• -Giotrif ist als Monotherapie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen oder Exon 21 L858R Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.
• +Giotrif ist als Monotherapie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen, Exon 18 G719X Substitutionen, Exon 20 S768I Substitutionen sowie Exon 21 L858R Substitutionen und L861Q Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.
• -Im Hinblick auf die in Populationen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Mutation oder gehäuftem Auftreten von EGFR-Mutationen, die im Rahmen von Studien zu NSCLC eine Monotherapie mit Giotrif erhielten, häufig zu beobachtenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen Diarrhö und Hautausschlag/Akne wurde eine gepoolte Analyse mit Patienten durchgeführt, die zuvor noch nie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) behandelt worden waren und eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag erhielten (N=497), sowie mit Patienten, die mit EGFR TKI vorbehandelt waren und eine Anfangsdosis von 50 mg/Tag erhielten (N=1638). In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 14,3%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 9,9%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,2% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 0,6%. In der mit EGFR TKI vorbehandelten Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 11,8%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 17,6%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,9% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 4,5%.
• +Im Hinblick auf die in Populationen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Mutation oder gehäuftem Auftreten von EGFR-Mutationen, die im Rahmen von Studien zu NSCLC eine Monotherapie mit Giotrif erhielten, häufig zu beobachtenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen Diarrhö und Hautausschlag/Akne wurde eine gepoolte Analyse mit Patienten durchgeführt, die zuvor noch nie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) behandelt worden waren und eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag erhielten (N=497), sowie mit Patienten, die mit EGFR TKI vorbehandelt waren und eine Anfangsdosis von 50 mg/Tag erhielten (N=1638). In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 14,3%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 9,9%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,2% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 0,6%. In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 11,8%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 17,6%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,9% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 4,5%.
• -Die Subgruppe von Patienten mit «anderen» (gelegentlichen) Mutationen war klein (N=37; 11%) und genetisch heterogen (10 verschiedene molekulare Subtypen mit ungleicher Verteilung zwischen den Behandlungsgruppen), weshalb der Wert und die Aussagekraft der gepoolten statistischen Analyse dieser Subgruppe begrenzt sind. Bei einigen Patienten mit gelegentlichen Mutationen wurden vereinzelt ein Ansprechen und eine anhaltende Krankheitsstabilität beobachtet.
• -Die Hazard Ratio für das PFS bei Patienten mit DEL 19- bzw. L858R-Mutationen betrug 0,76 (95%-KI [0,55; 1,06]; p=0,1071) bzw. 0,71 (95%-KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) für Afatinib versus Gefitinib. Die Zeit bis zum Therapieversgen (TTF) betrug 13,7 Monate für Afatinib (Giotrif) und 11,5 Monate für Gefitinib (HR=0,73, 95%-KI [0,58, 0,92]; p=0,0073). Die die 24-monatige TTF-Rate war 25% für Afatinib und 13% für Gefitinib. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Studienpopulation betrug 27,9 Monate unter Afatinib und 25,0 Monate unter Gefitinib (HR=0,87, 95%-KI [0,65, 1,15]). Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens wird nach Eintreten der im Prüfplan definierten Anzahl an erforderlichen Ereignissen durchgeführt.
• +Die Hazard Ratio für das PFS bei Patienten mit DEL 19- bzw. L858R-Mutationen betrug 0,76 (95%-KI [0,55; 1,06]; p=0,1071) bzw. 0,71 (95%-KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) für Afatinib versus Gefitinib. Die Zeit bis zum Therapieversgen (TTF) betrug 13,7 Monate für Afatinib (Giotrif) und 11,5 Monate für Gefitinib (HR=0,73, 95%-KI [0,58, 0,92]; p=0,0073). Die 24-monatige TTF-Rate war 25% für Afatinib und 13% für Gefitinib. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Studienpopulation betrug 27,9 Monate unter Afatinib und 25,0 Monate unter Gefitinib (HR=0,87, 95%-KI [0,65, 1,15]). Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens wird nach Eintreten der im Prüfplan definierten Anzahl an erforderlichen Ereignissen durchgeführt.
• +Analyse der Wirksamkeit von Giotrif bei EGFR-TKI-naiven Patienten mit Tumoren mit seltenen EGFR-Mutationen (LUX-Lung 2, 3 und 6)
• +In drei klinischen Studien zu Giotrif mit prospektiver Tumor-Genotypisierung (den Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und 6 und der einarmigen Phase-II-Studie LUX-Lung 2) erfolgte eine Auswertung der Daten von insgesamt 75 TKI-naiven Patienten mit fortgeschrittenen (Stadium IIIb–IV) Adenokarzinomen der Lunge mit seltenen EGFR-Mutationen. Die Patienten nahmen einmal täglich 40 mg (alle drei Studien) oder 50 mg (LUX-Lung 2) Giotrif oral ein.
• +Bei Patienten mit Tumoren mit entweder G719X- (N=18), L861Q- (N=16) oder S768I-Substitutionsmutation (N=8) betrug die bestätigte ORR 72,2%, 56,3% bzw. 75,0%, und die mediane progressionsfreie Zeit betrug 13,8 Monate, 8,2 Monate bzw. 15,7 Monate.
• +Bei Patienten mit Tumoren mit Insertionen im Exon 20 (N=23) betrug die bestätigte ORR 8,7% und die mediane progressionsfreie Zeit 2,73 Monate. Bei Patienten mit Tumoren mit de novo T790M-Mutationen (N=14) betrug die bestätigte ORR 14,3%, und die mediane progressionsfreie Zeit 2,87 Monate. Die mediane progressionsfreie Zeit der 25 Patienten mit seltenen EGFR Mutationen, die in den randomisierten Studien mit Chemotherapie behandelt wurde, betrug 8,25 Monate. Somit ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit Insertionen im Exon 20 oder der T790M Mutation oder komplexen Mutationen mit Beteiligung der T790M Mutation des EGFR Rezeptors nicht nachgewiesen.
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• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als Second-Line-Therapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge wurden in der randomisierten, offenen globalen Phase-III-Studie LUX-Lung 8 beurteilt. Patienten, die im First-Line-Setting mindestens 4 Zyklen einer platinhaltigen Therapie erhalten hatten, wurden anschliessend per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer täglichen Behandlung mit Giotrif 40 mg oder Erlotinib 150 mg bis zur Progression zugeteilt. Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach dem ersten Behandlungszyklus (28 Tage) erlaubt, sofern keine oder nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d. h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis und/oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen ab einem CTCAE-Grad 1), das Anwendungsschema eingehalten und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit (ostasiatisch vs. nicht-ostasiatisch). Der primäre Endpunkt bestand im PFS (analysiert, nachdem mindestens 372 Ereignisse durch unabhängige Auswertung gemeldet wurden); der wichtigste sekundäre Endpunkt war das OS (analysiert nach den ersten 632 Todesfällen).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als Second-Line-Therapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge wurden in der randomisierten, offenen globalen Phase-III-Studie LUX-Lung 8 beurteilt. Patienten, die im First-Line-Setting mindestens 4 Zyklen einer platinhaltigen Therapie erhalten hatten, wurden anschliessend per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer täglichen Behandlung mit Giotrif 40 mg oder Erlotinib 150 mg bis zur Progression zugeteilt. Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach dem ersten Behandlungszyklus (28 Tage) erlaubt, sofern keine oder nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis und/oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen ab einem CTCAE-Grad 1), das Anwendungsschema eingehalten und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit (Ostasiaten vs. Nicht-Ostasiaten). Der primäre Endpunkt bestand im PFS (analysiert, nachdem mindestens 372 Ereignisse durch unabhängige Auswertung gemeldet wurden); der wichtigste sekundäre Endpunkt war das OS (analysiert nach den ersten 632 Todesfällen).
• -Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCL von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCL von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCL von 79 ml/min (mediane KrCL von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
• +Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCl von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCl von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCl von 79 ml/min (mediane KrCl von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
• -September 2017.
• +Juli 2018.