• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Noxafil steht auch als magensaftresistente Tablette sowie als orale Suspension zur Verfügung. Die verschiedenen Darreichungsformen sind jedoch nicht austauschbar, da Dosierung bzw. Art der Anwendung sich unterscheiden.
• +Noxafil steht auch als magensaftresistente Tablette sowie als Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Die verschiedenen Darreichungsformen sind jedoch nicht austauschbar, da Dosierung bzw. Art der Anwendung sich unterscheiden.
• -Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös appliziertem Posaconazol wurden ausschliesslich bei Patienten ab 18 Jahren untersucht. Daher wird Posaconazol, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös appliziertem Posaconazol wurden ausschliesslich bei Patienten ab 18 Jahren untersucht. Daher wird Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50 ml/min), die Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil, magensaftresistente Tabletten (oder orale Suspension) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50 ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• -CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» sowie Abschnitt oben zur QT-Verlängerung).
• -Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil oraler Suspension. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.
• +Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der oralen Suspension oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol, orale Suspension, werden auch als relevant für die Posaconazol Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.
• -Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der oralen Suspension beobachtet wurde.
• +Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der Suspension zum Einnehmen oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen werden auch als relevant für die Posaconazol Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.
• +Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der Suspension zum Einnehmen beobachtet wurde.
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der oralen Suspension (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentrationen empfohlen.
• +Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentrationen empfohlen.
• -Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu verstärkter Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• +Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.
• -Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol orale Suspension 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• -Tacrolimus: Posaconazol orale Suspension erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• +Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• +Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• -Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
• +Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• +Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• -Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol orale Suspension 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
• +Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
• -Die Sicherheit von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, mit höherer Inzidenz auftreten können.
• +Die Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit höherer Inzidenz auftreten können.
• -Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der oralen Suspension durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, gewonnen wurden.
• +Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnen wurden.
• -In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• +In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• -In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p ≤0,0059).
• +In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
• -Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graftversus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der oralen Suspension. Die Behandlung erfolgte mit 200 mg oder 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil, orale Suspension) möglich.
• +Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graftversus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 200 mg oder 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil Suspension zum Einnehmen) möglich.
• -Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der oralen Suspension vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für Posaconazol, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der Suspension zum Einnehmen vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280 ng/ml (CV (Variationskoeffizient) = 74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300 mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• +Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280 ng/ml (CV (Variationskoeffizient) =74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300 mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• -Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol orale Suspension in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa jenen von 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml). Für Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In den Prophylaxe-Studien war die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cavg) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) jener bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa jenen von 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml). Für Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In den Prophylaxe-Studien war die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cavg) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) jener bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der oralen Suspension war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• -In einer Studie mit Posaconazol oraler Suspension bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol orale Suspension bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• +Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• -In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol orale Suspension bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• +In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nicht mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:
• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine nicht-konservierte sterile Lösung zur Gabe als Einzeldosis. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Präparat daher nach Zubereitung sofort zu verabreichen. Falls es nicht sofort gebraucht wird, ist eine Aufbewahrung der Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C möglich. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Einmalanwendung bestimmt und jegliche ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine nicht-konservierte sterile Lösung zur Gabe als Einzeldosis. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Präparat daher nach Zubereitung sofort zu verabreichen. Falls es nicht sofort gebraucht wird, ist eine Aufbewahrung der Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C möglich. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Einmalanwendung bestimmt und jegliche ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.
• -Instruktionen zur Verabreichung von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Instruktionen zur Verabreichung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nur verdünnt werden mit:
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur verdünnt werden mit:
• -Folgende Präparate (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) können gleichzeitig mit Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, über denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) infundiert werden:
• +Folgende Präparate (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) können gleichzeitig mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) infundiert werden:
• -Oktober 2016.
• -CCDS-MK5592-IV-122015/MK5592-CHE-2016-014275
• +Juni 2017.
• +S-CCDS-MK5592-IV-112016/MK5592-CHE-2017-015735