• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10'687) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10'687) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SLGT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Amputation an den unteren Gliedmassen
• +In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD wurde unter Behandlung mit Canagliflozin ein ungefähr um das 2-Fache erhöhtes Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen (in erster Linie der Zehen und am Mittelfuss) festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Vor der Einleitung der Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Krankengeschichte des Patienten zu berücksichtigen, die das Amputationsrisiko unter Umständen erhöhen. Vorsichtshalber sollte erwogen werden, Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko aufmerksam zu überwachen und hinsichtlich der Bedeutung einer regelmässigen vorbeugenden Fusspflege und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr zu beraten. Wenn bei Patienten eine Problematik eintritt, die eine Amputation nach sich ziehen könnte, beispielsweise eine Hautulzeration, Infektion, Osteomyelitis oder Gangrän an einer unteren Extremität, sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Vokanamet zu beenden.
• +
• -Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämen Wirkstoffen
• +Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen
• -Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.
• +Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.
• -Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor der P-gp.
• +Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1.0
• -AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• -Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehenden Angaben im Text):
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1,0
• + AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• +Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehende Angaben im Text):
• -1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
• +1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1.0
• - AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels¹ Dosis von Canagliflozin¹ Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1,0
• + AUC² (90% KI) Cmax (90% KI)
• -Levonorgestrel 1,06 (1,00; 1,13) 1,22 (1,11; 1,35)
• + Levonorgestrel 1,06 (1,00; 1,13) 1,22 (1,11; 1,35)
• -3-Cis-hydroxy-Glibenclamid 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• -4-Trans-hydroxy-Glibenclamid 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• + 3-Cis-hydroxy-Glibenclamid 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• + 4-Trans-hydroxy-Glibenclamid 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• -Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal täglich während 25 Tagen Paracetamol 1,063 (0,98; 1,14) 1,00 (0,92; 1,09)
• +Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal täglich während 25 Tagen Paracetamol 1,06³ (0,98; 1,14) 1,00 (0,92; 1,09)
• -Simvastatinsäure 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• + Simvastatinsäure 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• -(S)-Warfarin 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• -INR 1,00 (0,98; 1,03) 1,05 (0,99; 1,12)
• + (S)-Warfarin 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• + INR 1,00 (0,98; 1,03) 1,05 (0,99; 1,12)
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Chirurgische und medizinische Eingriffe
• +Gelegentlich: Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfusses), insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
• +Amputation an den unteren Gliedmassen
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'142 Patienten bestand, war die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Canagliflozin waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41 – 2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=9 439 Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Canagliflozin 100 mg und 8,8% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Angangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Canagliflozin 100 mg und 8,1% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Canagliflozin 100 mg und 8,7% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=9 439 Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Canagliflozin 100 mg und 8,8% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Canagliflozin 100 mg und 8,1% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Canagliflozin 100 mg und 8,7% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Harnweginfektionen
• -Unter der Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg traten Harnweginfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
• +Harnwegsinfektionen
• +Unter der Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
• -Amputationen
• -In einer laufenden kardiovaskulären Studie bei 4'327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten von Amputationen an den unteren Gliedmassen, in erster Linie der Zehen, 7,3, 5,4 und 3,0 pro 1'000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg und einem Placebo, wobei das Ungleichgewicht bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auftrat. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes, in die eine allgemeine Population von 8'111 Diabetespatienten aufgenommen wurde, war kein Unterschied in Bezug auf das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.
• -Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichteruption und Sonnenbrand) traten bei Anwendung des Vergleichspräparats und bei Anwendung von Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
• +Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung des Vergleichspräparats und bei Anwendung von Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) 87,0 88,3 88,8
• -Veränderung in Woche 6 Kreatinin (µmol/l) 1,05 2,93 4,08
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -3,8 -5,0
• -Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 0,91 1,96 2,99
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -2,3 -3,4
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) 87,0 88,3 88,8
• + Veränderung in Woche 6 Kreatinin (µmol/l) 1,05 2,93 4,08
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -3,8 -5,0
• + Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 0,91 1,96 2,99
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -2,3 -3,4
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) 40,1 39,7 38,5
• -Veränderung in Woche 3 Kreatinin (µmol/l) 2,91 16,21 25,1
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -0,7 -4,6 -6,2
• -Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 6,04 14,04 16,22
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,5 -3,6 -4,0
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) 40,1 39,7 38,5
• + Veränderung in Woche 3 Kreatinin (µmol/l) 2,91 16,21 25,1
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -0,7 -4,6 -6,2
• + Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 6,04 14,04 16,22
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,5 -3,6 -4,0
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Beschwerden
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RTG), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE, urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht jedoch das Risiko für Harnweginfektionen und für genitale mykotische Infektionen.
• +Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RTG), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE, urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht jedoch das Risiko für Harnwegsinfektionen und für genitale mykotische Infektionen.
• -100 mg (N=368) 300 mg (N=367)
• + 100 mg (N=368) 300 mg (N=367)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,79 -0,94 -0,17
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,79 -0,94 -0,17
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) n.a.c
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,52 -2,10 0,14
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,52 -2,10 0,14
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) n.a.c
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,66 -3,17 -0,55
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,66 -3,17 -0,55
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) n.a.c
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -3,7 -4,2 -1,2
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) n.a.c
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -3,7 -4,2 -1,2
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) n.a.c
• + 
• +
• -100 mg (N=157) 300 mg (N=156)
• + 100 mg (N=157) 300 mg (N=156)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,85 -1,06 -0,13
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,85 -1,06 -0,13
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) n.a.c
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,01 -1,69 0,23
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,01 -1,69 0,23
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) n.a.c
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,1 -2,6 -0,7
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,4b (-2,1; -0,7) -2,0b (-2,7; -1,3) n.a.c
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,1 -2,6 -0,7
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,4b (-2,1; -0,7) -2,0b (-2,7; -1,3) n.a.c
• + 
• +
• -100 mg (N=566) 300 mg (N=587)
• + 100 mg (N=566) 300 mg (N=587)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,63 -0,72 0,01
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,65b (-0,73, -0,56) -0,73b (-0,82, -0,65) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,63 -0,72 0,01
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,65b (-0,73, -0,56) -0,73b (-0,82, -0,65) n.a.c
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,03 -1,39 0,22
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90;-1,31) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -1,39 0,22
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90;-1,31) n.a.c
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,8 -2,3 0,1
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (97.5% KI) -1,9b (-2,2, -1,5) -2,4b (-2,8, -2,0) n.a.c
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,8 -2,3 0,1
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (97.5% KI) -1,9b (-2,2, -1,5) -2,4b (-2,8, -2,0) n.a.c
• -100 mg (N=483) 300 mg (N=485)
• + 100 mg (N=483) 300 mg (N=485)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,82 -0,93 -0,81
• -Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI) -0,01b (-0,11; 0,09) -0,12b (-0,22; -0,02) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,82 -0,93 -0,81
• +Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,01b (-0,11; 0,09) -0,12b (-0,22; -0,02) n.a.c
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,35 -1,52 -1,02
• -Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,35 -1,52 -1,02
• +Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) n.a.c
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -4,2 -4,7 1,0
• -Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI) -5,2d (-5,7; -4,7) -5,7d (-6,2; -5,1) n.a.c
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -4,2 -4,7 1,0
• +Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -5,2d (-5,7; -4,7) -5,7d (-6,2; -5,1) n.a.c
• + 
• +
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,03 -0,66
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI) -0,37e (-0,50; -0,25) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -0,66
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,37e (-0,50; -0,25) n.a.c
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,66 -0,32
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI) -1,34 (-1,66; -1,01) n.a.c
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,66 -0,32
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,34 (-1,66; -1,01) n.a.c
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,5 0,3
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI) -2,8d (-3,3; -2,2) n.ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,5 0,3
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,8d (-3,3; -2,2) n.ac
• -An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämen Wirkstoffen) teil. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von HbA1c von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte einen HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte einen HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (median Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (C max) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
• +Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (C max) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
• -Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• +Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse teil.
• -August 2017.
• +April 2018.