• -Mannitol (E421), Quellstärke, Crospovidon, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat (E470b).
• +Mannitol (E421), Quellstärke, Crospovidon, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat (E470b)
• -Hypromellose (E464), Polyethylenglycol 8000, Titandioxid (E171), Talkum, Carnaubawachs.
• +Hypromellose (E464), Polyethylenglycol 8000, Titandioxid (E171), Talkum, Carnaubawachs
• -Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).
• +Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172)
• -Eisenoxid rot (E172).
• +Eisenoxid rot (E172)
• -Eisenoxid gelb (E172).
• +Eisenoxid gelb (E172)
• -Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit venösen Thromboembolien einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage sowie Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien.
• +Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF).
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit venösen Thromboembolien wie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage.
• +Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien.
• -Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien
• +Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien:
• -Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) einschliesslich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE.
• +Die Behandlung von Patienten mit NVAF mit Lixiana sollte zeitlich unbegrenzt durchgeführt werden.
• +Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) wie tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE:
• -Es liegt keine Erfahrung für die Behandlung der VTE mit Lixiana ohne initiale Heparinbehandlung vor.
• -Bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und VTE beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren:
• -·Mittelschwer oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 15-50 ml/min)
• -·Niedriges Körpergewicht ≤60 kg
• -·Gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil
• -Tabelle 1: Übersicht der Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)
• +Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung von VTE einschliesslich TVT und LE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE gegenüber dem Blutungsrisiko beurteilt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für eine Behandlung der VTE mit Lixiana ohne initiale Heparinbehandlung liegen keine Erfahrungen vor.
• +Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren beträgt die empfohlene Dosis sowohl bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) als auch bei VTE 30 mg Lixiana einmal täglich:
• +·mittelschwer oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 15 - 50 ml/min)
• +·niedriges Körpergewicht ≤60 kg
• +·gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil
• +Übersicht der Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)
• -
• -Eingeschränkte Nierenfunktion Mittelschwer oder schwer (CrCl 15-50 ml/min) NVAF: 30 mg einmal täglich VTE: Nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage, 30 mg einmal täglich
• +Eingeschränkte Nierenfunktion Mittelschwer oder schwer (CrCl 15 – 50 ml/min) NVAF: 30 mg einmal täglich VTE: Nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage, 30 mg einmal täglich
• -Die Behandlung von Patienten mit NVAF mit Lixiana sollte zeitlich unbegrenzt durchgeführt werden.
• -Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung von VTE einschliesslich TVT und LE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE gegenüber dem Blutungsrisiko beurteilt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zum Einnehmen. Lixiana kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -·Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl >50-80 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Lixiana einmal täglich.
• -·Bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15-50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Lixiana wird bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Lixiana ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Körpergewicht
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lixiana bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Geschlecht
• -Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
• -Bei Patienten die Lixiana einnehmen und gleichzeitig Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von Lixiana mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
• -Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-gp Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei vergessener Einnahme
• -Wurde eine Dosis Lixiana vergessen, sollte die Dosis unverzüglich genommen werden und dann am folgenden Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortgefahren werden. Der Patient sollte die verschriebene Dosis nicht an demselben Tag zweimal einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
• +Zum Einnehmen. Lixiana kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Vorgehen bei vergessener Einnahme
• +Wurde eine Dosis Lixiana vergessen, sollte die Dosis unverzüglich genommen und dann am folgenden Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortgefahren werden. Es sollen keine zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.
• -Tabelle 2: Umstellung der Medikation
• +Umstellung der Medikation
• -Parenterale Antikoagulanzien Lixiana Subkutanes Antikoagulans: Behandlung mit subkutanem Antikoagulans beenden und Lixiana-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Anwendung des subkutanen Antikoagulans einleiten.
• -Unfraktioniertes Heparin: Infusionsbehandlung absetzen und Lixiana-Therapie 4 Stunden später einleiten.
• -
• -
• +Parenterale Antikoagulanzien Lixiana Subkutanes Heparin: Behandlung mit subkutanem Heparin beenden und Lixiana-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Anwendung des subkutanen Antikoagulans einleiten.
• +Intravenöses Heparin: Infusionsbehandlung absetzen und Lixiana-Therapie 4 Stunden später einleiten.
• -Lixiana Vitamin-K-Antagonist (VKA) Orale Option: Bei Patienten die derzeitig eine 60 mg Dosis einnehmen: eine 30 mg Dosis Lixiana einmal täglich zusammen mit einer geeigneten VKA-Gabe verabreichen. Bei Patienten die momentan eine 30 mg Dosis einnehmen (für einen oder mehrerer der folgenden klinischen Faktoren: mittelschwer bis schwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 15-50 ml/min), geringes Körpergewicht oder Anwendung mit bestimmten P-gp-Inhibitoren): eine 15 mg Dosis Lixiana einmal täglich zusammen mit einer geeigneten VKA-Gabe verabreichen. Der INR sollte mindestens einmal wöchentlich und unmittelbar vor der täglichen Gabe von Lixiana gemessen werden, um den Einfluss von Lixiana auf die INR-Messungen zu minimieren. Sobald ein stabiler INR von ≥2.0 erreicht ist, sollte Lixiana abgesetzt werden.
• -Lixiana Vitamin-K-Antagonist (VKA) Parenterale Option: Lixiana absetzen und ein parenterales Antikoagulans und einen VKA zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Lixiana-Gabe verabreichen. Sobald ein stabiler INR von ≥2.0 erreicht ist, sollte das parenterale Antikoagulans abgesetzt und die Behandlung mit dem VKA fortgesetzt werden.
• +Lixiana Vitamin-K-Antagonist (VKA) - orale Option Bei Patienten die derzeit eine 60 mg-Dosis einnehmen: 30 mg Lixiana einmal täglich zusammen mit einer geeigneten VKA-Gabe verabreichen. Bei Patienten die momentan eine 30 mg-Dosis einnehmen: 15 mg Lixiana einmal täglich zusammen mit einer geeigneten VKA-Gabe verabreichen. Der INR sollte mindestens einmal wöchentlich und unmittelbar vor der täglichen Gabe von Lixiana gemessen werden, um den Einfluss von Lixiana auf die INR-Messungen zu minimieren. Sobald ein stabiler INR von ≥2.0 erreicht ist, sollte Lixiana abgesetzt werden.
• +Lixiana Vitamin-K-Antagonist (VKA) - parenterale Option Lixiana absetzen und zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Lixiana-Gabe ein parenterales Antikoagulans und einen VKA verabreichen. Sobald ein stabiler INR von ≥2.0 erreicht ist, sollte das parenterale Antikoagulans abgesetzt und die Behandlung mit dem VKA fortgesetzt werden.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +·Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl >50 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +·Bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 – 50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +·Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +·Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +·Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wird Lixiana nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, ist Lixiana kontraindiziert.
• +Körpergewicht
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lixiana bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.
• +Geschlecht
• +Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»)
• +Bei Patienten, die Lixiana einnehmen und gleichzeitig Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich.
• +Die Anwendung von Lixiana mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
• +Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-gp Induktoren
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist
• +Die Behandlung mit Lixiana kann bei bereits antikoagulierten Patienten, bei welchen eine Kardioversion erwogen wird, begonnen oder fortgesetzt werden.
• +Vor der Kardioversion muss bestätigt werden, dass der Patient Lixiana wie verordnet eingenommen hat. Bei der Entscheidung über Einleitung und Dauer der Behandlung sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulantientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.
• +Bei einer durch transösophageale Echokardiographie (TEE) geleiteten Kardioversion bei Patienten, die nicht zuvor mit Antikoagulantien behandelt wurden, muss mit der Behandlung mit Lixiana mindestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicherzustellen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Kardioversion darf jeweils nicht später als 12 Stunden nach der Einnahme von Lixiana am Tag des Eingriffs durchgeführt werden.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).
• -·Akute, klinisch relevante Blutungen.
• -·Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen.
• -·Läsionen oder Zustände, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder grössere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein.
• -·Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban usw.), ausser bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Edoxaban (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +·akute, klinisch relevante Blutungen.
• +·Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen.
• +·Läsionen oder Zustände, wenn diese als relevantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem sein: akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder grössere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.
• +·gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban usw.), ausser bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Edoxaban oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe «Interaktionen»).
• +·Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, potenziell letale Blutungen, verursachen. Jegliche Anzeichen oder Symptome eines Blutverlusts sind unverzüglich abzuklären. Bei Patienten mit klinisch relevanten akuten Blutungen ist Lixiana abzusetzen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Lixiana bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, potenziell letale Blutungen verursachen. Jegliche Anzeichen eines Blutverlusts sind unverzüglich abzuklären. Bei Patienten mit klinisch relevanten akuten Blutungen ist Lixiana abzusetzen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Lixiana bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ein spezifisches antikoagulatorisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe Rubrik «Überdosierung»).
• -Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl >50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung um 32%, 74% bzw. 72% erhöht (zur Dosisreduktion siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Anwendung von Lixiana wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Absetzen des Antikoagulans bei chirurgischen Eingriffen oder invasiven Verfahren
• +Ein spezifisches antikoagulatorisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe «Überdosierung»).
• +Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl >50 – 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 – 50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung um 32%, 74% bzw. 72% erhöht (zur Dosisreduktion siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Anwendung von Lixiana wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Absetzen des Antikoagulans vor chirurgischen Eingriffen oder invasiven Verfahren
• -Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff aufgeschoben werden sollte, bis nach der letzten Gabe von Lixiana 24 Stunden vergangen sind, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Die Anwendung von Lixiana sollte nach dem chirurgischen Eingriff bzw. invasiven Verfahren fortgesetzt werden, sobald eine angemessene Hämostase eingesetzt hat. Dabei ist zu beachten, dass die antikoagulatorische therapeutische Wirkung von Edoxaban nach 1-2 Stunden eintritt. Ist die Einnahme von Arzneimitteln während oder nach einem chirurgischen Eingriff nicht möglich, ist die Verabreichung eines parenteralen Antikoagulans mit anschliessender Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Lixiana in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Spinal-/Epiduralanästhesie
• -Die Durchführung von Eingriffen wie Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion während der Behandlung mit Lixiana ist mit dem Risiko eines Hämatoms an der Punktionsstelle verbunden, wodurch es zu Rückenmarkkompression und daraus resultierender Lähmung kommen kann. Wenn ein solcher Eingriff während der Behandlung mit diesem Arzneimittel durchgeführt werden muss, sind ausreichende Vorkehrungen gegen das mögliche Auftreten neurologischer Anzeichen und Symptome zu treffen.
• -Die Initialdosis von Lixiana sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernung des Epiduralkatheters bzw. der Lumbalpunktion gegeben werden. Erfolgt einer dieser Eingriffe nach Beginn der Behandlung mit Lixiana sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis durchgeführt werden; vor Gabe der nächsten Dosis sollten nach dem Eingriff mindestens 2 Stunden vergangen sein.
• -Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und Thrombolytika
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure (ASS), Thrombozytenaggregationshemmer vom Typ P2Y12, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Langzeitanwendung (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Patienten mit künstlichen Herzklappen
• +Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff aufgeschoben werden sollte, bis nach der letzten Gabe von Lixiana 24 Stunden vergangen sind, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Die Anwendung von Lixiana sollte nach dem chirurgischen Eingriff bzw. invasiven Verfahren fortgesetzt werden, sobald eine angemessene Hämostase eingesetzt hat. Dabei ist zu beachten, dass die antikoagulatorische therapeutische Wirkung von Edoxaban nach 1 – 2 Stunden eintritt. Ist die Einnahme von Arzneimitteln während oder nach einem chirurgischen Eingriff nicht möglich, ist die Verabreichung eines parenteralen Antikoagulans mit anschliessender Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Lixiana in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion
• +Die Durchführung von Eingriffen wie Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion während der Behandlung mit Lixiana ist mit dem Risiko eines Hämatoms an der Punktionsstelle verbunden, wodurch es zu Rückenmarkkompression und daraus resultierender Lähmung kommen kann. Wenn ein solcher Eingriff während der Behandlung mit diesem Arzneimittel durchgeführt werden muss, sind ausreichende Vorkehrungen gegen das mögliche Auftreten neurologischer Störungen zu treffen.
• +Die Initialdosis von Lixiana sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernung des Epiduralkatheters bzw. der Lumbalpunktion gegeben werden. Erfolgt einer dieser Eingriffe nach Beginn der Behandlung mit Lixiana, sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis durchgeführt werden; vor Gabe der nächsten Dosis sollten nach dem Eingriff mindestens 2 Stunden vergangen sein.
• +Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien oder von Thrombozytenaggregationshemmern oder Thrombolytika
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure (ASS), Thrombozytenaggregationshemmer vom Typ P2Y12, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Langzeitanwendung (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit Mitralstenose oder künstlichen Herzklappen
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf Edoxaban
• +
• -Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp. In Studien zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban zusammen mit den P-gp-Inhibitoren Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit diesen P-gp-Inhibitoren erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp. In Studien zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban zusammen mit den P-gp-Inhibitoren Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit diesen P-gp-Inhibitoren erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
• +Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Unter Umständen kann eine Dosisanpassung von Edoxaban erforderlich sein.
• -Rifampicin: Rifampicin 600 mg einmal täglich über 7 Tage mit täglicher Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 verringerte die AUC von Edoxaban um 34% ohne offensichtliche Wirkung auf Cmax.
• +Rifampicin: Rifampicin 600 mg einmal täglich über 7 Tage mit täglicher Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 reduzierte die AUC von Edoxaban um 34% ohne offensichtlichen Einfluss auf die Cmax.
• -Digoxin: Tägliche Mehrfachgaben von Digoxin 0.25 mg zusammen mit Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 8-14 führten zu einem Anstieg von Cmax von Edoxaban um 17% ohne signifikante Wirkung auf die AUC oder die renale Clearance im Steady state. Bei der Verabreichung von Lixiana zusammen mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Digoxin: Tägliche Mehrfachgaben von Digoxin 0.25 mg zusammen mit Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 8 - 14 führten zu einem Anstieg der Cmax von Edoxaban um 17% ohne signifikanten Einfluss auf AUC oder renale Clearance im Steady state. Bei der Verabreichung von Lixiana zusammen mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion werden weniger als 10% der oral verabreichten Edoxaban-Dosis über CYP3A4 verstoffwechselt. Daher ist eine Wechselwirkung mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren nicht zu erwarten.
• +Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion werden weniger als 10% der oral verabreichten Edoxaban-Dosis über CYP3A4 metabolisiert. Daher sind Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. –Induktoren nicht zu erwarten.
• -Esomeprazol: Esomeprazol 40 mg einmal täglich über 5 Tage mit gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zeigte keine Wirkung auf die AUC von Edoxaban, wobei sich Cmax jedoch um ca. 33% verringerte.
• +Esomeprazol: Esomeprazol 40 mg einmal täglich über 5 Tage mit gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Edoxaban, während sich die Cmax um ca. 33% verringerte.
• -Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban mit anderen Antikoagulanzien wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Acetylsalicylsäure (ASS): Die gleichzeitige Verabreichung von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einem Anstieg der Blutungszeit. Die gleichzeitige Anwendung von hoch dosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg von Cmax und der AUC von Edoxaban im Steady state um 35% bzw. 32%.
• -In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosis <100 mg/Tag) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban mit anderen Antikoagulanzien ist aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Acetylsalicylsäure (ASS): Die gleichzeitige Verabreichung von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Die gleichzeitige Anwendung von hoch dosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC von Edoxaban im Steady state um 35% bzw. 32%.
• +In den klinischen Studien mit Edoxaban war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosis <100 mg/Tag) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Thrombozytenaggregationshemmer: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige monotherapeutische Anwendung von Thienopyridinen (z.B. Clopidogrel) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Erfahrungen zur Anwendung von Edoxaban mit einer dualen antithrombotischen Therapie oder Fibrinolytika sind sehr begrenzt.
• -NSAR: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer erhöhten Blutungszeit. Naproxen hatte keine Wirkung auf die Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen. Die Langzeitanwendung von NSAR mit Edoxaban wird nicht empfohlen.
• -Wirkung von Edoxaban auf andere Arzneimittel
• -Edoxaban erhöhte die Cmax von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%, wobei jedoch die AUC unverändert blieb. Edoxaban hatte keine Wirkung auf die Cmax und AUC von Chinidin.
• -Edoxaban senkte die Cmax und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%.
• -Labortechnische Gerinnungsparameter
• -Edoxaban verlängert infolge der FXa-Hemmung die Standardgerinnungsparameter wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die in diesen Gerinnungstests in der therapeutischen Dosis zu erwartenden beobachteten Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen starken Schwankungen und sind daher zur Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban nicht geeignet.
• -Im Falle einer Überdosierung kann die Verlängerung der Standardgerinnungstests auf eine Überexposition von Edoxaban hindeuten, verweist jedoch nicht auf spezifische Wirkstoffspiegel.
• +Andere Thrombozytenaggregationshemmer: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige monotherapeutische Anwendung von Thienopyridinen (z.B. Clopidogrel) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Erfahrungen zur Anwendung von Edoxaban mit einer dualen antithrombotischen Therapie oder mit Fibrinolytika sind sehr begrenzt.
• +NSAR: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur Gabe des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer erhöhten Blutungszeit. Naproxen hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen. Die Langzeitanwendung von NSAR zusammen mit Edoxaban wird nicht empfohlen.
• +Einfluss von Edoxaban auf andere Arzneimittel
• +Edoxaban erhöhte die Cmax von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%, wobei jedoch die AUC unverändert blieb. Edoxaban hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC von Chinidin.
• +Edoxaban senkte Cmax und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%.
• +Einfluss auf die Gerinnungsparameter
• +Edoxaban verlängert infolge der FXa-Hemmung die Standard-Gerinnungsparameter wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei diesen Gerinnungstests in der therapeutischen Dosis zu erwartenden Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen starken Schwankungen und sind daher zur Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban nicht geeignet.
• +Im Falle einer Überdosierung kann die Verlängerung der Standardgerinnungstests auf eine Überexposition von Edoxaban hindeuten, liefert jedoch keine Hinweise auf spezifische Wirkstoffspiegel.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Edoxaban schwanger zu werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der nachgewiesenen Plazentagängigkeit, des intrinsischen Blutungsrisikos und der möglichen Reproduktionstoxizität von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter
• +Edoxaban sollte bei Patientinnen im gebärfähigen Alter nur unter einer wirksamen Kontrazeption angewendet werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist.
• +Ein möglicher Übertritt von Edoxaban in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Tierexperimentelle Daten deuten jedoch darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übertritt. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Edoxaban zu beenden bzw. darauf zu verzichten.
• -Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung eines möglichen Einflusses auf die Fertilität beim Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Lixiana hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Lixiana keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.
• -In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) kam es bei insgesamt 2'256 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (32.2%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bezogen auf die fachlich beurteilten Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren kutane Weichteilblutungen (3.8%), Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts (2.7%) und Nasenbluten (2.6%).
• +In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) kam es bei insgesamt 2'256 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (32.2%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bezogen auf die fachlich beurteilten Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren kutane Weich-teilblutungen (3.8%), Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts (2.7%) und Nasenbluten (2.6%).
• -Blutungen können überall auftreten und können schwer und unter Umständen letal sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Blutungen können überall auftreten und können schwer und unter Umständen letal sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 3 enthält eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus den beiden Phase-3-Pivotalstudien, kombiniert für beide Indikationen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (gemäss MedDRA) geordnet:
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Untenstehend findet sich eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus den beiden pivotalen Phase 3-Studien, kombiniert für beide Indikationen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (gemäss MedDRA) geordnet:
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei VTE und NVAF
• -Systemorganklasse Häufigkeit
• -Störungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie Häufig
• -Störungen des Nervensystems
• -Intrakraniale Blutungen (ICH) Gelegentlich
• -Subarachnoidalblutungen Selten
• -Augenleiden
• -Einblutungen in die Konjunktiva/Sklera Gelegentlich
• -Intraokulare Blutungen Gelegentlich
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Perikardiale Blutungen Selten
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sonstige Blutungen Gelegentlich
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Epistaxis Häufig
• -Hämoptyse Gelegentlich
• -Gastrointestinale Störungen
• -Blutungen im unteren GI-Trakt Häufig
• -Blutungen im oberen GI-Trakt Häufig
• -Orale/pharyngeale Blutungen Häufig
• -Retroperitoneale Blutungen Selten
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Haut- und Weichteilblutungen Häufig
• -Ausschlag Häufig
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Intramuskulär (Kein Kompartmentsyndrom) Selten
• -Intraartikuläre Blutungen Selten
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Makroskopische Hämaturie/urethral Häufig
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Vaginalblutungen1 Häufig
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Blutungen an der Einstichstelle Häufig
• -Untersuchungen
• -Auffällige Leberfunktionstests Häufig
• +Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei VTE und NVAF
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Anämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Gelegentlich: intrakranielle Blutung (ICH).
• +Selten: Subarachnoidalblutung, subdurale Blutungen.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Einblutungen der Konjunktiva/Sklera, intraokulare Blutung.
• +Herzerkrankungen
• +Selten: hämorrhagischer Perikarderguss.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: sonstige Blutungen.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Epistaxis.
• +Gelegentlich: Hämoptysen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: untere gastrointestinale Blutungen, obere gastrointestinale Blutungen, orale und/oder pharyngeale Blutungen.
• +Selten: retroperitoneale Blutung.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: abnormale Leberfunktionstest.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Haut- und/oder Weichteilblutungen, Hautausschlag.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Selten: intramuskuläre Blutung (kein Kompartmentsyndrom), intraartikuläre Blutung.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: makroskopische Hämaturie/urethrale Blutung.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: vaginale Blutungen1.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Blutung an der Punktionsstelle.
• -Blutungen im Operationsbereich Gelegentlich
• -Subduralblutungen Selten
• -Blutungen nach einem Eingriff Selten
• -
• -1 Die Melderaten basieren auf der weiblichen Population in klinischen Studien.
• -Vaginalblutungen wurden häufig bei Frauen im Alter unter 50 Jahren berichtet, während sie bei Frauen im Alter über 50 Jahren nur gelegentlich auftraten.
• -Die Anwendung von Edoxaban kann mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmass der Blutung.
• +Gelegentlich: Blutung im Operationssitus.
• +Selten: Blutungen nach einem Eingriff.
• +1 Die Melderaten basieren auf dem weiblichen Anteil der Populationen der klinischen Studien. Über vaginale Blutungen wurde bei Frauen ≤50 Jahren häufig, bei Frauen >50 Jahren gelegentlich berichtet.
• +Die Anwendung von Edoxaban kann mit einem erhöhten Risiko sichtbarer oder okkulter Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung.
• -Eine Überdosierung von Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrung mit Fällen einer Überdosierung ist äusserst begrenzt.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte Edoxaban je nach klinischer Situation abgesetzt oder die nächste Gabe hinausgezögert werden, wobei der Halbwertzeit (t½) von Edoxaban (t½: 10-14 Stunden) Rechnung zu tragen ist.
• +Eine Überdosierung von Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrungen mit Fällen einer Überdosierung sind äusserst begrenzt.
• +Im Falle einer Überdosierung sollte Edoxaban je nach klinischer Situation abgesetzt oder die nächste Gabe hinausgezögert werden, wobei der Halbwertzeit (t½) von Edoxaban (10 – 14 Stunden) Rechnung zu tragen ist.
• -Ein spezifisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Anwendung von Aktivkohle wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Aktivkohle kann jedoch für die Reduktion der Absorption von Edoxaban hilfreich sein.
• +Ein spezifisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Anwendung von Aktivkohle wurde nicht untersucht, kann jedoch für die Reduktion der Absorption von Edoxaban hilfreich sein.
• -Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, diese Serinprotease ist in der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade angesiedelt. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition des Faktors Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung.
• +Edoxaban ist ein hochselektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, einer Serinprotease der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition von Faktor Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung.
• -Edoxaban führt zu einem raschen Eintritt der pharmakodynamischen Wirkungen innerhalb von 1-2 Stunden, was der maximalen Edoxabanexposition (Cmax) entspricht. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit der Dosis und Konzentration von Edoxaban.
• +Die pharmakodynamischen Wirkungen von Edoxaban treten bereits zum Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (Cmax), d.h. innerhalb von 1 - 2 Stunden nach Applikation der ersten Dosis, ein. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit Dosis und Konzentration von Edoxaban.
• +Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• +PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration.
• +
• -Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien
• -Bei der Pivotalstudie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS2-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).
• -Die mediane Prüfpräparatexposition für die Behandlungsgruppen unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich, (INR 2.0-3.0) 68.4%.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) – Gesamtstudiendauer
• +Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern
• +In der pivotalen Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS2-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).
• +Die mediane Expositionsdauer unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 68.4%.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) - Gesamtstudiendauer
• -HR (97.5% KI) 0.86 (0.72-1.03)
• +HR (97.5% KI) 0.86 (0.72 – 1.03)
• -HR (95% KI) 0.99 (0.82-1.18)
• +HR (95% KI) 0.99 (0.82 – 1.18)
• -HR (95% KI) 0.55 (0.39-0.77)
• +HR (95% KI) 0.55 (0.39 – 0.77)
• -HR (95% KI) 0.60 (0.31-1.17)
• +HR (95% KI) 0.60 (0.31 – 1.17)
• -In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die in der ENGAGE AF-TIMI 48 Studie zu 30 mg dosis-reduziert waren (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren), lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66-1.13).
• -Tabelle 5a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall
• +In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren) die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66 – 1.13).
• +Tabelle 2a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall
• -Nierenfunktion CrCl 30-≤50 ml/min
• -n/N 30/1'287 28/1'348
• +Nierenfunktion CrCl 30 - ≤50 ml/min
• +n/N 30 / 1'287 28 / 1'348
• -HR (95% KI) 1.12 (0.67-1.89)
• -Nierenfunktion CrCl >50-≤80 ml/min
• -n/N 51/2'985 83/3'030
• +HR (95% KI) 1.12 (0.67 - 1.89)
• +Nierenfunktion CrCl >50 - ≤80 ml/min
• +n/N 51 / 2'985 83 / 3'030
• -HR (95% KI) 0.62 (0.43-0.87)
• +HR (95% KI) 0.62 (0.43 – 0.87)
• -n/N 52/2'612 33/2'595
• +n/N 52 / 2'612 33 / 2'595
• -HR (95% KI) 1.58 (1.02-2.45)
• +HR (95% KI) 1.58 (1.02 – 2.45)
• -Tabelle 5b: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Hämorrhagischer Schlaganfall
• +Tabelle 2b: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Hämorrhagischer Schlaganfall.
• -Nierenfunktion CrCl 30-≤50 ml/min
• -n/N 11/1'287 18/1'297
• +Nierenfunktion CrCl 30 - ≤50 ml/min
• +n/N 11 / 1'287 18 / 1'297
• -HR (95% KI) 0.61 (0.29-1.28)
• -Nierenfunktion CrCl >50-≤80 ml/min
• -n/N 16/2'985 45/3'030
• +HR (95% KI) 0.61 (0.29 – 1.28)
• +Nierenfunktion CrCl >50 - ≤80 ml/min
• +n/N 16 / 2'985 45 / 3'030
• -HR (95% KI) 0.36 (0.20-0.64)
• +HR (95% KI) 0.36 (0.20 – 0.64)
• -n/N 11/2'612 13/2'595
• +n/N 11 / 2'612 13 / 2'595
• -HR (95% KI) 0.85 (0.38-1.90)
• +HR (95% KI) 0.85 (0.38 – 1.90)
• -Die Wirksamkeitsdaten für die zuvor festgelegten wichtigsten Subgruppen (mit angemessener Dosis-Reduktion), u.a. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Diabetes und P-gp Inhibitoren standen generell im Einklang mit den Ergebnissen für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die im Rahmen der Studie untersuchte Gesamtpopulation.
• -Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76-0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78-1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80-1.01).
• -Edoxaban 60 mg (30 mg Dosis-reduziert) führte zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle im Vergleich zu Warfarin [HR (95% KI): 0.86 (0.77-0.97)].
• -Sicherheit in Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48
• +Die Wirksamkeitsdaten für die zuvor festgelegten wichtigsten Subgruppen (ggf. mit entsprechender Dosisreduktion), u.a. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Diabetes oder Komedikation mit P-gp Inhibitoren standen generell im Einklang mit den Ergebnissen für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die im Rahmen der Studie untersuchte Gesamtpopulation.
• +Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76 – 0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78 – 1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80 – 1.01).
• +Edoxaban führte im Vergleich zu Warfarin zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle [HR (95% KI): 0.86 (0.77 – 0.97)].
• +Sicherheit bei Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48
• -In Tabelle 6 sind die fachlich beurteilten Blutungsereignisse für die Sicherheitsanalysepopulation in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei den Patienten in der Gruppe unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg zu signifikant weniger Blutungsereignissen (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung).
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) trat unter Edoxaban signifikant weniger häufig auf als unter Warfarin (Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase
• +In Tabelle 3 sind die Blutungsereignisse in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei Patienten unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung) zu signifikant weniger Blutungsereignissen (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase
• -HR (95% KI) 0.80 (0.71-0.91)
• +HR (95% KI) 0.80 (0.71 – 0.91)
• -ICHb
• +Intrakranielle Blutung
• -HR (95% KI) 0.47 (0.34-0.63)
• +HR (95% KI) 0.47 (0.34 – 0.63)
• -HR (95% KI) 0.55 (0.36-0.84)
• +HR (95% KI) 0.55 (0.36 – 0.84)
• -HR (95% KI) 0.86 (0.80-0.93)
• +HR (95% KI) 0.86 (0.80 – 0.93)
• -HR (95% KI) 0.87 (0.82-0.92)
• +HR (95% KI) 0.87 (0.82 – 0.92)
• -Abkürzungen: ICH = Intrakranielle Blutung, HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation.
• -a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren.
• -b ICH umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen zu fachlich beurteilten zerebrovaskulären und nicht intrakraniellen Blutungen berichteten und von den Experten (Adjudikatoren) bestätigten ICH-Ereignisse sind in den ICH-Zählungen erfasst.
• -c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten (Adjudikator) als klinisch manifest eingestuft wurden.
• +Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation.
• +a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition in Patientenjahren.
• +b Intrakranielle Blutung umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen berichteten und von den Experten bestätigten intrakraniellen Blutungsereignisse sind erfasst.
• +c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten als klinisch manifest eingestuft wurden.
• -In Subgruppenanalysen bei Patienten in der Behandlungsgruppe 60 mg, die im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren zu 30 mg dosis-reduziert waren, trat bei 104 der dosis-reduzierten Patienten unter 30 mg Edoxaban (3.05% pro Jahr) und bei 166 Patienten unter Warfarin (4.85% pro Jahr) ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50-0.81)].
• +In Subgruppenanalysen bei Patienten in der 60mg-Behandlungsgruppe, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat pro Jahr bei 3.05% der Patienten unter 30 mg Edoxaban und bei 4.85% der Patienten unter Warfarin ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50 – 0.81)].
• +Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist
• +Es wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunktbewertung (ENSURE-AF) an n=2149 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (mit und ohne Vorbehandlung mit oralen Antikoagulantien), bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Edoxaban (n=1067) mit Enoxaparin/Warfarin (n=1082) (1:1 randomisiert) zu vergleichen. Entsprechend der Kriterien in Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (siehe oben) wurde ggf. eine reduzierte Dosis von 30 mg einmal täglich appliziert. Es wurde eine TEE-geleitete (innerhalb von 3 Tagen nach Einleitung der Antikoagulantientherapie) oder konventionelle Kardioversion (nach mindestens 21 Tagen Vorbehandlung) eingesetzt. Nach erfolgter Kardioversion wurden die Patienten für 28 Tage weiterbehandelt.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus allen Schlaganfällen, systemischen embolischen Ereignissen, Myokardinfarkten und kardiovaskulärer Mortalität. Insgesamt traten in der ITT-Population 5 (0.5%) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe und 11 (1.0%) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe auf, entsprechend einer Odds Ratio von 0.46 (95%-KI 0.12 – 1.43).
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt setzte sich aus schweren und CRNM-Blutungsereignissen zusammen. Insgesamt traten in der Edoxaban-Gruppe 16 (1.5%) Ereignisse, in der Warfarin-Gruppe 11 (1.0%) Ereignisse auf, entsprechend einer Odds Ratio von 1.48 (95%-KI 0.64 – 3.55).
• -In der Pivotalstudie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Kontrollpräparat. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0 und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug von 3 bis zu 12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt.
• +In der pivotalen Studie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Komparator. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0, und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug 3-12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt.
• -Die Behandlungsdauer betrug bei 3'718 Patienten unter Edoxaban (91.6%) und bei 3'727 Patienten unter Warfarin (91.4%) mindestens 3 Monate, bei 3'495 Patienten unter Edoxaban (86.1%) und bei 3'491 Patienten unter Warfarin (85.6%) mindestens 6 Monate und bei 1'643 Patienten unter Edoxaban (40.5%) und bei 1'659 Patienten unter Warfarin (40.4%) 12 Monate.
• -In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich, (INR 2.0-3.0) 63.5%.
• -Edoxaban 30 mg einmal täglich wurde bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren.
• -In der Studie Hokusai-VTE (Tabelle 7) erwies sich Edoxaban nachweislich als Warfarin nicht unterlegen in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE. Die Per Protokoll Analyse über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage ist die bevorzugte Präsentation der Wirksamkeitsdaten der variablen Dauer der Antikoagulanz-Therapie.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)a-Behandlung + 30 Tageb
• +Die Behandlungsdauer betrug bei 91.6% der Patienten unter Edoxaban und bei 91.4% unter Warfarin mindestens 3 Monate, bei 86.1% unter Edoxaban und bei 85.6% unter Warfarin mindestens 6 Monate sowie bei 40.5% unter Edoxaban und bei 40.4% unter Warfarin 12 Monate.
• +In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeitdauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 63.5%.
• +Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren wurde Edoxaban in der reduzierten Dosis von 30 mg einmal täglich angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren.
• +In der Studie (Tabelle 4) erwies sich Edoxaban über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE als dem Warfarin nicht unterlegen.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)a-Behandlung + 30 Tageb
• -Alle Patienten mit symptomatischer rezidivierender VTE,c n (%) 87 (2.1) 102 (2.5) 0.85 (0.64-1.14) p-Wert <0.0001 (Nicht-Unterlegenheit)
• +Alle Patienten mit symptomatischer rezidivierender VTE,c n (%) 87 (2.1) 102 (2.5) 0.85 (0.64 – 1.14) p-Wert <0.0001 (Nicht-Unterlegenheit)
• -a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigtem TVT- oder LE-Bezugsereignis bei Baseline.
• +a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigter TVT- oder LE bei Baseline.
• -Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion) kam es bei 15 Patienten unter Edoxaban (2.1%) und bei 22 Patienten unter Warfarin (3.1%) zu rezidivierender VTE [HR (95% KI): 0.69 (0.36-1.34)].
• -Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtsterblichkeit trat bei 138 Patienten im Edoxaban-Arm (3.4%) sowie bei 158 Patienten (3.9%) im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70-1.10)].
• -Sicherheit in Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE
• -Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen).
• -In Tabelle 8 sind die fachlich beurteilten Blutungsereignisse für die Sicherheitsanalysepopulation während der Behandlungsphase zusammengefasst.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Edoxaban signifikant weniger häufig auf als unter Warfarin.
• -Tabelle 8: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphasea
• +Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion), kam es bei 2.1% der Patienten unter Edoxaban und bei 3.1% unter Warfarin zu rezidivierenden VTE's [HR (95% KI): 0.69 (0.36 – 1.34)].
• +Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtmortalität trat bei 3.4% der Patienten im Edoxaban-Arm sowie bei 3.9% im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70 – 1.10)].
• +Sicherheit bei Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE
• +In Tabelle 5 sind die Blutungsereignisse während der Behandlungsphase zusammengefasst.
• +Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen). Diese traten unter Edoxaban signifikant seltener auf als unter Warfarin.
• +Tabelle 5: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphasea
• -Klinisch relevante Blutung (schwer und CRNM),b n (%) 349 (8.5) 423 (10.3) 0.81 (0.71-0.94) p-Wert = 0.004 (für Überlegenheit)
• +Klinisch relevante Blutung (schwer und CRNM), n (%) 349 (8.5) 423 (10.3) 0.81 (0.71 – 0.94) p-Wert = 0.004 (für Überlegenheit)
• -ICH, letal 0 6 (0.1)
• -ICH, nicht letal 5 (0.1) 12 (0.3)
• +Intrakranielle Blutung, letal 0 6 (0.1)
• +Intrakranielle Blutung, nicht letal 5 (0.1) 12 (0.3)
• -Abkürzungen: ICH = Intrakranielle Blutung, HR = Hazard Ratio vs. Warfarin, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, n = Anzahl der Ereignisse, CRNM = klinische relevante nicht schwere Blutung
• +Abkürzungen: , HR = Hazard Ratio vs. Warfarin, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, n = Anzahl der Ereignisse, CRNM = klinische relevante nicht schwere Blutung
• -b Primärer Sicherheitsendpunkt: Klinisch relevante Blutung (kombinierter Endpunkt bestehend aus schweren und klinisch relevanten nicht schweren Blutungen).
• -In Subgruppenanalysen bei Patienten, die im Rahmen der Studie Hokusai-VTE aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren eine reduzierte 30 mg Dosis erhielten, trat bei 58 Patienten unter Edoxaban 30 mg (7.9%) und bei 92 Patienten unter Warfarin (12.8%) eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44-0.86)].
• +In Subgruppenanalysen bei Patienten, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat bei 7.9% Patienten unter Edoxaban 30 mg und bei 12.8% der Patienten unter Warfarin eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44 – 0.86)].
• -Edoxaban wird mit Erreichen der Spitzenplasmaspiegel innerhalb von 1-2 Stunden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Die Nahrungsaufnahme erhöht die maximale Exposition (Cmax) in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen. Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Edoxaban wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenplasmaspiegel (Cmax) werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Nahrungsaufnahme erhöht Cmax in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen.
• +Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe «Interaktionen»).
• -Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Edoxaban wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) verstoffwechselt. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und erreicht bei gesunden Probanden einen Anteil an der Exposition gegenüber der Muttersubstanz von weniger als 10%. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%.
• +Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Es wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) metabolisiert. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und macht bei gesunden Probanden einen Anteil von weniger als 10%an der Gesamtexposition aus. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%.
• -Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal ausgeschieden. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit (t½) beträgt bei oraler Verabreichung 10-14 Stunden.
• +Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal eliminiert. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit beträgt bei oraler Verabreichung 10 - 14 Stunden.
• -Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht, hatte das Alter in einer Analyse der Populationspharmakokinetik im Rahmen der Phase-3-Pivotalstudie zu NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keine zusätzliche klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
• +Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht hatte das Alter in einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
• -Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer Analyse der Populationspharmakokinetik im Rahmen der Phase-3-Pivotalstudie zu NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keine zusätzliche klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
• +Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
• -In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Plasma-AUC für Patienten mit leichter (CrCl >50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht.
• +In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl >50 - 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht.
• -Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15-29 ml/min) wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen.
• -Hämodialyse
• -Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 7%.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Edoxaban wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen.
• +Hämodialyse: Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 10%.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit jener der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Edoxaban nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren Cmax und die AUC bei Patienten mit median geringem Körpergewicht (55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem median hohen Körpergewicht (84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht. In klinischen Studien der Phase 3 (zu beiden Indikationen, NVAF und VTE) hatten Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg eine um 50% reduzierte Edoxaban-Dosis und zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und weniger Blutungen im Vergleich zu Warfarin.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration.
• +In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren Cmax und AUC bei Patienten mit geringem Körpergewicht (Median 55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem hohen Körpergewicht (Median 84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht.
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich bei Kaninchen bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenveränderungen und erniedrigten Fötalgewichten. Diese Dosis entspricht etwa dem 65-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 60 mg/Tag basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2. Vermehrte Aborte nach der Nidation traten bei Ratten unter 300 mg/kg/Tag (etwa dem 49-Fachen der MRHD) bzw. bei Kaninchen unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 65-Fachen der MRHD) auf.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich bei Kaninchen bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenveränderungen und erniedrigten Fetalgewichten. Diese Dosis entspricht etwa dem 65-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 60 mg/Tag basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2. Vermehrte Aborte nach der Nidation traten bei Ratten unter 300 mg/kg/Tag (etwa dem 49-Fachen der MRHD) bzw. bei Kaninchen unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 65-Fachen der MRHD) auf.
• -Lixiana 15 mg: Packung zu 10 Filmtabletten; Klinikpackung zu 10× 1 Filmtablette (B)
• -Lixiana 30 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten; Klinikpackungen zu 100× 1 Filmtablette und 10× 10× 1 Filmtablette (Bündelpackung) (B)
• -Lixiana 60 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten; Klinikpackungen zu 100× 1 Filmtablette und 10× 10× 1 Filmtablette (Bündelpackung) (B)
• +Lixiana 15 mg: Packung zu 10 Filmtabletten; Klinikpackung zu 10 x 1 Filmtablette (B)
• +Lixiana 30 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten; Klinikpackungen zu 100 x 1 Filmtablette und 10x10x1 Filmtablette (Bündelpackung) (B)
• +Lixiana 60 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten; Klinikpackungen zu 100 x 1 Filmtablette und 10x10x1 Filmtablette (Bündelpackung) (B)