Kombination von Adempas mit anderen Cumarin-Derivaten (z.B. Phenprocoumon) ist keine Veränderung der Prothrombinzeit zu erwarten.
• +In vivo wurde nachgewiesen, dass es zwischen Riociguat und dem CYP2C9-Substrat Warfarin zu keinen gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt.
• +Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Acetylsalicylsäure
• +In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas beim Menschen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• +Bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nahrungsmittel
• +Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Acetylsalicylsäure
• +Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
• +Anwendung bei Rauchern
• +Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Gleichzeitige Anwendung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP
• +Antimykotika
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP-Enzyme und P-gp/BCRP wie z.B. Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• +Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)
• +In vitro hemmten Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir CYP1A1 und den Metabolismus von Riociguat in der angegebenen Reihenfolge mit Abacavir als stärkstem Inhibitor. Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir sind zusätzlich als CYP3A-Inhibitoren klassifiziert. Ritonavir erwies sich ferner als Pgp-Inhibitor.
• +Der Einfluss einer HAART (einschliesslich verschiedener Kombinationen von Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurde gezielt, in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, an HIV-Patienten untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und HAART-Kombinationen, führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von Riociguat um bis zu 160% und der mittleren Cmax um etwa 20%. Das Sicherheitsprofil bei HIV-Patienten, die eine Einzeldosis von 0.5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von Substanzen zur Therapie von HIV-Infektionen im Rahmen einer HAART einnahmen, war generell mit dem Profil anderer Patientenpopulationen vergleichbar.
• +Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. im Rahmen einer HAART) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• +Gleichzeitige Anwendung mit anderen Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP
• +Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH des Magens erhöhen
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -Nitrate
• -Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
• -In präklinischen Studien an Tiermodellen wurden additive Wirkungen im Sinne einer systemischen Blutdrucksenkung beobachtet, wenn Riociguat mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -RESPITE war eine 24-wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von PDE5-Hemmern auf Riociguat bei 61 erwachsenen PAH-Patienten, die stabil auf PDE5-Hemmer eingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse III an und 82% erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA).
• -Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10%) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfalle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten Patienten hin, z.B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Konzentrationen des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) sowie der WHO-Funktionsklassen I/II/III/IV, % (2/52/46/0) und des Herzindex (+0,3 l/min/m2).
• -Warfarin/Phenprocoumon
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas und Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) hatte keinen Einfluss auf die durch den Gerinnungshemmer induzierte Prothrombinzeit. Auch bei Kombination von Adempas mit anderen Cumarin-Derivaten (z.B. Phenprocoumon) ist keine Veränderung der Prothrombinzeit zu erwarten.
• -In vivo wurde nachgewiesen, dass es zwischen Riociguat und dem CYP2C9-Substrat Warfarin zu keinen gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt.
• -Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Acetylsalicylsäure
• -In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas beim Menschen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• -Bei der Anwendung der Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nahrungsmittel
• -Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen
• -Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGCcGMP-Signalwegs verbunden.
• +Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.
• -September 2018.
• +November 2019.