• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, kann das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Perindopril-Indapamid-Mepha soll deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +Bei Patienten mit einer starken Stimulierung des RAAS (im Falle einer Hypovolämie, renovaskulären Hypertonie oder schweren Herzinsuffizienz) kann das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Perindopril-Indapamid-Mepha soll deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung und die Sicherheit von Perindopril-Indapamid-Mepha bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• +Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Perindopril-Indapamid-Mepha bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Perindopril-Indapamid-Mepha darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Ãœberempfindlichkeit gegen Perindopril oder einen anderen ACE-Hemmer, gegen Indapamid oder Sulfonamide.
• -Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers.
• -Schwangerschaft.
• -Stillzeit.
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Hepatische Enzephalopathie.
• -Schwere Leberinsuffizienz.
• -Hypokaliämie.
• -Kürzlich aufgetretene zerebrovaskuläre Insulte.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Relative Kontraindikationen
• -Von der Verabreichung dieses Präparats wird im Allgemeinen in folgenden Fällen abgeraten:
• -·Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen, Lithium (siehe «Interaktionen»).
• -·Bilaterale Nierenarterienstenose oder bei Einzelniere.
• -·Hyperkaliämie.
• -·Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Medikamenten, unter denen es zu Torsades de pointes kommt (siehe «Interaktionen»).
• +Für Perindopril
• +·Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder einen anderen ACE-Hemmer,
• +·Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
• +·hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
• +·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»),
• +·gleichzeitige Anwendung Aliskiren-haltiger Arzneimittel bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Für Indapamid
• +·Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamide,
• +·hepatische Enzephalopathie,
• +·schwere Leberinsuffizienz,
• +·Hypokaliämie
• +·kürzlich aufgetretene zerebrovaskuläre Insulte,
• +·im Allgemeinen wird davon abgeraten, dieses Medikament in Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Medikamenten einzusetzen, unter denen es zu Torsades de pointes kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• +Für Perindopril-Indapamid-Mepha 2.5/0.625 mg, 5/1.25 mg:
• +·Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe, aufgeführt unter «Zusammensetzung»,
• +·schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min),
• +·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, soll Perindopril-Indapamid-Mepha nicht angewendet werden bei:
• +·Dialyse-Patienten,
• +·Patienten mit nicht behandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.
• -Risiko einer Neutropenie/Agranulozytose bei immunschwachen Patienten
• -ACE-Hemmer haben in einzelnen Fällen zu einer Agranulozytose und/oder einer medullären Suppression geführt. Es handelte sich um:
• -·Hohe Dosierungen.
• -·Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen systemische Erkrankungen (Kollagenosen wie z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) hinzukamen, und die daher gleichzeitig mit immunsuppressiven und/oder potentiell Leukopenie erzeugenden Medikamenten behandelt wurden.
• -Die strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierung scheint die beste Vorbeugung gegen das Auftreten derartiger Ereignisse zu sein. Muss bei dieser Art von Patienten ein ACE-Hemmer verabreicht werden, so ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen.
• -Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem)
• -Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschliesslich Perindopril behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmasse, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes beobachtet. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum Abklingen des Ödems beobachtet werden.
• -Bei Patienten, bei denen eine Desensibilisierung mit Bienen- oder Wespengift vorgenommen wird, kann es bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
• +Spezielle Warnhinweise
• +Für Perindopril und Indapamid
• +Lithium
• +Die Anwendung von Lithium zusammen mit der Kombination Perindopril/Indapamid wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Für Perindopril
• +Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +Siehe «Interaktionen».
• +Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
• +Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, ist über Fälle von Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombozytopenien und Anämien berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Risikofaktoren wird eine Neutropenie nur selten beobachtet. Perindopril sollte bei Patienten mit vaskulären Kollagenerkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden, vor allem wenn schon eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird geraten, die Leukozytenzahl regelmässig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden.
• +Ãœberempfindlichkeit/Angioödem
• +Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschliesslich Perindopril behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes beobachtet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beobachtet werden.
• -In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das angioneurotische Ödem fatal sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, ist möglichst schnell eine Adrenalinlösung (1/1000, 0,3 ml bis 0,5 ml) subkutan zu verabreichen. Darüber hinaus sollten weitere geeignete Therapien zur Anwendung kommen.
• -Bei diesen Patienten dürfen später keine ACE-Hemmer mehr verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit einem Quincke-Ödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, besteht ein erhöhtes Risiko eines Quincke-Ödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern.
• +In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das angioneurotische Ödem fatal sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen getroffen werden, wie z.B. die subkutane Injektion von Adrenalin 1/1000 (0.3 bis 0.5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherung freier Atemwege.
• +Die beobachtete Inzidenz für Angioödeme ist bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe höher als bei Patienten anderer Hautfarbe.
• +Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, besteht ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern (siehe «Kontraindikationen»).
• +Selten wurde über ein intestinales Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Ãœbelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem des Gesichts auf, und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.
• +Anaphylaktoide Reaktionen bei Desensibilisierung
• +Einzelne Fälle von langanhaltenden lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, denen während einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenopterengift (Bienen, Wespen) ACE-Hemmer verabreicht wurden. ACE-Hemmer müssen bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden und bei jenen, die eine Immuntherapie mit Insektengift erhalten, ganz vermieden werden. Allerdings können diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor einer solchen Therapie abgesetzt wird.
• +Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
• +Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.
• +Hämodialyse-Patienten
• +Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69®) erhielten und begleitend mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss die Anwendung eines anderen Dialysemembran-Typs oder von antihypertensiven Mitteln einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.
• +Für Indapamid
• +Hepatische Enzephalopathie
• +Wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist, können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie verursachen. Wenn dies auftritt, muss die Verabreichung von Diuretika unverzüglich abgebrochen werden.
• +Photosensibilität
• +Fälle von Photosensibilität durch Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika wurden gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums als unerlässlich erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Körperpartien zu schützen.
• +Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
• +Für Perindopril und Indapamid
• -Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
• -Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie.
• +Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
• +Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Niereninsuffizienz wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrunde liegenden Nierenerkrankung mit Nierenarterienstenose beobachtet. Die Anwendung dieses Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere nicht empfohlen.
• -Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhö oder Erbrechen auftauchen können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten werden regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht.
• +Liegt ein vorbestehender Natriummangel vor, besteht das Risiko einer plötzlichen Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhoe oder Erbrechen auftauchen können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten werden regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht.
• -Hypokaliämie
• -Bei einer Kombination von Perindopril und Indapamid oder bei anderen blutdrucksenkenden Mitteln, die ein Diuretikum enthalten, ist eine regelmässige Messung des Plasmakaliums vorzunehmen. Dies gilt besonders für Diabetiker oder Patienten mit Niereninsuffizienz oder solche, die kaliumsenkende Medikamente einnehmen (siehe «Interaktionen»).
• +Kaliumspiegel
• +Die Kombination von Perindopril und Indapamid kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen antihypertensiven Arzneimitteln, welche ein Diuretikum enthalten, muss eine regelmässige Ãœberwachung der Kaliumblutspiegel erfolgen.
• +Hilfsstoffe
• +Perindopril-Indapamdi-Mepha darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer seltenen kongenitalen Galaktosämie, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose- und Galaktose-Malabsorption.
• +Für Perindopril
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von einzelnem oder in Kombination verabreichtem Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht etabliert.
• -Patienten mit bekannter Atherosklerose
• -Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko besteht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.
• -Sonstige Risikopopulationen
• -Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Ãœberwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden; ACE-Hemmer können zusätzlich verwendet werden.
• -Chirurgischer Eingriff
• -Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potentiell hypotensiver Wirkung ist, verursachen ACE-Hemmer eine Hypotonie. Wenn möglich, empfiehlt es sich daher, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril zwei Tage vor der Operation abzusetzen.
• -Kontrolle des Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegels
• +Atherosklerose
• +Das Risiko einer Hypotonie besteht bei allen Patienten, aber bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung ist besondere Aufmerksamkeit geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.
• +Renovaskuläre Hypertonie
• +Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer nützlich sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die auf einen entsprechenden Eingriff warten oder bei denen eine chirurgische Korrektur nicht möglich ist.
• +Wenn Perindopril-Indapamid-Mepha an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, soll die Behandlung im Krankenhaus mit niedriger Dosis und unter Ãœberwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelten, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.
• +Herzversagen/schwere Herzinsuffizienz
• +Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Ãœberwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden; ACE-Hemmer können zusätzlich zum Betablocker verwendet werden.
• +Diabetiker
• +Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes (spontane Tendenz zur Hyperkaliämie) ist die Behandlung unter medizinischer Ãœberwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis einzuleiten.
• +Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel eng überwacht werden, insbesondere im ersten Behandlungsmonat mit einem ACE-Hemmer (siehe «Interaktionen»).
• +Ethnische Unterschiede
• +Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei schwarzen Patienten als bei anderen Patienten, vermutlich aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel in der schwarzen Population mit Hypertonie.
• +Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
• +Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potentiell hypotensiver Wirkung ist, verursachen ACE-Hemmer eine Hypotonie. Wenn möglich, empfiehlt es sich daher, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril einen Tag vor der Operation abzusetzen.
• +Mitral- oder Aortenklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
• +ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion im linksventrikulären Ausflusstrakt vorsichtig angewendet werden.
• +Leberinsuffizienz
• +Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der zugrundeliegende Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Ãœberwachung muss eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hyperkaliämie
• +Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (z.B.: Heparine, COX-2-Hemmer, nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Perindopril und der oben genannten Arzneimittel als unbedingt notwendig erachtet wird, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Für Indapamid
• +Wasser- und Elektrolytgleichgewicht
• -Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmässigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponaträmie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Ãœberprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung») mit verstärkter Häufigkeit erfolgen.
• +Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmässigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponaträmie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Ãœberprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei den Risikopopulationen wie älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung») mit verstärkter Häufigkeit erfolgen.
• +Bei älteren Personen müssen die Plasmakreatininwerte in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht gemäss der Formel von Cockroft berichtigt werden:
• +Clcr = (140 – Alter) × Gewicht/0.814 × Plasmakreatininwert
• +mit:
• +Alter in Jahren
• +Gewicht in kg
• +Plasmakreatininwert in µmol/l
• +Diese Formel ist gültig für ältere Männer und muss für Frauen korrigiert werden, indem das Resultat mit 0.85 multipliziert wird.
• +
• -Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel eine hepatische Enzephalopathie induzieren. In diesem Fall muss die Diuretika-Gabe unverzüglich abgebrochen werden.
• -Kontraindizierte Kombinationen:
• +Für Perindopril und Indapamid Kombinationen, von denen abzuraten ist:
• -Eine Erhöhung des Lithiumspiegels kann zu Anzeichen von Ãœberdosierung wie unter einer salzarmen Diät (verminderte Lithiumausscheidung im Urin) führen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Triamteren, allein oder in Kombination), Kalium(salze)
• -Potentiell letale Hyperkaliämie, vor allem bei Niereninsuffizienz (zusätzliche kaliumspiegelsenkende Wirkung). Kaliumsparende Präparate dürfen nicht mit ACE-Hemmern kombiniert werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nicht-Antiarrhythmika, die Torsades de pointes hervorrufen (Erythromycin IV, Halofantrin, Pentamidin, Vincamin)
• -Torsades de pointes (wobei Hypokaliämie, Bradykardie und ein vorbestehendes langes QT-Intervall die Auslösung einer Torsade de pointes begünstigen).
• -Bei Vorliegen einer Hypokaliämie sind daher bevorzugt Substanzen einzusetzen, die keine Torsades de pointes auslösen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen:
• -Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe)
• -Für Captopril und Enalapril beschrieben.
• -Die Anwendung von ACE-Hemmern kann beim Diabetiker, der mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelt wird, zu einer Steigerung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Hypoglykämieanfälle treten nur in Ausnahmefällen auf (Verbesserung der Glukosetoleranz, die eine Reduktion des Insulinbedarfs zur Folge haben könnte). Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
• -Arzneimittel mit Wechselwirkung bei einer plötzlichen Hypokaliämie
• -Digitalispräparate (Digitalin und Digoxin)
• -Indapamid hat keinerlei Auswirkungen auf den Plasmawert von Digoxin.
• -Hypokaliämie, welche die toxischen Wirkungen der Digitalispräparate begünstigt.
• -Kontrolle des Kaliumspiegels, des EKGs und ggf. Umstellung der Behandlung.
• -Antiarrhythmika, die zu Torsades de pointes führen können: Antiarrhythmika der Klasse Ia (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol
• -Torsades de pointes (wobei Hypokaliämie, Bradykardie und ein bevorstehendes langes QT-Intervall das Auftreten einer Torsade de pointes begünstigen).
• -Prophylaxe und ggf. Korrektur einer Hypokaliämie: Kontrolle des QT-Intervalls. Bei Torsades de pointes keine Antiarrhythmika verabreichen (Elektrostimulation).
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet worden. Die Verabreichung von Perindopril- mit Indapamid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, müssen die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
• -Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
• -Ãœberwachung des Blutdrucks und ggf. Dosisanpassung des Antihypertensivums.
• -Nichtsteroidale Antiphlogistika (systemisch), hochdosierte Salizylate
• -Mögliche Minderung der blutdrucksenkenden Wirkung von Indapamid. Akute Niereninsuffizienz bei dehydrierten Patienten (Verminderung der glomerulären Filtration). Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.
• -Kaliumsenkende Diuretika wie Hydrochlorothiazid und kaliumsenkende Arzneimittel: Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, sekretagoge Laxantien
• -Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung).
• -Ãœberwachung und ggf. Korrektur des Kaliumspiegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Digitalispräparaten zu beachten. Nicht sekretagoge Laxantien verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:
• +Potenzierung der antihypertensiven Wirkung.
• +Ãœberwachung des arteriellen Blutdrucks und der Nierenfunktion und, falls nötig, Dosisanpassung des Antihypertensivums.
• +Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (inklusive Aspirin ≥3 g/Tag)
• +Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAR (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2-Hemmern und nicht selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Behandlung und danach periodisch veranlasst werden.
• +Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen
• -Kortikosteroide, Tetracosactid (systemisch)
• -Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikoide).
• +Kortikosteroide, Tetracosactid
• +Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikosteroide).
• +Andere Antihypertensiva
• +Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antihypertensiva mit Perindopril/Indapamid kann einen additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung haben.
• +Für Perindopril
• +Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen
• +Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Medikamente erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
• +Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)
• +Aliskiren
• +Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.
• +Kombinationen, von denen abzuraten ist:
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
• +Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
• +Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bien Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Estramustin
• +Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.
• +Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, …), Kaliumsalze
• +Potentiell letale Hyperkaliämie, vor allem bei Niereninsuffizienz (additive kaliumspiegelsenkende Wirkung). Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Medikamente mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe weiter unten.
• +Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
• +Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika)
• +Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko von Hypoglykämien. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.
• +Nicht-kaliumsparende Diuretika:
• +Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.
• +Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmertherapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wieder aufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.
• +In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.
• +In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Wochen einer Behandlung mit ACE-Hemmern überwacht werden.
• +Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton):
• +Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.
• +Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.
• +Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:
• +Antihypertensiva und Vasodilatatoren:
• +Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitratderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck senken.
• +Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, Kortikosteroide (systemisch) oder Procainamid
• +Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen.
• +Anästhetika
• +ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.
• +Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika)
• +Eine vorgängige hochdosierte Diuretikatherapie kann bei Therapiebeginn mit Perindopril zu einem Volumenmangel und einem erhöhten Hypotonierisiko führen.
• +Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)
• +Erhöhtes Angioödem-Risiko bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).
• +Sympathomimetika
• +Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.
• +Goldsalze
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Goldsalz-Injektionen (Natriumaurothiomalat) und einen ACE-Hemmer, einschliesslich Perindopril, erhielten, ist selten über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Rötung des Gesichtes, Nausea, Erbrechen und Hypotonie) berichtet worden.
• +Für Indapamid
• +Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
• +Arzneimittel, die Torsades de pointes hervorrufen können:
• +Wegen der Gefahr einer Hypokaliämie muss Indapamid mit Vorsicht mit Medikamenten kombiniert werden, die Torsades de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); gewisse Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin IV, Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe der Hypokaliämie und nötigenfalls Korrektur: Ãœberwachung des QT-Intervalls
• +Kaliumsenkende Arzneimittel
• +Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxativa: Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung). Ãœberwachung und nötigenfalls Korrektur der Kaliumwerte im Blut. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxativa verwenden.
• +Herzglykoside
• +Tiefe Kaliumblutspiegel fördern die toxischen Wirkungen der Herzglykoside. Kaliumblutspiegel und EKG müssen überwacht und nötigenfalls der Therapieansatz überprüft werden.
• +Allopurinol
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Indapamid kann eine Zunahme der Inzidenz von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol bewirken.
• +Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen
• -Rehydratation vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels.
• -Kalzium(salze)
• +Eine Rehydratation muss vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels erfolgen.
• +Kalzium (salze)
• -Antiazida
• -Es wurde keine Wechselwirkung aufgrund der Einnahme von Antiazida festgestellt.
• +Andere Kombinationen
• +Antazida
• +Es wurde keine Wechselwirkung bei der Absorption festgestellt.
• -Aufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Für Perindopril
• +Aufgrund des darin enthaltenen ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Perindopril-Indapamid-Mepha ist während der Stillzeit kontraindiziert. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit dieser Therapie für die Mutter muss daher entweder ein Unterbruch des Stillens oder ein Unterbruch der Behandlung mit Perindopril-Indapamid-Mepha als Lösung gewählt werden.
• +Perindopril
• -·liegt keine epidemiologische Studie vor,
• +·Liegt keine epidemiologische Studie vor,
• -Für Indapamid
• +Indapamid
• -Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschaftsbedingter, also physiologischer Schwangerschaftsödeme (die keine Behandlung erfordern) einzusetzen, zumal es unter diesen Substanzen zur fetoplazentären Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie kommen kann.
• -Dennoch haben Diuretika in der Behandlung kardial, hepatisch und renal bedingter Ödeme auch bei schwangeren Frauen einen hohen Stellenwert.
• +Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein Risiko für den Fetus ergeben. Es wurden weder direkte noch indirekte schädigende Wirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
• +Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschaftsbedingter, also physiologischer Schwangerschaftsödeme (die keine Behandlung erfordern) einzusetzen. Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie und einer Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen.
• +Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
• -Indapamid wird nur in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Dennoch darf es aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• +Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• -·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Kernikterusrisiko beim Neugeborenen und bei Allergie-Risiko.
• +·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Kernikterusrisiko beim Neugeborenen und Allergie-Risiko.
• -Am häufigsten berichten die Patienten über Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Ãœbelkeit (1–2%) und Husten (3%). Die Nebenwirkungen sind in den meisten Fällen dosisabhängig.
• -Blutbild
• -Anämie: Bei Patienten unter Hämodialyse oder bei Nierentransplantation wurde eine Anämie festgestellt. Dabei war der Abfall des Hämoglobinspiegels umso merklicher, als die Ausgangswerte hoch waren. Diese Wirkung scheint nicht mit der Dosierung im Zusammenhang zu stehen, sondern mit dem Wirkmechanismus der ACE-Hemmer. Zu diesem leichten Absinken kommt es innerhalb eines Zeitraums von 1–6 Monaten, wobei die Werte im weiteren Verlauf stabil bleiben. Nach Absetzen der Behandlung normalisiert sich der Hämoglobinwert wieder. Unter der Voraussetzung, dass eine regelmässige Blutkontrolle durchgeführt wird, kann die Behandlung bei dieser Patientengruppe fortgesetzt werden.
• -Hämatologische Störungen, viel seltener, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie oder Panzytopenie, medulläre Aplasie, hämolytische Anämie.
• -Stoffwechselstörungen
• -Die Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. Bei klinischen Studien ist in Einzelfällen nach 12-wöchiger Behandlung ein Abfall des Kaliumspiegels unter 3,4 mmol/l beobachtet worden. Davon sind 2% der Perindopril-Indapamid-Mepha Patienten betroffen. Das durchschnittliche Absinken des Kaliumspiegels liegt nach 12-wöchiger Behandlung bei 0,10 mmol/l.
• -Zu Kaliumverlusten mit einer besonders gravierenden Hypokaliämie kann es bei bestimmten Risikopopulationen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hyponaträmie, verbunden mit einer Hypovolämie, die zu Dehydratation und orthostatischer Hypotonie führen. Der gleichzeitige Verlust an Chlorionen kann eine sekundäre metabolische Kompensationsalkalose nach sich ziehen, wobei Umfang und Auswirkungen dieses Effekts schwach sind.
• -In Ausnahmefällen Hyperkalzämie.
• -Gelegentlich (0,1–1%): Gewöhnlich vorübergehende Hyperkaliämie.
• -Anstieg des Harnstoff- und des Blutzuckerspiegels während der Behandlung: Bei Patienten mit Gicht und bei Diabetikern muss die Anwendung dieser Diuretika sorgsam abgewogen werden.
• -Nervensystem
• -Gelegentlich (0,1–1%): Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindel, Stimmungsschwankungen und (oder) Schlafstörungen, Krämpfe, Parästhesie.
• -Herz-Kreislauf-System
• -Gelegentlich (0,1–1%): Hypotonie, orthostatische oder nicht. Eine symptomatische Hypotonie kann zu Behandlungsbeginn oder bei Steigerung der Dosierung besonders bei Patienten mit Flüssigkeits- und Natriummangel (wenn z.B. eine Diuretikatherapie vorausgegangen ist), mit Herzinsuffizienz sowie mit schwerer Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auftreten. Symptome wie Schwindel, Müdigkeit und Sehstörungen können damit verbunden sein. Ãœber folgende Nebenwirkungen ist bei zu starkem Abfall des Blutdrucks unter Anwendung von ACE-Hemmern berichtet worden: Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke.
• -Atemwege
• -Häufig (3%): Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Ende der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen.
• -Magen-Darm-Trakt
• -Gelegentlich (0,1–1%): Obstipation, trockener Mund, Gastralgie, Anorexie, Bauchschmerzen, Geschmacksstörung.
• -In Ausnahmefällen: Pankreatitis.
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit einer plötzlichen hepatischen Enzephalopathie (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hautreaktionen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Makulopapulöser Ausschlag, Rash, Purpura, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten mit einer Neigung zu Allergien und Asthma.
• -In Ausnahmefällen: Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es besteht die Möglichkeit, dass sich ein vorbestehender akuter systemischer Lupus erythematodes verschlimmert.
• -Nieren und Harnwege
• -Störungen der Nierenfunktion können gelegentlich auftreten oder sich durch die Behandlung mit ACE-Hemmern verschlimmern.
• -Mässige Erhöhung der Harnstoff- und Plasmakreatininspiegel, die nach Therapieabbruch reversibel sind. Dies ist häufiger der Fall bei Nierenarterienstenose, bei Niereninsuffizienz oder bei mit Diuretika behandelter Hypertonie.
• -Im Falle einer glomerulären Nephropathie kann die Gabe eines ACE-Hemmers eine Proteinurie hervorrufen.
• +Die Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. 2% der mit Perindopril-Indapamid 2,5/0,625 Präparaten behandelten Patienten und 4% der mit Perindopril-Indapamid 5/1,25 Präparaten behandelten Patienten entwickelten eine Hypokaliämie (Kaliumwerte <3.4 mmol/l).
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei Verabreichung von Perindopril und Indapamid sind Appetitverlust, Parästhesie, Asthenie, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhoe, Rash, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Husten, Dyspnoe.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung beobachtet und sind nach ihrer Häufigkeit klassifiziert:
• +Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr selten: Rhinitis.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Eosinophilie*.
• +Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, vor allem dermatologische, bei Patienten mit Neigung zu Allergien und Asthma.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Häufig: Appetitverlust.
• +Gelegentlich: Hypoglykämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, bei Absetzen der Therapie reversibel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Hyperkalzämie.
• +Unbekannt: Kaliumverluste mit Hypokaliämie, besonders schwerwiegend bei gewissen Hochrisikopopulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen.
• +Sehr selten: Verwirrtheit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen.
• +Gelegentlich: Schläfrigkeit* und Synkopen*.
• +Sehr selten: zerebrovaskulärer Insult, eventuell sekundär nach übermässiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Unbekannt: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit einer hepatischen Enzephalopathie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Sehstörungen.
• +Unbekannt: Kurzsichtigkeit, verschwommene Sicht.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Tinnitus.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
• +Sehr selten: Herzrhythmusstörungen, einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach übermässigem Blutdruckabfall bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), transitorische ischämische Attacke, eventuell infolge starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: (potentiell letale) Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Vaskulitis*.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten, Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Bronchospasmus.
• +Sehr selten: Eosinophile Pneumonie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhoe.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Juckreiz, makulopapulöser Ausschlag, Rash.
• +Gelegentlich: Purpura, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs. Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperhidrose, Photosensibilitätsreaktionen, Pemphigoid*.
• +Sehr selten: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnson-Syndrom.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Muskelkrämpfe.
• +Gelegentlich: Arthralgien*, Myalgien*, Möglichkeit, dass sich ein vorbestehender akuter systemischer Lupus erythematodes verschlimmert.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
• +Sehr selten: akute Niereninsuffizienz.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Impotenz.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Asthenie.
• +Gelegentlich: Thoraxschmerzen*, Unwohlsein*, peripheres Ödem*, Fieber*.
• +Untersuchungen
• +Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut.
• +Selten: Erhöhung der Leberenzym- und Bilirubinwerte.
• +Sehr selten: Verminderung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Erhöhung der Zucker- und Harnstoffspiegel im Blut.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Gelegentlich: Stürze*,
• +* Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung gemeldet wurden (Spontanmeldungen) und deren Häufigkeit aufgrund der Daten aus den klinischen Versuchen geschätzt wurde.
• +Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen
• +Die Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie erlaubt eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Die medizinischen Fachpersonen melden jede schwere oder neue unerwünschte Wirkung an das Pharmakovigilanzzentrum ihrer Region.
• -Das wahrscheinlichste Ereignis bei Ãœberdosierung ist die Hypotonie, die mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Ãœbelkeit, Erbrechen, arterielle Hypotonie, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie). Daher muss der Elektrolythaushalt mit besonderem Augenmerk auf den Kalium- und Kalziumspiegel überwacht werden.
• +Symptome
• +Das wahrscheinlichste Ereignis bei Ãœberdosierung ist die Hypotonie, die mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Ãœbelkeit, Erbrechen, arterielle Hypotonie, Krämpfe, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie). Daher muss der Elektrolythaushalt mit besonderem Augenmerk auf den Kalium- und Kalziumspiegel überwacht werden.
• +Behandlung
• +
• -Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt zu beobachten.
• +Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt bezüglich Hypertonie zu beobachten.
• -Resorption
• -Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3–4 Stunden erreicht.
• +Absorption und Bioverfügbarkeit
• +Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.
• -Zusätzlich zu Perindoprilat wird Perindopril zu 5 weiteren, durchwegs inaktiven Metaboliten abgebaut.
• +Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat wird Perindopril zu 5 weiteren, durchwegs inaktiven Metaboliten abgebaut. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3-4 Stunden erreicht.
• +Anwendung bei älteren Patienten
• +Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert, in Abhängigkeit von der Schwere der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance).
• -Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: Die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmengee nicht verringert.
• +Bei Patienten mit Leberzirrhose
• +Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: Die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert.
• -Resorption
• +Absorption
• -Elimination
• +Metabolismus/Elimination
• -Die Kombination von Perindopril und Indapamid weist eine leicht höhere Toxizität als die alleinige Gabe von Perindopril oder Indapamid. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurden mit dieser Kombination im Vergleich zu alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem und bei Ratten verstärkte maternaltoxische Effekte beobachtet.
• +Die Kombination von Perindopril und Indapamid weist eine leicht höhere Toxizität als die alleinige Gabe von Perindopril oder Indapamid. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurden mit dieser Kombination im Vergleich zur alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem und bei Ratten verstärkte maternaltoxische Effekte beobachtet.
• +Die separat mit Perindopril oder Indapamid durchgeführten präklinischen Studien ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches oder karzinogenes Potential.
• +Perindopril
• +In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) war das in erster Linie betroffene Organ die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausübten, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führten: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität bei Ratten wurde nicht verändert, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren.
• +Indapamid
• +Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (40 bis 8000-mal die therapeutische Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die Hauptvergiftungssymptome, die in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid auftraten, standen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.
• +Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit der Ausnahme eines geringen Gewichtes des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es konnte kein teratogener Effekt gezeigt werden.
• +
• -September 2009.
• -Interne Versionsnummer: 2.2
• +August 2015.
• +Interne Versionsnummer: 3.2