• -Wirkstoff: Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 20 mg, 30 mg, 40 mg und 50 mg.
• -Giotrif ist als Monotherapie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen, Exon 18 G719X Substitutionen, Exon 20 S768I Substitutionen sowie Exon 21 L858R Substitutionen und L861Q Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.
• -Giotrif ist zur Behandlung von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge indiziert, deren Karzinom während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist und die für eine Immuntherapie nicht geeignet sind.
• +Giotrif ist als Monotherapie für erwachsene Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen, Exon 18 G719X Substitutionen, Exon 20 S768I Substitutionen sowie Exon 21 L858R Substitutionen und L861Q Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.
• +Giotrif ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge indiziert, deren Karzinom während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist und die für eine Immuntherapie nicht geeignet sind.
• +Übliche Dosierung
• +Alternative Art der Anwendung
• +Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.
• +Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.
• +Ausgelassene Dosis
• +Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.
• +
• -Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Behandlungszyklus (zur Definition von Behandlungszyklus siehe «Eigenschaften/Wirkungen») gut vertragen (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen des CTCAE-Grads >1), kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 50 mg/Tag erwogen werden. Die Dosis sollte bei Patienten mit einer vorangegangenen Dosisreduktion nicht erhöht werden.
• +Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Behandlungszyklus (zur Definition von Behandlungszyklus siehe «Eigenschaften/Wirkungen») gut vertragen (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen des CTCAE-Grads > 1), kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 50 mg/Tag erwogen werden. Die Dosis sollte bei Patienten mit einer vorangegangenen Dosisreduktion nicht erhöht werden.
• -Alternative Art der Anwendung
• -Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.
• -Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.
• -Dauer der Behandlung
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Therapiedauer
• -Dosisanpassung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis nach CTCAEa Empfohlene Dosierung von Giotrif
• +Arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis nach CTCAEa Empfohlene Dosierung von Giotrif
• -Ausgelassene Dosis
• -Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.
• +Kombinationstherapie
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• -Die Exposition gegenüber Afatinib war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min), mittelstarker (eGFR 30-59 ml/min) oder starker (eGFR 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Überwachung und, bei mangelnder Verträglichkeit, eine Anpassung der Giotrif-Dosis erforderlich. Eine Behandlung mit Giotrif bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Alter, Rasse, Geschlecht
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Exposition gegenüber Afatinib war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelstarker (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder starker (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Überwachung und, bei mangelnder Verträglichkeit, eine Anpassung der Giotrif-Dosis erforderlich. Eine Behandlung mit Giotrif bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten wird nicht empfohlen.
• +Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher wird eine Behandlung mit Giotrif bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
• +Giotrif ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
• +Die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit Giotrif wurde nicht durch Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen unterstützt und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.
• +Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.
• -Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung/Anwendung»), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.
• +Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung / Anwendung»), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.
• -Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Über alle klinischen Studien hinweg wurden bei 0,7% der mit Giotrif behandelten Patienten arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse beschrieben (darunter ILD-artige Nebenwirkungen des CTCAE-Grads ≥3 bei 0,5% der Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzender und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Über alle klinischen Studien hinweg wurden bei 0,7% der mit Giotrif behandelten Patienten arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse beschrieben (darunter ILD-artige Nebenwirkungen des CTCAE-Grads ≥3 bei 0,5% der Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzender und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt «Fototoxizität») wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.
• +Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt «Phototoxizität») wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren (insbesondere Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Afatinib-Exposition führen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren (insbesondere Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Afatinib-Exposition führen (siehe «Dosierung / Anwendung», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -- Wirkung von P-Glycoprotein (Pgp)-Inhibitoren auf Afatinib
• +Wirkung von P-Glycoprotein (Pgp)-Inhibitoren auf Afatinib
• -Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC0-∞) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC0-∞) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -- Wirkung von Pgp-Induktoren auf Afatinib
• +Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC0-∞) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC0-∞) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung von Pgp-Induktoren auf Afatinib
• -- Wirkung von Afatinib auf Pgp-Substrate
• +Wirkung von Afatinib auf Pgp-Substrate
• -- Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast cancer resistance protein BCRP)
• +Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast cancer resistance protein BCRP)
• -- Wirkstoffaufnahme-Transportsysteme
• -Invitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung der Transporter OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 unwahrscheinlich sind.
• +Wirkstoffaufnahme-Transportsysteme
• +Invitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 unwahrscheinlich sind.
• -- Wirkung von Cytochrom-P450(CYP)-Enzym-Induktoren und -Inhibitoren auf Afatinib
• +Wirkung von Cytochrom-P450(CYP)-Enzym-Induktoren und -Inhibitoren auf Afatinib
• -- Wirkung von Afatinib auf CYP-Enzyme
• +Wirkung von Afatinib auf CYP-Enzyme
• -- Wirkung von Hemmstoffen der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) auf Afatinib
• +Wirkung von Hemmstoffen der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) auf Afatinib
• -Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In dieser Studie wurde die Sicherheit einer Giotrif-Monotherapie bei Patienten mit einemPlattenepithelkarzinom der Lunge bewertet, die eine Anfangsdosis von 40 mg erhielten. Die häufigsten UAWs waren mit dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Giotrif assoziiert und entsprachen den UAWs in den Studien LUX-Lung 3 und an Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge. Die meisten Patienten mit UAWs (65%) erlitten Ereignisse des Grads 1 oder 2. Die UAW Durchfall des CTCAE-Grads 3/4 trat bei 9,9%/0,5% der Patienten auf. Die Inzidenz von arzneimittelbedingtem Hautausschlag des CTCAE-Grads 3 betrug 5,9%. 11% der Patienten brachen die Behandlung wegen UAWs ab.
• +In dieser Studie wurde die Sicherheit einer Giotrif-Monotherapie bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge bewertet, die eine Anfangsdosis von 40 mg erhielten. Die häufigsten UAWs waren mit dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Giotrif assoziiert und entsprachen den UAWs in den Studien LUX-Lung 3 und an Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge. Die meisten Patienten mit UAWs (65%) erlitten Ereignisse des Grads 1 oder 2. Die UAW Durchfall des CTCAE-Grads 3/4 trat bei 9,9% / 0,5% der Patienten auf. Die Inzidenz von arzneimittelbedingtem Hautausschlag des CTCAE-Grads 3 betrug 5,9%. 11% der Patienten brachen die Behandlung wegen UAWs ab.
• -UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% resp. 53,1% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben beherrschbar.
• -UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% resp. 41% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote wegen UAWs für beide Dosen (7% resp. 11,7%) widerspiegelte.
• +UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% resp. 53,1% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben beherrschbar.
• +UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% resp. 41% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote wegen UAWs für beide Dosen (7% resp. 11,7%) widerspiegelte.
• +Häufig: ≥1%-<10%; gelegentlich: ≥0.1%-<1%; selten: ≥0.01%-<0.1%; sehr selten: <0.01%; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +
• -Häufig: Konjunktivitis, Augentrockenheit.
• +Häufig: Konjunktivitis; Augentrockenheit.
• -Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%), Stomatitis2 (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%), Übelkeit (25,3%), Erbrechen (22,7%)
• -Häufig: Cheilitis, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforationen.
• +Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%); Stomatitis2 (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%); Übelkeit (25,3%); Erbrechen (22,7%).
• +Häufig: Cheilitis; Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Pankreatitis; gastrointestinale Perforationen.
• -Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase, Anstieg der Aspartataminotransferase.
• +Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase; Anstieg der Aspartataminotransferase.
• -Sehr häufig: Hautausschlag3 (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%), akneiforme Dermatitis4 (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%), Pruritus5 (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), trockene Haut6 (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
• -Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Erkrankungen der Nägel.
• -Selten: Stevens-Johnson Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*.
• +Sehr häufig: Hautausschlag3 (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%);
• +akneiforme Dermatitis4 (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%);
• +Pruritus5 (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%);
• +trockene Haut6 (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom; Erkrankungen der Nägel
• +Selten: Stevens-Johnson Syndrom*; toxische epidermale Nekrolyse*.
• -Häufig: Muskelspasmen.
• +Häufig: Muskelspasmen
• -Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen.
• +Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen
• -Häufig: Pyrexie.
• +Häufig: Pyrexie
• -Häufig: Gewichtsabnahme.
• -1 einschliesslich Paronychie, Nagelinfektion, Nagelbettinfektion
• -2 einschliesslich Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Schleimhautentzündung, Mundgeschwür, Erosion der Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautgeschwür
• +Häufig: Gewichtsabnahme
• +1 einschliesslich Paronychie; Nagelinfektion; Nagelbettinfektion.
• +2 einschliesslich Stomatitis; aphthöse Stomatitis; Schleimhautentzündung;
• +Mundgeschwür; Erosion der Mundschleimhaut; Schleimhauterosion;
• +Schleimhautgeschwür.
• -4 einschliesslich Akne, Acne papulo-pustulosa, akneiforme Dermatitis
• -5 einschliesslich Pruritus, generalisierter Pruritus
• -6 einschliesslich trockener Haut, rissige Haut
• -* abgeleitet von Erfahrungen nach Markteinführung
• +4 einschliesslich Akne, Acne papulo-pustulosa; akneiforme Dermatitis.
• +5 einschliesslich Pruritus; generalisierter Pruritus.
• +6 einschliesslich trockener Haut; rissige Haut.
• +* abgeleitet von Erfahrungen nach Markteinführung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome
• -Die höchste Dosis von Giotrif, die bei einer begrenzten Anzahl von Patienten in klinischen Phase-I-Studien getestet wurde, belief sich auf 160 mg einmal täglich über 3 Tage und 100 mg einmal täglich über 2 Wochen. Die unter dieser Dosis beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden überwiegend in dermatologischen (Hautausschlag/Akne) und gastrointestinalen Ereignissen (vor allem Durchfall). Eine Überdosis bei 2 gesunden Jugendlichen, die jeweils 360 mg Giotrif eingenommen hatten (im Rahmen der Einnahme multipler Arzneimittel), ging mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Asthenie, Schwindel, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Anstieg der Amylase (<1,5× ULN) einher. Beide Jugendliche erholten sich von diesen unerwünschten Ereignissen.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die höchste Dosis von Giotrif, die bei einer begrenzten Anzahl von Patienten in klinischen Phase-I-Studien getestet wurde, belief sich auf 160 mg einmal täglich über 3 Tage und 100 mg einmal täglich über 2 Wochen. Die unter dieser Dosis beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden überwiegend in dermatologischen (Hautausschlag/Akne) und gastrointestinalen Ereignissen (vor allem Durchfall). Eine Überdosis bei 2 gesunden Jugendlichen, die jeweils 360 mg Giotrif eingenommen hatten (im Rahmen der Einnahme multipler Arzneimittel), ging mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Asthenie, Schwindel, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Anstieg der Amylase (<1,5 x ULN) einher. Beide Jugendliche erholten sich von diesen unerwünschten Ereignissen.
• -ATC-Code: L01XE13
• +ATC-Code
• +L01EB03
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Pharmakodynamik
• -Die Analyse des PFS durch die Prüfärzte führte zu ähnlichen Ergebnissen (medianes PFS 11,1 vs. 6,7 Monate, HR=0,49, p<0,0001) wie die unabhängige Bewertung. Die Wirkung auf das PFS in allen wichtigen Subgruppen, darunter Geschlecht, Alter, Rasse, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status und Mutationstyp (L858R, Del 19), fiel sowohl bei Bewertung durch die Prüfärzte als auch bei der unabhängigen Bewertung vergleichbar aus. Auf Grundlage der Bewertung durch die Prüfärzte lag die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) bei Patienten unter Giotrif im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie bei 69,1% vs. 44,3% und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) bei 90,0% vs. 82,6%. In der vordefinierten Subgruppe häufiger Mutationen (Del 19, L858R) für Giotrif (N=203) und Chemotherapie (N=104) betrug das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 31,6 Monate versus 28,2 Monate (HR=0,78, 95%-KI (0,58; 1,06), p=0,1090).
• -In den vordefinierten Mutations-Subgruppen betrug das mediane OS mit Giotrif in der First-Line gegenüber einer Chemotherapie 33,3 Monate vs. 21,1 Monate (HR=0,54, [95%-KI 0,36-0,79], p=0,0015) bei Patienten mit Del19 (n=169) und 27,6 Monate vs. 40,3 Monate (HR=1,30, [95%-KI: 0,80-2,11], p=0,2919) bei Patienten mit L858R (n=138).
• +Die Analyse des PFS durch die Prüfärzte führte zu ähnlichen Ergebnissen (medianes PFS 11,1 vs. 6,7 Monate, HR=0,49, p<0,0001) wie die unabhängige Bewertung. Die Wirkung auf das PFS in allen wichtigen Subgruppen, darunter Geschlecht, Alter, Rasse, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status und Mutationstyp (L858R, Del 19), fiel sowohl bei Bewertung durch die Prüfärzte als auch bei der unabhängigen Bewertung vergleichbar aus. Auf Grundlage der Bewertung durch die Prüfärzte lag die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) bei Patienten unter Giotrif im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie bei 69,1% vs. 44,3% und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) bei 90,0% vs. 82,6%. In der vordefinierten Subgruppe häufiger Mutationen (Del 19, L858R) für Giotrif (N=203) und Chemotherapie (N=104) betrug das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 31,6 Monate versus 28,2 Monate (HR=0,78, 95% KI (0,58; 1,06), p=0,1090). In den vordefinierten Mutations-Subgruppen betrug das mediane OS mit Giotrif in der First-Line gegenüber einer Chemotherapie 33,3 Monate vs. 21,1 Monate (HR=0,54, [95%-KI 0,36-0,79], p=0,0015) bei Patienten mit Del19 (n=169) und 27,6 Monate vs. 40,3 Monate (HR=1,30, [95%-KI: 0,80-2,11], p=0,2919) bei Patienten mit L858R (n=138).
• -LUX-Lung 7 ist eine globale, randomisierte, offene Phase-IIb-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als First-Line-Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIB oder IV) und EGFR-Mutation. Die Patienten wurden beim Screening mit TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd) auf das Vorliegen von aktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19 und/oder L858R) getestet. Die Patienten (N=319) wurden per Randomisierung (1:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=160) oder Gefitinib 250 mg oral einmal täglich (N=159) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (Del 19; L858R) und Vorliegen von Hirnmetastasen (ja; nein).
• -Von den randomisierten Patienten waren 62% Frauen, das mediane Alter betrug 63 Jahre, 16% der Patienten hatten Hirnmetastasen, der Ausgangswert des ECOG-Performance Status war 0 (31%) oder 1 (69%), 57% waren Asiaten und 43% waren nicht-asiatisch. Für die Patienten lag eine Tumorprobe mit einer EGFR-Mutation vor, die entweder als Exon 19 Deletion (58%) oder als Exon 21 L858R Substitution (42%) klassifiziert wurde.
• +LUX-Lung 7 ist eine globale, randomisierte, offene Phase IIb-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als First-Line-Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIB oder IV) und EGFR-Mutation. Die Patienten wurden beim Screening mit TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd) auf das Vorliegen von aktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19 und/oder L858R) getestet. Die Patienten (N=319) wurden per Randomisierung (1:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=160) oder Gefitinib 250 mg oral einmal täglich (N=159) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (Del 19; L858R) und Vorliegen von Hirnmetastasen (ja; nein).
• +Von den randomisierten Patienten waren 62% Frauen, das mediane Alter betrug 63 Jahre, 16% der Patienten hatten Hirnmetastasen, der Ausgangswert des ECOG Performance Status war 0 (31%) oder 1 (69%), 57% waren Asiaten und 43% waren nicht-asiatisch. Für die Patienten lag eine Tumorprobe mit einer EGFR-Mutation vor, die entweder als Exon 19 Deletion (58%) oder als Exon 21 L858R Substitution (42%) klassifiziert wurde.
• -Die Hazard Ratio für das PFS bei Patienten mit DEL 19- bzw. L858R-Mutationen betrug 0,76 (95%-KI [0,55; 1,06]; p=0,1071) bzw. 0,71 (95%-KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) für Afatinib versus Gefitinib. Die Zeit bis zum Therapieversgen (TTF) betrug 13,7 Monate für Afatinib (Giotrif) und 11,5 Monate für Gefitinib (HR=0,73, 95%-KI [0,58, 0,92]; p=0,0073). Die 24-monatige TTF-Rate war 25% für Afatinib und 13% für Gefitinib. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Studienpopulation betrug 27,9 Monate unter Afatinib und 25,0 Monate unter Gefitinib (HR=0,87, 95%-KI [0,65, 1,15]). Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens wird nach Eintreten der im Prüfplan definierten Anzahl an erforderlichen Ereignissen durchgeführt.
• +Die Hazard Ratio für das PFS bei Patienten mit DEL 19- bzw. L858R-Mutationen betrug 0,76 (95% KI [0,55; 1,06]; p=0,1071) bzw. 0,71 (95% KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) für Afatinib versus Gefitinib. Die Zeit bis zum Therapieversgen (TTF) betrug 13,7 Monate für Afatinib (Giotrif) und 11,5 Monate für Gefitinib (HR=0,73, 95%-KI [0,58, 0,92]; p=0,0073). Die 24-monatige TTF-Rate war 25% für Afatinib und 13% für Gefitinib. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Studienpopulation betrug 27,9 Monate unter Afatinib und 25,0 Monate unter Gefitinib (HR=0,87, 95%-KI [0,65, 1,15]). Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens wird nach Eintreten der im Prüfplan definierten Anzahl an erforderlichen Ereignissen durchgeführt.
• -Bei Patienten mit Tumoren mit entweder G719X- (N=18), L861Q- (N=16) oder S768I-Substitutionsmutation (N=8) betrug die bestätigte ORR 72,2%, 56,3% bzw. 75,0%, und die mediane progressionsfreie Zeit betrug 13,8 Monate, 8,2 Monate bzw. 15,7 Monate.
• -Bei Patienten mit Tumoren mit Insertionen im Exon 20 (N=23) betrug die bestätigte ORR 8,7% und die mediane progressionsfreie Zeit 2,73 Monate. Bei Patienten mit Tumoren mit de novo T790M-Mutationen (N=14) betrug die bestätigte ORR 14,3%, und die mediane progressionsfreie Zeit 2,87 Monate. Die mediane progressionsfreie Zeit der 25 Patienten mit seltenen EGFR Mutationen, die in den randomisierten Studien mit Chemotherapie behandelt wurde, betrug 8,25 Monate. Somit ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit Insertionen im Exon 20 oder der T790M Mutation oder komplexen Mutationen mit Beteiligung der T790M Mutation des EGFR Rezeptors nicht nachgewiesen.
• +Bei Patienten mit Tumoren mit entweder G719X- (N=18), L861Q- (N=16) oder S768I-Substitutionsmutation (N=8) betrug die bestätigte ORR 72,2%, 56,3% bzw. 75,0%, und die mediane progressionsfreie Zeit betrug 13,8 Monate, 8,2 Monate bzw. 15,7 Monate.
• +Bei Patienten mit Tumoren mit Insertionen im Exon 20 (N=23) betrug die bestätigte ORR 8,7% und die mediane progressionsfreie Zeit 2,73 Monate. Bei Patienten mit Tumoren mit der novo T790M-Mutationen (N=14) betrug die bestätigte ORR 14,3%, und die mediane progressionsfreie Zeit 2,87 Monate. Die mediane progressionsfreie Zeit der 25 Patienten mit seltenen EGFR Mutationen, die in den randomisierten Studien mit Chemotherapie behandelt wurde, betrug 8,25 Monate. Somit ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit Insertionen im Exon 20 oder der T790M Mutation oder komplexen Mutationen mit Beteiligung der T790M Mutation des EGFR Rezeptors nicht nachgewiesen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Im Rahmen einer unverblindeten, multizentrischen Dosiseskalationsstudie der Phase I/II wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderen soliden Tumoren mit bekannter Dysregulation des ErbB-Signalwegs unabhängig von der Tumorhistologie beurteilt (Studie 1200.120). Im Erweiterungsteil der Studie mit maximal tolerierter Dosis (MTD) erhielten 39 Patienten, die Anhand von Biomarkern für die Deregulation des ErbB-Signalwegs ausgewählt wurden Giotrif in einer Dosis von 18 mg/m²/Tag. Diese Dosis entspricht 80% der MTD bei Erwachsenen, normalisiert auf die Körperoberfläche, und erzielte Expositionen vergleichbar mit therapeutischen Expositionen bei Erwachsenen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei 38 der 39 Patienten wurde kein objektives Ansprechen festgestellt; darunter waren auch 6 Patienten mit refraktärem hochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), und 8 Patienten mit Ependymom. Ein Patient mit einem neuroglialen Hirntumor mit CLIP2-EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes partielles Ansprechen.
• +
• -Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Interaktionen»). Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC0-∞) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.
• +Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» sowie «Interaktionen»). Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC0-∞) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Beeinträchtigte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Die Exposition gegenüber Afatinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif mit der bei gesunden Freiwilligen verglichen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min nach MDRD-Formel [eGFR[ml/min/1.73 m²]= 175 × Serum Creatinine-1.154 × age-0.203 (falls männlich) eGFR[ml/min/1.73 m²]= 175 × Serum Creatinine-1.154 × age-0.203 × 0.742 (falls weiblich)]) zeigten gegenüber gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 101% (Cmax) und 122% (AUC0-tz). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min nach MDRD-Formel) wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 122% (Cmax) und 150% (AUC0-tz) auf. Aus dieser Studie und der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen wird geschlossen, dass eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min) Nierenfunktionsstörung nicht nötig ist, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch überwacht werden sollten (siehe «Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen» unten und «Dosierung/Anwendung»). Giotrif wurde bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• -Beeinträchtigte Leberfunktion
• -Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Exposition gegenüber Afatinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif mit der bei gesunden Freiwilligen verglichen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel [eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 (falls männlich) eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 x 0.742 (falls weiblich)]) zeigten gegenüber gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 101% (Cmax) und 122% (AUC0-tz). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel) wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 122% (Cmax) und 150% (AUC0-tz) auf. Aus dieser Studie und der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen wird geschlossen, dass eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Nierenfunktionsstörung nicht nötig ist, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch überwacht werden sollten (siehe «Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen» unten und «Dosierung / Anwendung»). Giotrif wurde bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Nach der Gabe von 18 mg/m² Afatinib war die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die 40-50 mg Afatinib erhielten (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Giotrif durchgeführt.
• +In einem Stamm des durchgeführten bakteriellen Mutagenitätstests (Ames) sowie bei zytotoxischen Konzentrationen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest wurde eine schwach positive Reaktion auf Afatinib beobachtet. Da allerdings sowohl im Chromosomenaberrationstest in nicht-zytotoxischen Konzentrationen als auch im In-vivo-Mikrokerntest am Knochenmark, im In-vivo-Comet-Assay sowie in einem 4-wöchigen oralen In-vivo-Mutationstest an der Muta™-Maus kein mutagenes oder genotoxisches Potential nachgewiesen werden konnte, wird für Afatinib von keinem auf einem genotoxischen Mechanismus beruhendem karzinogenen Potential ausgegangen.
• -Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden. Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.
• +Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden.
• +Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.
• -Fototoxizität
• -Auf Basis der Ergebnisse des durchgeführten In-vitro-3T3-Fototoxizitätstestes wurde geschlussfolgert, dass Giotrif ein fototoxisches Potential aufweist.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Giotrif durchgeführt.
• -In einem Stamm des durchgeführten bakteriellen Mutagenitätstests (Ames) sowie bei zytotoxischen Konzentrationen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest wurde eine schwach positive Reaktion auf Afatinib beobachtet. Da allerdings sowohl im Chromosomenaberrationstest in nicht-zytotoxischen Konzentrationen als auch im In-vivo-Mikrokerntest am Knochenmark, im In-vivo-Comet-Assay sowie in einem 4-wöchigen oralen In-vivo-Mutationstest an der Muta™-Maus kein mutagenes oder genotoxisches Potential nachgewiesen werden konnte, wird für Afatinib von keinem auf einem genotoxischen Mechanismus beruhendem karzinogenen Potential ausgegangen.
• +Phototoxizität
• +Auf Basis der Ergebnisse des durchgeführten In-vitro-3T3- Phototoxizitätstestes wurde geschlussfolgert, dass Giotrif ein phototoxisches Potential aufweist.
• -Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
• +Haltbarkeit
• -Giotrif soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) und in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
• -Giotrif soll für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -63042 (Swissmedic).
• +63042 (Swissmedic)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
• -Juli 2019.
• +Mai 2022