• -Wirkstoff(e): Alogliptinbenzoat, Metforminhydrochlorid
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto
• +Wirkstoffe: Alogliptinbenzoat, Metforminhydrochlorid.
• +Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Erwachsene (≥ 18 Jahre)
• +Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (eGFR≥60ml/min) ist keine Dosisanpassung von Vipdomet erforderlich («Pharmakokinetik»).
• -Vipdomet darf bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR<60ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≥60 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Vipdomet erforderlich («Pharmakokinetik»).
• +Vipdomet darf bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Von allen Patienten (n=14 779), die in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit Alogliptin behandelt wurden, waren 224 Patienten (2.4 %) ≥75 Jahre alt. Alogliptin soll bei diesen Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion dosiert werden. Vor allem zu Therapiebeginn empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse.
• +Von allen Patienten (n=14'779), die in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit Alogliptin behandelt wurden, waren 224 Patienten (2.4%) ≥75 Jahre alt. Alogliptin soll bei diesen Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion dosiert werden. Vor allem zu Therapiebeginn empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse.
• -·Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma / Präkoma
• -·Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 60 ml/min; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute Zustände, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, wie z. B.:
• +·Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma/Präkoma
• +·Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +·Akute Zustände, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, wie z.B.:
• -·Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wie z. B.:
• +·Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wie z.B.:
• -Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln
• -Die intravaskuläre Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln in radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen, die bei mit Metformin behandelten Patienten mit Laktatazidose verbunden sein kann. Daher ist Vipdomet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abzusetzen und die Einnahme erst 48 Stunden danach wieder fortzusetzen und dies nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde (siehe «Interaktionen»).
• +Verabreichung von Iod-haltigen Kontrastmitteln
• +Die intravaskuläre Verabreichung von Iod-haltigen Kontrastmitteln in radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen, die bei mit Metformin behandelten Patienten mit Laktatazidose verbunden sein kann. Daher ist Vipdomet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abzusetzen und die Einnahme erst 48 Stunden danach wieder fortzusetzen und dies nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde (siehe «Interaktionen»).
• -Da Vipdomet Metformin enthält, sollten alle Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor durch Vipdomet gut kontrolliert waren und nun Anomalien bei den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (insbesondere eine vage und schlecht definierte Erkrankung) aufweisen, umgehend auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Untersuchung sollte Serumelektrolyt- und ketonwerte, Blutglukose und, wenn angezeigt, den pH-Wert und die Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel im Blut umfassen. Tritt eine Form von Azidose auf, ist Vipdomet sofort abzusetzen und es sind andere geeignete Abhilfemassnahmen einzuleiten.
• +Da Vipdomet Metformin enthält, sollten alle Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor durch Vipdomet gut kontrolliert waren und nun Anomalien bei den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (insbesondere eine vage und schlecht definierte Erkrankung) aufweisen, umgehend auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Untersuchung sollte Serumelektrolyt- und -ketonwerte, Blutglukose und, wenn angezeigt, den pH-Wert und die Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel im Blut umfassen. Tritt eine Form von Azidose auf, ist Vipdomet sofort abzusetzen und es sind andere geeignete Abhilfemassnahmen einzuleiten.
• -Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter Alogliptin einschliesslich Anaphylaxie, Angioödeme und schwere kutane Reaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls eine solche Reaktion auftritt, soll die Behandlung mit Vipdomet unmittelbar beendet werden. Vipdomet soll nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer stattgehabten Angioödem-Reaktion auf einen anderen DPP4-Inhibitor angewendet werden. Es ist unbekannt, ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für weitere Angioödem-Reaktionen haben.
• +Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter Alogliptin einschliesslich Anaphylaxie, Angioödeme und schwere kutane Reaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls eine solche Reaktion auftritt, soll die Behandlung mit Vipdomet unmittelbar beendet werden. Vipdomet soll nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer vorherigen Angioödem-Reaktion auf einen anderen DPP4-Inhibitor angewendet werden. Es ist unbekannt, ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für weitere Angioödem-Reaktionen haben.
• +Bullöses Pemphigoid
• +Bei Patienten, die DPP4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Vipdomet ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Vipdomet abgesetzt werden.
• +
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9–20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60 % und die AUC um 40 %. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
• +Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Iod-haltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit Iod-haltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• +Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -
• -Es liegen Daten aus 13 klinischen Studien zur Anwendung von Alogliptin bei insgesamt rund 9‘400 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vor. Rund 4‘200 dieser Patienten wurden mit Alogliptin in Kombination mit Metformin behandelt.
• -Zusätzlich wurde eine Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) bei 5‘380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom durchgeführt. In dieser Studie wurden 2‘701 Patienten in die Alogliptin- und 2‘679 in die Plazebo-Gruppe randomisiert. In den Studien zeigte sich weitestgehend das für die Einzelsubstanzen Alogliptin und Metformin bekannte Profil an unerwünschten Wirkungen.
• +Es liegen Daten aus 13 klinischen Studien zur Anwendung von Alogliptin bei insgesamt rund 9'400 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vor. Rund 4'200 dieser Patienten wurden mit Alogliptin in Kombination mit Metformin behandelt.
• +Zusätzlich wurde eine Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) bei 5'380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom durchgeführt. In dieser Studie wurden 2'701 Patienten in die Alogliptin- und 2'679 in die Plazebo-Gruppe randomisiert.
• +In den Studien zeigte sich weitestgehend das für die Einzelsubstanzen Alogliptin und Metformin bekannte Profil an unerwünschten Wirkungen.
• -Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin / Tag, 12.5 mg Alogliptin / Tag und Plazebo.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin / Tag in den klinischen Studien beobachtet wurde war Kopfschmerzen.
• +Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin/Tag, 12.5 mg Alogliptin/Tag und Plazebo.
• +Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin/Tag in den klinischen Studien beobachtet wurde waren Kopfschmerzen.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden als Nebenwirkungen identifiziert, falls deren Häufigkeit > 1 % unter Alogliptin 25 mg war und 2mal die Plazeborate oder mehr als die aktive Vergleichssubstanz betrag. Um die endgültige Entscheidung einer unerwünschten Wirkung zu treffen wurden Spezifität, Plausibilität, bekannte DPP4-Inhibitor Effekte, Crossstudy-Beständigkeit, Risikofaktoren in der Krankengeschichte und begleitende Erkrankungen berücksichtigt.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden als Nebenwirkungen identifiziert, falls deren Häufigkeit >1% unter Alogliptin 25 mg war und 2mal die Plazeborate oder mehr als die aktive Vergleichssubstanz betrag. Um die endgültige Entscheidung einer unerwünschten Wirkung zu treffen wurden Spezifität, Plausibilität, bekannte DPP4-Inhibitor Effekte, Crossstudy-Beständigkeit, Risikofaktoren in der Krankengeschichte und begleitende Erkrankungen berücksichtigt.
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis
• +Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Häufig: Kopfschmerzen
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Diarrhoe
• +Häufig: Diarrhoe.
• -Häufig: Pruritus
• +Häufig: Pruritus.
• -Häufig: Myalgie
• +Häufig: Myalgie.
• -Häufig: Pruritus, Hautausschlag
• +Häufig: Pruritus, Hautausschlag.
• -Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur
• +Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur.
• -Häufig: Nasopharyngitis
• +Häufig: Nasopharyngitis.
• -Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit
• +Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.
• -Häufig: Pruritus
• +Häufig: Pruritus.
• -Häufig: Rückenschmerzen
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -SystemorganklasseUnerwünschte Wirkung
• -Gastrointestinale Störungen
• -Akute Pankreatitis
• -Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes
• -Exfoliative Hauterscheinungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom
• -Angioödem
• -Urtikaria
• -Störungen des ImmunsystemsÜberempfindlichkeit
• -Untersuchungen
• -Erhöhung der LeberenzymwerteFunktionsstörungen der Leber, einschliesslich Leberversagen
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung
• +Gastrointestinale Störungen Akute Pankreatitis
• +Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes Exfoliative Hauterscheinungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom
• + Angioödem
• + Urtikaria
• + Bullöses Pemphigoid
• +Störungen des Immunsystems Überempfindlichkeit
• +Untersuchungen Erhöhung der Leberenzymwerte
• + Funktionsstörungen der Leber, einschliesslich Leberversagen
• -Sehr selten: Laktatazidose1, Vitamin-B12-Mangel2
• +Sehr selten: Laktatazidose1, Vitamin-B12-Mangel2.
• -Häufig: metallischer Geschmack
• +Häufig: metallischer Geschmack.
• -Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden (5-10 %) wie z.B. Bauchschmerzen, Diarrhoe , Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen
• +Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden (5-10%) wie z.B. Bauchschmerzen, Diarrhoe, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen.
• -Sehr selten: Hepatitis, Anomalien bei den Leberfunktionstests
• +Sehr selten: Hepatitis, Anomalien bei den Leberfunktionstests.
• -Sehr selten: Erythem, Pruritus, Urticaria
• +Sehr selten: Erythem, Pruritus, Urticaria.
• -2 Eine langfristige Behandlung mit Metformin ist mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Resorption verbunden, die allgemein ohne klinische Signifikanz zu sein scheint. Es kann jedoch sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel kommen (z. B. megaloblastische Anämie).
• +2 Eine langfristige Behandlung mit Metformin ist mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Resorption verbunden, die allgemein ohne klinische Signifikanz zu sein scheint. Es kann jedoch sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel kommen (z.B. megaloblastische Anämie).
• -Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg / Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg/Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden.
• -ATC-Code:A10BD13
• +ATC-Code: A10BD13
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (> 93 %). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80 %.
• -In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg / Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dL versus 17 mg/dL unter Plazebo).
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (>93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.
• +In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg/Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dl versus 17 mg/dl unter Plazebo).
• -In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie „EXAMINE“) mit Alogliptin wurden insgesamt 14‘779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.
• +In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.
• -Tabelle 1:
• -Tabelle 1: Änderung des HbA1c (%)zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26 Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)
• -Studie FAS Patienten(n) Mittlerer Baseline-wert HbA1c- (%) (SD) Least squares mittlere Änderung in HbA1c (%) zur Baseline(SE) Least squares mittlere Ände-rung in HbA1c im Ver-gleich zu baseline korri-giert für Plazebo (%) (2-sided 95% CI) Statis-tische Signi-fikanz im Ver-gleich zu Plaze-bo
• +Tabelle 1: Änderung des HbA1c (%) zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26
• +Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)
• +Studie FAS Patienten (n) Mittlerer Baselinewert HbA1c-(%) (SD) Least squares mittlere Änderung in HbA1c (%) zur Baseline (SE) Least squares mittlere Änderung in HbA1c im Vergleich zu baseline korrigiert für Plazebo (%) (2-sided 95% CI) Statistische Signifikanz im Vergleich zu Plazebo
• -Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin 203 7.93(0.799) -0.59(0.054) -0.48*(-0.67, -0.30) P<0.001
• -Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem SU 197 8.09(0.898) -0.52(0.058) -0.53*(-0.73, -0.33) P<0.001
• -Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Insulin (+/-) Metformin 126 9.27(1.127) -0.71(0.078) -0.59*(-0.80, -0.37) P<0.001
• -FAS = kompletter AnalysendatensatzLOCF = Letze übertragene Beobachtung * = Unterschied gegenüber Plazebo
• +Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin 203 7.93 (0.799) -0.59 (0.054) -0.48* (-0.67, -0.30) P<0.001
• +Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem SU 197 8.09 (0.898) -0.52 (0.058) -0.53* (-0.73, -0.33) P<0.001
• +Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Insulin (+/-) Metformin 126 9.27 (1.127) -0.71 (0.078) -0.59* (-0.80, -0.37) P<0.001
• +FAS = kompletter Analysendatensatz
• +LOCF = Letze übertragene Beobachtung
• +* = Unterschied gegenüber Plazebo
• -Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1 850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8 %. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter Anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7,0 % bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4 %) den HbA1c-Zielwert von £7.0 % als unter Plazebo (18.3 %). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2 %) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0 %). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3 %) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0 %). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20 mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2 639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1 830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6 %.Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68 % (12.5 mg Alogliptin), -0.72 % (25 mg Alogliptin) und -0.59 % (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.
• +Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1'850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7,0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20 mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1'830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%.Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5 mg Alogliptin), -0.72% (25 mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.
• -Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7 % erreichten betrug 45.6 % (12.5 mg Alogliptin), 48.5 % (25 mg Alogliptin), und 42.8 % (Glipizid).
• +Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).
• -Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1 %. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c £7.0 % in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (-0.46 mmol/l) als unter Plazebo (-0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2 %) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8 %; p=0.002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von £7.0 %. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hypergkykämie (15.7 % vs. 28.3 %). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1 % und 5.6 %) als in der Plazebo-Gruppe (53.5 % und 2.0 %).Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (-0.46 mmol/l) als unter Plazebo (-0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0.002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hypergkykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%).Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand insgesamt seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.3 %. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26.
• -Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, die Häufigkeit eines HbA1c £7.0 % in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 1) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8 %) einen HbA1c-Zielwert £7.0 % als unter Plazebo (0.8 %). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4 %) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0 %). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6 % vs. 66.7 %), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten.
• -Tabelle 2
• -
• +Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand insgesamt seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.3%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26.
• +Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 1) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten.
• -Studie PPS Patienten(n) Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%)(SE) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%) (1-sided 98.75 % CI)
• +Studie PPS Patienten (n) Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%) (SE) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%)(1-sided 98.75% CI)
• -
• -Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 52 371 7.56 (0.518) -0.81 (0.027) -0.09 (infinity, 0.003)
• -Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 104 371 7.56 (0.518) -0.68 (0.037) -0.09 (infinity, 0.035)
• -Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 52 382 7.61 (0.518) -0.76 (0.027) -0.03 (infinity, 0.0459)*
• -Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 104 382 7.61 (0.526) -0.72 (0.037) -0.13**(-∞; -0.006)
• -PPS = per protocol set* = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75 % 1seitige obbere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe.** Statistisch gezeigte nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit
• -
• +Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 52 371 7.56 (0.518) -0.81 (0.027) -0.09 (-infinity, 0.003)
• +Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 104 371 7.56 (0.518) -0.68 (0.037) -0.09 (-infinity, 0.035)
• +Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 52 382 7.61 (0.518) -0.76 (0.027) -0.03 (-infinity, 0.0459)*
• +Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 104 382 7.61 (0.526) -0.72 (0.037) -0.13** (-∞; -0.006)
• -KardiovaskuläreVerträglichkeit
• -Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5‘380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen
• -Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8 %. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88 %), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9 %), instabiler Angina pectoris (31.1 %), Hirnschlag (7.2 %), Hypertonie (83.1 %), Dyslipidämie (57.2 %) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2 %; schwere und terminale: 2.9 %) auf.
• -Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99 % CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3 % der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8 % der Patienten in der Plazebo-Gruppe.
• -Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1 %) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9 %) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].
• +PPS = per protocol set
• +* = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75% 1-seitige obbere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe.
• +** Statistisch gezeigte nicht Unterlegenheit und Überlegenheit
• +Kardiovaskuläre Verträglichkeit
• +Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen
• +Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.
• +Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.
• +Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].
• -In einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurden insgesamt 784 Patienten, die durch ein ausschliessliches Diät- und Bewegungsprogramm (mittlerer Baselinewert HbA1c =8.4 %) keine ausreichende Kontrolle erreichten, in eine von sieben Behandlungsgruppen randomisiert: Plazebo; Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich; Alogliptin 12.5 mg zweimal täglich oder Alogliptin 25 mg einmal täglich; Alogliptin 12.5 mg in Kombination mit Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich. Die Ergebnisse zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen der zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg und der einmal täglichen Gabe von Alogliptin 25 mg hinsichtlich der HbA1c-Senkung (Differenz zwischen den Behandlungsarmen: -0.04; 95 %-KI -0.30, 0.22).
• -Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien
• -Eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des HbA1c wurde bei der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg gegenüber der ausschliesslichen Verabreichung von Metformin (-0.57; 95 %-KI -0.87, -0.27 bzw. -0.44; 95 %-KI -0.73, -0.16) oder Alogliptin (-0.67, 95 %-KI -0.96, -0.37 bzw. -1.00, 95 %-KI -1.29, -0.71) erzielt. Der Plazebo-korrigierte Behandlungseffekt der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde auf -1.37 (95 %-KI -1.63, -1.11) bzw. -1.70 (95 %-KI -1.96, -1.45) geschätzt.
• +In einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurden insgesamt 784 Patienten, die durch ein ausschliessliches Diät- und Bewegungsprogramm (mittlerer Baselinewert HbA1c =8.4%) keine ausreichende Kontrolle erreichten, in eine von sieben Behandlungsgruppen randomisiert: Plazebo; Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich; Alogliptin 12.5 mg zweimal täglich oder Alogliptin 25 mg einmal täglich; Alogliptin 12.5 mg in Kombination mit Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich. Die Ergebnisse zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen der zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg und der einmal täglichen Gabe von Alogliptin 25 mg hinsichtlich der HbA1c-Senkung (Differenz zwischen den Behandlungsarmen: -0.04; 95%-KI -0.30, 0.22).
• +Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5 mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien
• +Eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des HbA1c wurde bei der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg gegenüber der ausschliesslichen Verabreichung von Metformin (-0.57; 95%-KI -0.87, -0.27 bzw. -0.44; 95%-KI -0.73, -0.16) oder Alogliptin (-0.67, 95%-KI -0.96, -0.37 bzw. -1.00, 95%-KI -1.29, -0.71) erzielt. Der Plazebo-korrigierte Behandlungseffekt der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde auf -1.37 (95%-KI -1.63, -1.11) bzw. -1.70 (95%-KI -1.96, -1.45) geschätzt.
• -Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13 % bzw. 28 % verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (tmax) für Alogliptin, tmax für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).
• +Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13% bzw. 28% verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (tmax) für Alogliptin, tmax für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).
• -Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im folgenden Abschnitt sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin / Metformin) laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.
• +Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten <18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im folgenden Abschnitt sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100 %.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100%.
• -Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17 %).
• +Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17%).
• -Alogliptin liegt zu 20-30 % an Plasmaproteine gebunden vor.
• +Alogliptin liegt zu 20-30% an Plasmaproteine gebunden vor.
• -Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60-71 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, Ndemethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Ausgangssubstanz) und Nacetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP-4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP-4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.
• +Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60-71% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
• +Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, Ndemethyliertes Alogliptin, M-I (<1% der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (<6% der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP-4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP-4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.
• -Alogliptin liegt vorwiegend als (R)-Enantiomer (> 99 %) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.
• +Alogliptin liegt vorwiegend als (R)-Enantiomer (>99%) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.
• -Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T1/2) von etwa 21 Stunden eliminiert.
• -Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.
• +Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T½) von etwa 21 Stunden eliminiert.
• +Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76% der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.
• -Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) in annähernd 2.5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30 %.
• +Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) in annähernd 2.5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30%.
• -Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40 % niedriger, die AUC um 25 % verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (tmax) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.
• +Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40% niedriger, die AUC um 25% verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (tmax) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.
• -Die renale Clearance von Metformin ist > 400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.
• +Die renale Clearance von Metformin ist >400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.
• -Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = > 50 bis ≤ 80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥ 30 bis ≤ 50 ml/min), schwer (CrCl = 1< 30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).
• +Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = >50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = 1<30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2- bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7 % des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (< 1 % der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M-I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2- bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7% des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (<1% der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M-I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.
• -Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10 % und die Spitzenexposition um etwa 8 % geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) untersucht.
• +Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10% und die Spitzenexposition um etwa 8% geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) untersucht.
• -Das Alter (≥ 65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung von Alogliptin und Vipdomet notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Das Alter (≥65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung von Alogliptin und Vipdomet notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).
• +Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten <18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).
• -In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg / kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• -Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• +In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg/kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• +Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit “EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25°C lagern.
• +Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• -62‘966 (Swissmedic)
• +62966 (Swissmedic).
• -Filmtabletten zu 12.5 mg / 500 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• -Filmtabletten zu 12.5 mg / 850 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• -Filmtabletten zu 12.5 mg / 1000 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• +Filmtabletten zu 12.5 mg/500 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• +Filmtabletten zu 12.5 mg/850 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• +Filmtabletten zu 12.5 mg/1000 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Takeda Pharma AG, Freienbach.
• -August 2015
• +Oktober 2017.