• -Jede Durchstechflasche enthält 462 mg (20 mmol) Natrium und 6680 mg Cyclodextrin als SBECD.
• +Jede Durchstechflasche enthält 462mg (20mmol) Natrium und 6680mg Cyclodextrin als SBECD.
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 18 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoetischer Stammzelltransplantate).
• -Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab 2 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoetischer Stammzelltransplantate).
• +Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Patienten ab 2 Jahren:
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen:
• -Tag 1: zweimal täglich 300 mg
• -Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• +Erwachsene:
• +Tag 1: zweimal täglich 300mg
• +ab Tag 2: einmal täglich 300mg
• +Kinder von 2 bis <12 Jahren:
• +Tag 1: zweimal täglich 6mg/kg
• +ab Tag 2: einmal täglich 6mg/kg
• +bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
• +Jugendliche von 12 bis <18 Jahren:
• +Tag 1: zweimal täglich 4,5mg/kg
• +ab Tag 2: einmal täglich 4,5mg/kg
• +bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
• +Die Dosis kann nach klinischer Beurteilung bis auf 6mg/kg gesteigert werden.
• +Therapiedauer:
• -Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie:
• -Tag 1: zweimal täglich 300 mg
• -Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg
• +Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
• +Erwachsene:
• +Tag 1: zweimal täglich 300mg
• +ab Tag 2: einmal täglich 300mg
• +Kinder von 2 bis <12 Jahren:
• +Tag 1: zweimal täglich 6mg/kg
• +ab Tag 2: einmal täglich 6mg/kg
• +bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
• +Jugendliche von 12 bis <18 Jahren:
• +Tag 1: zweimal täglich 4,5mg/kg
• +ab Tag 2: einmal täglich 4,5mg/kg
• +bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
• +Die Dosis kann nach klinischer Beurteilung bis auf 6mg/kg gesteigert werden.
• +Therapiedauer:
• +Art der Anwendung
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500 ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250 ng/ml empfohlen.
• -Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14tägigen Abständen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.
• -Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500 ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100 mg/Tag empfohlen. Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200 mg/Tag reduziert werden.
• +Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250ng/ml empfohlen.
• +Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14-tägigen Intervallen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.
• +Bei Erwachsenen wird bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500ng/ml eine Dosiserhöhung um 100mg/Tag empfohlen. Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200mg/Tag reduziert werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös appliziertem Posaconazol wurden ausschliesslich bei Patienten ab 18 Jahren untersucht. Daher wird Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kinder <2 Jahre
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol wurden bei Kindern unter 2 Jahren nicht systematisch untersucht.
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte daher, auch unter Berücksichtigung der präklinischen Befunde (siehe «Präklinische Daten»), bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50 ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden, und im Falle einer Verschlechterung sollte eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• +Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.
• +Bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht unter 60kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.
• -Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Natrium: Dieses Arzneimittel enthält 462 mg (20 mmol) Natrium pro Durchstechflasche entsprechend 23% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 46% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Noxafil gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten, berücksichtigt werden.
• -Cyclodextrin (als Betadex Sulfobutylether Natrium): Dieses Arzneimittel enthält 6680 mg Cyclodextrin pro Durchstechflasche.
• +Exposition unter den verschiedenen Darreichungsformen: Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Natrium: Dieses Arzneimittel enthält 462mg (20mmol) Natrium pro Durchstechflasche entsprechend 23% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 46% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Noxafil gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten, berücksichtigt werden.
• +Cyclodextrin (als Betadex Sulfobutylether Natrium): Dieses Arzneimittel enthält 6680mg Cyclodextrin pro Durchstechflasche.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol
• -Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• -Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen (1× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• +Rifabutin (300mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• +Efavirenz: Efavirenz (400mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Phenytoin (200mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2x täglich 700mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen (1x täglich 200mg am 1. Tag, 2x täglich 200mg am 2. Tag und dann 2x täglich 400mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• -Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:
• +Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• -Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• +Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• +Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• -Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
• +Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (400mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
• -Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen
• -Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
• +Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen.
• +Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Noxafil eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• +
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• +Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Posaconazol wird in die Milch von laktierenden Tiere ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Posaconazol keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten:
• +Die Sicherheit von Posaconazol wurde an 115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit bestehender oder erwarteter Neutropenie untersucht, bei welchen eine Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen indiziert war. Die Patienten erhielten in drei Dosiskohorten 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6mg/kg Posaconazol pro Tag.
• +Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren mit dem Sicherheitsprofil von Posaconazol bei Erwachsenen vergleichbar und entsprachen im Allgemeinen solchen, wie sie in einer pädiatrischen onkologischen Population zu erwarten sind.
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die orales Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beschrieben.
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten, die orales Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200mg Posaconazol einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beschrieben.
• -In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• +In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400mg einmal täglich) oder Itraconazol (200mg zweimal täglich) verglichen.
• -Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• +Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• -Mit der Infusionslösung gewonnene Daten:
• -Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 200 mg oder 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil Suspension zum Einnehmen) möglich.
• +Mit dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnene Daten:
• +Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 200mg oder 300mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil Suspension zum Einnehmen) möglich.
• -Unter der Dosierung von 300 mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500 ng/ml [Cavg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1500 ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700 ng/ml und 71% eine Cavg ≥1250 ng/ml. Nach intravenöser Gabe können Cmax Werte >10'000 ng/ml erreicht werden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der Suspension zum Einnehmen vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• -Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600 mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Unter der Dosierung von 300mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500ng/ml [Cavg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1500ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700ng/ml und 71% eine Cavg ≥1250ng/ml. Nach intravenöser Gabe können Cmax Werte >10'000ng/ml erreicht werden.
• +Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• +In einer nicht randomisierten, multizentrischen, offenen, sequenziellen Dosis-Eskalations-Studie an n=115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren wurden Pharmakokinetik (siehe «Pharmakokinetik») und Sicherheit von Posaconazol untersucht. Immungeschwächte pädiatrische Patienten mit bestehender oder erwarteter Neutropenie erhielten Posaconazol 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6,0mg/kg täglich (BID an Tag 1) über mindestens 10 und maximal 28 Tage. Alle Patienten erhielten Posaconazol zunächst mindestens 7 Tage lang intravenös, 63 Patienten wurden anschliessend auf eine orale Formulierung von Posaconazol (mit einer nicht zugelassenen Darreichungsform) umgestellt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug insgesamt (intravenös und oral) 20,6 Tage.
• +Unter der Dosierung von 6mg/kg/Tag erreichten sämtliche Patienten im Steady State eine Cavg >500ng/ml. Die durchschnittliche Cavg lag bei Kindern im Alter von 2-<7 Jahren bei 1300ng/ml, bei älteren Kindern und Jugendlichen bei 1840ng/ml.
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280 ng/ml (CV (Variationskoeffizient)=74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300 mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• -Steady State Plasmakonzentrationen wurden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300 mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.
• +Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280ng/ml (CV (Variationskoeffizient)=74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• +Steady State-Plasmakonzentrationen wurden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.
• +Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.
• +Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.
• -Die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Posaconazol wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.
• -Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa jenen von 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml). Für Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In den Prophylaxe-Studien war die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cavg) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) jener bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Die geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung mehrerer Dosen von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeschlossen und erhielten bis zu 6mg/kg (maximal 300mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Tabelle 2: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter (% geometrischer VK) im Steady State nach mehrfacher Gabe von 6mg/kg Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten mit Neutropenie oder erwarteter Neutropenie
• +Altersgruppe Dosis N AUC0-24 h (ng·h/ml) Cavg* (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tmax† (h) CL (l/h)
• +2 bis <6 Jahre 6mg/kg 14 32'000 (52,7) 1330 (52,7) 3120 (59,3) 683 (111) 1,75 (1,57-1,83) 3,00 (47,2)
• +6 bis <12 Jahre 6mg/kg 15 40'000 (40,9) 1670 (40,9) 3200 (37,4) 954 (79,2) 1,75 (1,58-4,00) 3,85 (37,0)
• +12 bis <18 Jahre 4,5mg/kg 11 34'800 (29,9) 1450 (29,9) 2570 (40,9) 925 (46,8) 1,75 (1,52-1,77) 6,38 (27,4)
• +AUC0-24 h = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden; Cmax = maximale beobachtete Konzentration; Cmin = minimale beobachtete Plasmakonzentration; Tmax = Zeit der maximalen beobachteten Konzentration; CL = Gesamtkörperclearance * Cavg = zeitlich gemittelte Konzentrationen (d.h. AUC0-24 h/24 h) † Median (Minimum-Maximum)
• +
• +Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Posaconazol bewertet und die Exposition bei pädiatrischen Patienten vorhersagt, wird das Expositionsziel für die Posaconazol-Durchschnittskonzentration (Cavg) im Steady State von ≥500 ng/ml und <2500 ng/mL bei ungefähr 90% der Patienten mit der empfohlenen Dosis Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erreicht.
• +Die populationspharmakokinetische Analyse von Posaconazol bei pädiatrischen Patienten legt nahe, dass Alter, Geschlecht, Nierenfunktionsstörung und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Posaconazol haben.
• -Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patientengruppen mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• +Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patientengruppen mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120 kg eine niedrigere Posaconazol Exposition aufweisen können.
• -Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60 kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120kg eine niedrigere Posaconazol Exposition aufweisen können.
• +Bei erwachsenen Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Sicherheitspharmakologie
• +In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine kardiale Dekompensation festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +
• -In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300 mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine kardiale Dekompensation festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.
• -In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst. Untersuchungen in der Ratte weisen darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.
• -In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• +Genotoxizität
• +In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität.
• +Karzinogenität
• +Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst.
• +Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Untersuchungen in der Ratte deuten darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund, und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. In einer separaten Studie gab es keinen Anstieg der Inzidenz einer Vergrösserung der Hirnventrikel bei behandelten Tieren verglichen mit Kontrolltieren nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol an Hunde im Alter von etwa 10 bis 23 Wochen oder in einer weiteren Studie mit etwa 31 Wochen alten Hunden und einer Verabreichung während 3 Monaten. Das bei sehr jungen Welpen (im Alter von 2 bis 8 Wochen) beobachtete potenzielle Risiko für vergrösserte Hirnventrikel wird für Patienten ab einem Alter von 2 Jahren als nicht relevant erachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• -·Unter aseptischen Bedingungen 16,7 ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder flasche) transferieren, der je nach gewünschter Endkonzentration (nicht weniger als 1 mg/ml und nicht mehr als 2 mg/ml) 150 ml bis 283 ml einer kompatiblen Verdünnungslösung (Liste der möglichen Verdünnungslösungen siehe unten) enthält.
• +·Unter aseptischen Bedingungen 16,7ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder flasche) transferieren, der je nach gewünschter Endkonzentration (nicht weniger als 1mg/ml und nicht mehr als 2mg/ml) 150ml bis 283ml einer kompatiblen Verdünnungslösung (Liste der möglichen Verdünnungslösungen siehe unten) enthält.
• -Glucose 5% Infusionslösung und 20 mEq KCl
• +Glucose 5% Infusionslösung und 20mEq KCl
• -Jegliche in der Tabelle nicht aufgeführten Präparate sollten nicht zusammen mit Noxafil durch denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) gegeben werden.
• +Alle oben nicht aufgeführten Präparate sollten nicht zusammen mit Noxafil durch denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) gegeben werden.
• -65172 (Swissmedic).
• +65172 (Swissmedic)
• -Noxafil 18 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche mit 16,7 ml Lösung (B)
• +Noxafil 18mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche mit 16,7ml Lösung (B)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -November 2020.
• -HMV4/RCN000014270-CH
• +August 2021
• +Pediatric supplement/RCN000019033-CH