• -Wirkstoff:
• -Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Hilfsstoffe:
• -Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Durchstechflasche mit 100 mL Infusionslösung, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum Monohydricum). Klare und farblose, sterile Lösung.
• +Wirkstoffe
• +Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +Hilfsstoffe
• +Natrii citras dihydricus*, Mannitolum, Aqua ad iniectabile.
• +*1 Durchstechflasche enthält 5,6 mg Natrium
• +
• -Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dL [3,0 mmol/L].
• +Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) > 12,0 mg/dL [3,0 mmol/L].
• -Spezielle Patientengruppen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.
• -Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronsäure Onco Sandoz alle 3−4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• -Die Zoledronsäure Onco Sandoz-Infusionslösung (4 mg/100 mL) ist gebrauchsfertig und wird unverdünnt als intravenöse Infusion verabreicht.
• -Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden. Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronsäure Onco Sandoz alle 3−4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• +Die Zoledronsäure Onco Sandoz-Infusionslösung (4 mg/100 mL) ist gebrauchsfertig und wird unverdünnt als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr=75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• +Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg x h/l) (CLcr=75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• -Die Behandlung mit Zoledronsäure Onco Sandoz sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zoledronsäure Onco Sandoz sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• -Dosierung bei Leberinsuffizienz
• +Die Behandlung mit Zoledronsäure Onco Sandoz sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zoledronsäure Onco Sandoz sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Zoledronsäure Onco Sandoz enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronsäure Onco Sandoz behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
• +Zoledronsäure Onco Sandoz enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronsäure Onco Sandoz behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
• -Wird Zoledronsäure Onco Sandoz über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten.
• -Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronsäure Onco Sandoz berichtet.
• +Wird Zoledronsäure Onco Sandoz über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronsäure Onco Sandoz berichtet.
• -Der Gebrauch von Zoledronsäure Onco Sandoz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronsäure Onco Sandoz, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance Ausgangswert <30 mL/min (s. «Pharmakokinetik und «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Gebrauch von Zoledronsäure Onco Sandoz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronsäure Onco Sandoz, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance Ausgangswert <30 mL/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Osteonekrose
• +
• -Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der Syptome.
• +Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der Symptome.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche (100 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährung
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: M05BA08
• +ATC-Code
• +M05BA08
• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure Onco Sandoz (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• -Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (=Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure Onco Sandoz 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase III Studie wurde Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure Onco Sandoz (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (=Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure Onco Sandoz 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure Onco Sandoz ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Riskratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).
• +In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure Onco Sandoz ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk ratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0,012).
• -In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure Onco Sandoz vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure Onco Sandoz mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p=0,127), bzw. 39% vs. 48% (p=0,039) nach Ende der Extension.
• +In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure Onco Sandoz vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure Onco Sandoz mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo Gruppe (p=0,127), bzw. 39% vs. 48% (p=0,039) nach Ende der Extension.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronsäure Onco Sandoz ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronsäure Onco Sandoz ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Toxikologische Untersuchungen
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Reproduktionstoxikologie
• +Reproduktionstoxizität
• -In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• -Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• +In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• -Das Präparat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Kinderhinweis
• -Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
• -62932 (Swissmedic).
• +62932 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Oktober 2016.
• +Oktober 2016