• -Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Erwachsenen.
• +Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren.
• -Übliche Dosierungsempfehlungen
• +Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Valsartan axapharm beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg als Filmtablette, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• -Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Valsartan axapharm beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• +Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette täglich erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
• -Die empfohlene Startdosis beträgt 2× 40 mg (entspricht 2× ½ Filmtablette 80 mg) Valsartan täglich als Filmtablette. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2× täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
• +Die empfohlene Startdosis beträgt 2× täglich als Filmtablette 40 mg Valsartan. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2× täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
• -Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• +Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• -HINWEIS für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +HINWEIS für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• -Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan axapharm bei Kindern und Jugendlichen (unterhalb von 18 Jahren) vor.
• +Filmtabletten
• +Die Initialdosis beträgt bei Kindern unter 35 kg Körpergewicht eine 40-mg-Filmtablette einmal täglich und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr 80 mg einmal täglich. Die Dosis sollte gemäss dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien getestet wurden, wird auf nachstehende Tabelle verwiesen. Höhere als die aufgelisteten Dosierungen wurden nicht geprüft und werden daher nicht empfohlen.
• +Körpergewicht In klinischen Studien geprüfte Höchstdosen
• +≥18 kg bis < 35 kg 80 mg
• +≥35 kg bis < 80 kg 160 mg
• +≥80 kg bis ≤160 kg 320 mg
• +
• +Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren
• +Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und/oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan axapharm bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• +Patienten mit anderen Grunderkrankungen
• +Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird Valsartan axapharm nicht zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.
• +Pädiatrische Population
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1.73 m² sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1.73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• +Leberfunktionsstörung
• +Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan axapharm bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan axapharm, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan axapharm, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimittel, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei Hypertonien von Kindern und Jugendlichen von 6-18 Jahren, denen häufig renale Auffälligkeiten zugrunde liegen, ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und den Kaliumspiegel erhöhen können. Bei diesen Patienten sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden.
• +
• -Wie andere Antihypertonika kann Valsartan axapharm die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.
• +Valsartan axapharm hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Hypertonie/Herzinsuffizienz/Myokardinfarkt
• -Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien mit Erwachsenen häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
• -Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
• +Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Erwachsenen nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«Sehr häufig» (>1/10),
• +«Häufig» (>1/100, <1/10),
• +«Gelegentlich» (>1/1'000, <1/100),
• +«Selten» (>1/10'000, <1/1'000),
• +«Sehr selten» (<1/10'000)
• +«Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystem
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und der Unterhautgewebes
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• -Muskelskelettsystem
• +Nicht bekannt: Dermatitis bullous.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Laborwerte
• +Laborbefunde
• -## häufiger bei Herzinsuffizienz berichtet (häufig: Benommenheit, Niereninsuffizienz, Hypotonie; gelegentlich: Kopfschmerzen, Übelkeit)
• +## häufiger bei Herzinsuffizienz berichtet (häufig: Benommenheit, Niereninsuffizienz, Hypotonie; gelegentlich: Kopfschmerzen, Übelkeit).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Pädiatrische Population
• +Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren beurteilt. Im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem bislang bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil identifiziert.
• +Die neurokognitive Beurteilung sowie die Beurteilung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren ergaben insgesamt keinen klinisch relevanten unerwünschten Einfluss nach der Behandlung mit Valsartan axapharm während bis zu einem Jahr.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit anschliessender einjähriger offener Extension wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle mit deutlichen Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten während der einjährigen offenen Extension keine Todesfälle und ein Fall einer deutlichen Erhöhung der Lebertransaminasen auf. Diese Fälle traten in einer Patientengruppe mit signifikanten Komorbiditäten auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan axapharm wurde nicht festgestellt.
• -Eine Überdosierung mit Valsartan xapharm kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• +Anzeichen und Symptome
• +Eine Überdosierung mit Valsartan axapharm kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.
• +Behandlung
• +Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• -Pharmakodynamik
• +Pharmakodynamik
• +Pädiatrie
• +Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und bei 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren beurteilt. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der in diese Studien eingeschlossenen Kinder beigetragen haben.
• +Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter
• +In einer klinischen Studie bei 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht <35 kg 10, 40 oder 80 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg 20, 80 oder 160 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohen Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan dosisabhängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt senkten die drei Valsartan- Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, wodurch sie entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan erhielten oder auf Placebo wechselten.
• +Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren bzw. die hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls um 4 bzw. 7 mmHg niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls mit dem der Patienten unter Placebo vergleichbar. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demografischen Subgruppen konsistent.
• +In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0.0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9,1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8.5 mmHg mit
• +Enalapril beobachtet.
• +Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
• +Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren wurden zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, siehe «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• +Ältere Patienten
• +Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• +Kinder und Jugendliche
• +In einer Studie bei 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Suspension von Valsartan (durchschnittlich 0.9 bis 2 mg/kg bei einer Höchstdosis von 80 mg) erhalten hatten, war die Clearance (Liter/kg/h) von Valsartan über den Altersbereich von 1 bis 16 Jahren ähnlich sowie mit der Clearance bei Erwachsenen nach Einnahme der gleichen Zubereitung vergleichbar. Siehe Abschnitt «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• -Chronische Toxizität
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Genotoxizität
• +In verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsartan-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• +Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsartan-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• -Mutagenität
• -In verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Karzinogenität
• -Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +Die tägliche orale Verabreichung von Valsartan in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10‑35% der bei pädiatrischen Patienten empfohlenen Höchstdosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) bei neonatalen/juvenilen Ratten (vom 7. bis zum 70. postnatalen Tag) führte zu dauerhaften, irreversiblen Nierenschäden. Die genannten Auswirkungen stellen eine erwartete überschiessende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Typ 1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis verlängern. Die Ratten wurden in der juvenilen Valsartan-Studie bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die Nierenreifung (4 bis 6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionelle Nierenreifung ein fortdauernder Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz bei Kindern <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme bei Kindern über 1 Jahr hindeuten.
• -September 2015.
• +Dezember 2022.