• -Pulver:
• -Wirkstoff: turoctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII (rDNA)).
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +turoctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII (rDNA))
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen Injektionslösung
• -Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 250, 500, 1'000, 1'500, 2'000 oder 3'000 IE humanen Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), turoctocog alfa. Nach Rekonstitution mit 4 ml Lösungsmittel entspricht dies 62.5 IE/ml, 125 IE/ml, 250 IE/ml, 375 IE/ml, 500 IE/ml bzw. 750 IE/ml turoctocog alfa.
• -Weisses oder leicht gelbliches Pulver oder leicht zu zerreibende Masse.
• -Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.
• -Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von NovoEight beträgt im Mittel 8'337 IE/mg Protein.
• +
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Im Verlauf der Behandlung ist eine entsprechende Bestimmung des Faktor VIII-Spiegels angeraten, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der wiederholten Injektionen zu steuern. Insbesondere im Fall grösserer chirurgischer Eingriffe ist die exakte Überwachung der Substitutionsbehandlung mittels einer Gerinnungsanalyse (Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unabdingbar. Die einzelnen Patienten können sich in ihrer Reaktion auf den Faktor VIII unterscheiden, abweichende Stufen der in vivo recovery erreichen und ungleichmässige Halbwertszeiten aufweisen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.
• +Im Verlauf der Behandlung ist eine entsprechende Bestimmung des Faktor VIII-Spiegels angeraten, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der wiederholten Injektionen zu steuern. Insbesondere im Fall grösserer chirurgischer Eingriffe ist die genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Gerinnungsanalyse (Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Die einzelnen Patienten können sich in ihrer Reaktion auf den Faktor VIII unterscheiden, abweichende Stufen der in vivo recovery erreichen und ungleichmässige Halbwertszeiten aufweisen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Die auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungen erfordern bei unter- und übergewichtigen Patienten möglicherweise eine Anpassung. In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie bei erwachsenen Patienten stiegen die maximale Exposition (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) mit zunehmendem Body Mass Index (BMI) an, was darauf verweist, dass Dosisanpassungen erforderlich sein können. Bei untergewichtigen Patienten (BMI <18,5 kg/m2) kann eine Dosiserhöhung und bei übergewichtigen Patienten (BMI ≥30kg/m2) eine Dosisverminderung erforderlich sein. Für spezifische Empfehlungen bezüglich der Dosisanpassung liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
• +Bei der Verwendung des einstufigen Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität sollten einige Silika basierte Reagenzien nicht verwendet werden (z.B. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot), da diese zu einer Unterschätzung führen können. Dies ist besonders wichtig, wenn das Labor gewechselt wird oder die im Rahmen des Tests verwendeten Reagenzien geändert werden.
• -Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen den Faktor VIII stellt eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A dar. Diese Inhibitoren sind üblicherweise gegen die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktors VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, welche in Bethesda-Einheiten (BE) anhand des modifizierten Nijmegen-Bethesda-Tests pro ml Plasma quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit der Faktor VIII-Exposition, wobei das Risiko während der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• +Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen den Faktor VIII stellt eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A dar. Diese Inhibitoren sind üblicherweise gegen die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktors VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, welche in Bethesda-Einheiten (BE) anhand des modifizierten Nijmegen-Bethesda-Tests pro ml Plasma quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Faktor VIII-Exposition, wobei das Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am grössten ist, aber während der gesamten Lebensdauer mit Häufigkeit «gelegentlich» bestehen bleibt.
• +Die klinische Relevanz der Inhibitorenentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko für ungenügendes klinisches Ansprechen aufweisen als solche mit hohem Titer.
• -Es wird sehr empfohlen, bei jeder Verabreichung von NovoEight an einen Patienten den Namen sowie die Chargennummer des Präparates aufzuzeichnen, um eine Verbindung zwischen dem jeweiligen Patienten und der Charge des entsprechenden Arzneimittels aufrechtzuerhalten. Auch der Patient sollte darauf hingewiesen werden, für eine etwaige Rückverfolgung immer den Namen sowie die Chargennummer des verabreichten Präparates aufzeichnen.
• +Kardiovaskuläre Ereignisse
• +Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
• +Katheter-bezogene Komplikationen
• +Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden.
• -Es wurden keine Interaktionsstudien zu Wechselwirkungen von NovoEight durchgeführt.
• +Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit humanem Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) und anderen Arzneimitteln berichtet.
• -Im Verlauf sämtlicher klinischer Studien mit NovoEight bei zuvor behandelten Patienten wurden bei 23 von 242 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, insgesamt 35 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Reizungen an der Injektionsstelle, Verabreichung falscher Dosis und erhöhte Leberenzymwerte. Von den 35 unerwünschten Wirkungen wurden 2 bei 1 der 31 unter 6-jährigen Patienten festgestellt, keine unerwünschte Wirkung wurde bei Patienten im Alter zwischen 6 bis 12 Jahren, 1 Ereignis bei 1 von 24 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahre und 32 wurden von 21 der 155 Erwachsenen (≥18 Jahre) gemeldet.
• +Im Verlauf sämtlicher klinischer Studien mit NovoEight bei zuvor behandelten Patienten wurden bei 23 von 242 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, insgesamt 35 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Reizungen an der Injektionsstelle, Verabreichung falscher Dosis und erhöhte Leberenzymwerte. Von den 35 unerwünschten Wirkungen wurden 2 bei 1 der 31 unter 6-jährigen Patienten festgestellt, keine unerwünschte Wirkung wurde bei Patienten im Alter zwischen 6 bis 12 Jahren, 1 Ereignis bei 1 von 24 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahre und 32 wurden von 21 der 155 Erwachsenen (≥18 Jahre) gemeldet.
• -Erkrankung der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag
• +Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag
• -* Berechnung basiert auf der Gesamtzahl an einzelnen Patienten in allen klinischen Studien (301), wovon 242 zuvor behandelte Patient und 59 zuvor unbehandelte Patienten waren.
• +* Berechnung basiert auf der Gesamtzahl an einzelnen Patienten in allen klinischen Studien (301), wovon 242 zuvor behandelte Patient und 60 zuvor unbehandelte Patienten waren.
• -In der Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zwischen 0 und 6 Jahren wurden bei 32 von 59 Patienten, die mit NovoEight behandelt wurden, insgesamt 36 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Faktor VIII-Inhibitoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). In der Hauptphase der klinischen Studie, wurde die Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitoren bei 24 von 56 (42.9%) zuvor unbehandelten Patienten beobachtet, davon hatten 15 (26.8%) einen hohen und 9 (16.1%) einen tiefen Inhibitoren Titer. Genetische Hochrisiko-Mutationen wurden bei 91.7% der Gesamt-Inhibitoren und 93.3% der Inhibitoren mit hohem Titer festgestellt. Keine weiteren Faktoren standen signifikant im Zusammenhang mit der Entwicklung von Inhibitoren.
• +In der Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zwischen 0 und 6 Jahren wurden bei 33 von 60 Patienten, die mit NovoEight behandelt wurden, insgesamt 46 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Faktor VIII-Inhibitoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitoren wurde bei 26 von 58 (44.8%) zuvor unbehandelten Patienten beobachtet, davon hatten 16 (27.6%) einen hohen und 10 (17.2%) einen tiefen Inhibitoren Titer. Genetische Mutationen mit einem hohen Risiko für eine Inhibitorbildung wurden bei 92.3% der gesamten und bei 93.8% der hochtitrigen nachgewiesenen Inhibitoren festgestellt. Keine weiteren Faktoren standen signifikant im Zusammenhang mit der Entwicklung von Inhibitoren.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Es wurden vier multizentrische, offene und nicht-kontrollierte Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight bei der Vorbeugung vor und der Behandlung von Blutungen sowie während Operationen bei Patienten mit einer schweren Hämophilie A (mit einer Faktor VIII-Aktivität ≤1%) zu evaluieren. Drei dieser Studien wurden mit zuvor bereits behandelten Patienten durchgeführt und die vierte mit zuvor unbehandelten Patienten. In die Studien waren 297 Patienten eingeschlossen, denen NovoEight verabreicht wurde; 175 jugendliche oder erwachsene Patienten ohne Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (≥150 Verabreichungstage), 63 zuvor bereits behandelte unter 12-jährige pädiatrische Patienten ohne Inhibitoren (≥50 Verabreichungstage) und 59 zuvor unbehandelte Patienten, die jünger als 6 Jahre alt waren.
• -188 der 238 der zuvor bereits behandelten Patienten nahmen auch an der Sicherheitsextensionsstudie teil. Die Behandlung mit NovoEight hat sich als sicher erwiesen und wies das beabsichtigte Gerinnungs- und Präventionspotenzial auf. In den klinischen Phase-3a-Studien wurde keine Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren beobachtet. Die Gesamterfolgsrate der Blutungsbehandlungen lag für alle Studien zusammengenommen bei 89.1%. Von den 3'153 bei 297 Patienten gemeldeten Blutungen konnten 2'794 (88.6%) mit 1 bis 2 NovoEight-Infusionen gestillt werden. Die geschätzte jährliche Blutungshäufigkeit aller Studien zusammengefasst betrug 4.89 Blutungen/Patient/Jahr bei fortlaufender vorbeugender Behandlung.
• +Es wurden vier multizentrische, offene und nicht-kontrollierte Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight bei der Vorbeugung vor und der Behandlung von Blutungen sowie während Operationen bei Patienten mit einer schweren Hämophilie A (mit einer Faktor VIII-Aktivität ≤1%) zu evaluieren. Drei dieser Studien wurden mit zuvor bereits behandelten Patienten durchgeführt und die vierte mit zuvor unbehandelten Patienten. In die Studien waren 298 Patienten eingeschlossen, denen NovoEight verabreicht wurde; 175 jugendliche oder erwachsene Patienten ohne Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (≥150 Verabreichungstage), 63 zuvor bereits behandelte unter 12-jährige pädiatrische Patienten ohne Inhibitoren (≥50 Verabreichungstage) und 60 zuvor unbehandelte Patienten, die jünger als 6 Jahre alt waren.
• +188 der 238 der zuvor bereits behandelten Patienten nahmen auch an der Sicherheitsextensionsstudie teil. Die Behandlung mit NovoEight hat sich als sicher erwiesen und wies das beabsichtigte Gerinnungs- und Präventionspotenzial auf. In den klinischen Studien in zuvor behandelten Patienten wurde keine Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren beobachtet; Bildung von Faktor VIII Inhibitoren wurde in 26 der 60 zuvor unbehandelten Patienten beobachtet. Die Gesamterfolgsrate der Blutungsbehandlungen lag für alle Studien zusammengenommen bei 88.9%. Von den 3.293 bei 298 Patienten festgestellten Blutungen wurden 2.902 (88,1 %) der Blutungen mit 1 − 2 Infusionen von NovoEight erfolgreich behandelt. Die gesamte jährliche Blutungsrate während der präventiven Behandlung betrug 3.03 Blutungen/Patient/Jahr.
• -Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu turoctocog alfa wurden an zuvor bereits behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII ≤1%) durchgeführt. Die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakokinetischen Parameter sind berechnet basierend auf den FVIII-Aktivitätsdaten des im klinischen Laborbereich üblichen Einstufen–Gerinnungstests (auf der Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit).
• +Absorption / Distribution / Metabolismus / Elimination
• +Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu turoctocog alfa wurden nach i.v. Gabe von 50 IE/kg NovoEight an zuvor bereits behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII ≤1%) durchgeführt. Die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakokinetischen Parameter sind berechnet basierend auf den FVIII-Aktivitätsdaten des im klinischen Laborbereich üblichen einstufigen Gerinnungstests (auf der Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit).
• -Tabelle 2: Einzeldosenpharmakokinetik von NovoEight bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII ≤1%), Gerinnungstest
• +Tabelle 2: Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 IE/kg) nach Alter - einstufiger Gerinnungstest – Mittelwert (Standardabweichung / SD)
• -Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Mittelwert (SD)
• -Ink. Recovery (IE/ml)/(IE/kg) 0.018 (0.007) 0.020 (0.004) 0.022 (0.004)
• -AUC ((IE*h)/ml) 9.92 (4.11) 11.09 (3.74) 15.26 (5.77)
• +Incremental Recovery (IE/dl)/(IE/kg) 1.8 (0.7) 2.0 (0.4) 2.2 (0.4)
• +AUC ((IE*h)/dl) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577)
• -Vss* (ml/kg) 56.68 (26.43) 46.82 (10.63) 47.40 (9.21)
• -Cmax (IE/ml) 1.00 (0.58) 1.07 (0.35) 1.226 (0.41)
• -MRT** (h) 9.63 (2.50) 9.91 (2.57) 14.19 (5.08)
• +Vss (ml/kg) 56.68 (26.43) 46.82 (10.63) 47.40 (9.21)
• +Cmax (IE/dl) 100 (58) 107 (35) 123 (41)
• +Mittlere Verweildauer (h) 9.63 (2.50) 9.91 (2.57) 14.19 (5.08)
• +
• +Abkürzungen: AUC = Area Under the Curve (Fläche unter der Faktor VIII Aktivitäts-Zeitverlaufskurve); Cl = Clearance (Ausscheidungsrate); t1/2 = terminale Halbwertszeit; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; Cmax = maximale Faktor VIII Aktivität;
• +Bei jüngeren (0−5 Jahre) und älteren Kindern (6−11 Jahre) wurde im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen eine stärkere Tendenz zu einer niedrigeren Faktor-VIII-Aktivität festgestellt. Generell wurde mit zunehmendem Alter eine Tendenz zur Erhöhung der Wiederfindungsrate und Verminderung der Ausscheidungsrate (Cl) (ml/h/kg) festgestellt. Die bei pädiatrischen Patienten mit Hämophilie A im Vergleich zu Erwachsenen beobachtete höhere Ausscheidungsrate (CL) und kürzere Halbwertszeit (t½) können zum Teil durch das bei jüngeren Patienten bekannte grössere Plasmavolumen je Kilogramm Körpergewicht bedingt sein.
• +Eine pharmakokinetische Einzeldosisstudie (50 IE/kg) wurde bei 35 Patienten mit Hämophilie (≥18 Jahre), die unterschiedlichen Kategorien des Body Mass Index (BMI) angehören, durchgeführt. Die maximale Exposition (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) steigen mit zunehmendem BMI an Dies weist darauf hin, dass bei untergewichtigen (BMI <18,5 kg/m2) und übergewichtigen Patienten (BMI ≥30 kg/m2) Dosisanpassungen erforderlich sein können. Siehe Abschnitt ‚Dosierung/Anwendung'.
• +Tabelle 3: Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach BMI Kategoriena- einstufiger Gerinnungs-Test – Mittelwert (Standardabweichung / SD)
• +PK Parameter Untergewicht N=5 Normalgewicht N=7 Übergewicht N=8 Adipositas Grad I N=7 Adipositas Grad II/III N=7
• +Incremental Recovery (I.E./dl)/(I.E./kg) 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3)
• +AUC ((I.E.*h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590)
• +CL (ml/h/kg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63)
• +t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7)
• +Vss (ml/kg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6)
• +Cmax (I.E./dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32)
• +Mittlere Verweildauer (h) 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7)
• +
• -* Vss: scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State
• -** MRT: Mean Residence Time (mittlere Verweildauer)
• -Die pharmakokinetischen Parameter zwischen pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren waren denen der jungen Patienten zwischen 6 und unter 12 Jahren vergleichbar. Zwischen Kindern und Erwachsenen wurden leichte Abweichungen der pharmakokinetischen Parameter von NovoEight beobachtet. Die bei pädiatrischen Patienten mit Hämophilie A im Vergleich zu Erwachsenen beobachtete höhere Ausscheidungsrate (CL) und kürzere Halbwertszeit (t½) können zum Teil durch das bei jüngeren Patienten bekannte grössere Plasmavolumen je Kilogramm Körpergewicht bedingt sein.
• +a BMI Kategorien: Untergewicht: BMI <18,5 kg/m2, Normalgewicht: BMI 18,5-24,9 kg/m2, Übergewicht: BMI 25-29,9 kg/m2, Adipositas Grad I: BMI 30-34,9 kg/m2, Adipositas Grad II/III: BMI ≥35 kg/m2.
• +b Basiert auf lediglich 6 Patienten.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -1 Durchstechflasche mit Faktor VIII-Pulver, 1 vorgefüllte Spritze mit 4 ml Lösungsmittel, 1 Kolbenstange, 1 Adapter für die Durchstechflasche und Packungsbeilage mit Gebrauchsanweisung
• +1 Durchstechflasche mit Faktor VIII-Pulver, 1 vorgefüllte Spritze mit 4 ml Lösungsmittel, 1 Kolbenstange, 1 Adapter für die Durchstechflasche und Packungsbeilage mit Gebrauchsanweisung.
• -Juli 2019.
• +Mai 2021