• -Pulver: Kalziumchlorid, Albumin, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Saccharose, Trometamol.
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Eine Flasche enthält nominal:
• -·250 oder 500 oder 1000 Internationale Einheiten (I.E.) Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) vom Menschen
• -·600 oder 1200 oder 2400 I.E. von Willebrand Faktor vom Menschen
• -Weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Der Natriumgehalt beträgt etwa 128.2 mmol/l (2.95 mg/ml).
• +Pulver:
• +Kalziumchlorid, Albumin, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Saccharose, Trometamol (entspricht 2,9 mg/ml bzw. ca. 0,6 mmol Natrium pro 500 IE/1200 IE Flasche und ca. 1,3 mmol Natrium pro 1000 IE/2400 IE Flasche).
• +Lösungsmittel:
• +Wasser für Injektionszwecke.
• +
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (I.E.) auf Basis des Mengenverhältnisses des von Willebrand Faktor:RCo zu berechnen.
• -Im Allgemeinen hebt 1 I.E./kg von Willebrand Faktor:RCo den Plasmaspiegel des von Willebrand Faktor:RCo um 0.02 I.E./ml (2%) an.
• -Es sollten von Willebrand Faktor:RCo-Spiegel von >0.6 I.E./ml (60%) und FVIII:C-Spiegel von >0.4 I.E./ml (40%) angestrebt werden.
• +Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (IE) auf Basis des Mengenverhältnisses des von Willebrand Faktor:RCo zu berechnen.
• +Im Allgemeinen hebt 1 IE/kg von Willebrand Faktor:RCo den Plasmaspiegel des von Willebrand Faktor:RCo um 0,02 IE/ml (2%) an.
• +Es sollten von Willebrand Faktor:RCo-Spiegel von >0,6 IE/ml (60%) und FVIII:C-Spiegel von >0,4 IE/ml (40%) angestrebt werden.
• -Im Allgemeinen werden 40–80 I.E./kg von Willebrand Faktor:RCo, dementsprechend 20–40 I.E. FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Hämostase zu erreichen.
• -Eine Anfangsdosis von 80 I.E./kg von Willebrand Faktor:RCo kann erforderlich sein, besonders bei Patienten mit Typ 3 von Willebrand Syndrom, bei denen zur Erhaltung adäquater Plasmaspiegel höhere Dosen als bei anderen Typen des von Willebrand Syndrom erforderlich sein können.
• +Im Allgemeinen werden 40 bis 80 IE/kg von Willebrand Faktor:RCo, dementsprechend 20 bis 40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Hämostase zu erreichen.
• +Eine Anfangsdosis von 80 IE / kg von Willebrand Faktor:RCo kann erforderlich sein, besonders bei Patienten mit Typ 3 von Willebrand Syndrom, bei denen zur Erhaltung adäquater Plasmaspiegel höhere Dosen als bei anderen Typen des von Willebrand Syndrom erforderlich sein können.
• -Eine angemessene Dosierung sollte alle 12–24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den von Willebrand Faktor:RCo- und FVIII:C-Spiegeln.
• -Bei der Anwendung eines FVIII-enthaltenden von Willebrand Faktor-Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines starken Anstiegs von FVIII:C sollte nach einer 24–48 stündigen Behandlung eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls, oder die Gabe eines von Willebrand Faktor-Präparates mit einem niedrigen FVIII-Gehalt, in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +Eine angemessene Dosierung sollte alle 12 bis 24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den von Willebrand Faktor:RCo- und FVIII:C-Spiegeln.
• +Bei der Anwendung eines FVIII-enthaltenden von Willebrand Faktor-Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines starken Anstiegs von FVIII:C sollte nach einer 24 bis 48 stündigen Behandlung eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls, oder die Gabe eines von Willebrand Faktor-Präparates mit einem niedrigen FVIII-Gehalt, in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -In der Langzeitprophylaxe bei Patienten mit von Willebrand Syndrom sollte eine Dosis von 25–40 I.E. von Willebrand Faktor: RCo/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal pro Woche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Magen-Darmblutungen oder Menstruationsblutungen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.
• +In der Langzeitprophylaxe bei Patienten mit von Willebrand Syndrom sollte eine Dosis von 25 bis 40 IE von Willebrand Faktor: RCo/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal pro Woche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Magen-Darmblutungen oder Menstruationsblutungen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.
• -Im Allgemeinen werden bei Kindern und Jugendlichen 40–80 I.E./kg von Willebrand Faktor (VWF:RCo) und 20-40 I.E. FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um Blutungen zu behandeln.
• +Im Allgemeinen werden bei Kindern und Jugendlichen 40 bis 80 IE/kg von Willebrand Faktor (vWF:RCo) und 20 bis 40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um Blutungen zu behandeln.
• -In einer klinischen Studie mit Kindern <12 Jahren wurde gezeigt, dass diese eine geringere von Willebrand Faktor-Aufnahme aufweisen als Patienten ≥12 Jahren. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie können 1- bis 3-mal pro Woche prophylaktische Dosen von 40 – 80 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +In einer klinischen Studie mit Kindern <12 Jahren wurde gezeigt, dass diese eine geringere von Willebrand Faktor Aufnahme aufweisen als Patienten ≥12 Jahren. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie können 1- bis 3-mal pro Woche prophylaktische Dosen von 40 bis 80 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (I.E.) auf Basis des Mengenverhältnisses des FVIII:C zu berechnen.
• +Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (IE) auf Basis des Mengenverhältnisses des FVIII:C zu berechnen.
• -Die Anzahl der zu verabreichenden FVIII-Einheiten wird in I.E. angegeben, die sich auf den derzeitigen WHO-Standard für FVIII-Produkte beziehen. Die FVIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in I.E. (bezogen auf den internationalen Standard für FVIII im Plasma) angegeben.
• -Eine I.E. FVIII-Aktivität entspricht dem FVIII-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.
• +Die Anzahl der zu verabreichenden FVIII-Einheiten wird in IE angegeben, die sich auf den derzeitigen WHO-Standard für FVIII-Produkte beziehen. Die FVIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in IE (bezogen auf den Internationalen Standard für FVIII im Plasma) angegeben.
• +Eine IE FVIII-Aktivität entspricht dem FVIII-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.
• -Die Berechnung der benötigten Dosis an FVIII basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 I.E. FVIII pro kg Körpergewicht die FVIII-Aktivität im Plasma um ca. 2% der normalen Aktivität (in vivo-Recovery 2 I.E./dl) anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × gewünschter FVIII-Anstieg (% oder I.E./dl) × 0.5.
• +Die Berechnung der benötigten Dosis an FVIII basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 IE FVIII pro kg Körpergewicht die FVIII-Aktivität im Plasma um ca. 2% der normalen Aktivität (in vivo-Recovery 2 IE/dl) anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter FVIII-Anstieg (% oder IE/dl) x 0,5.
• -Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die FVIII-Aktivität (in % der Norm oder I.E./dl) während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert abfallen. Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:
• -Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Benötigter FVIII-Spiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Dauer der Behandlung (Tage)
• +Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die FVIII-Aktivität (in % der Norm oder IE/dl) während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert abfallen. Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:
• +Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Benötigter FVIII-Spiegel (% oder IE/dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Dauer der Behandlung (Tage)
• -Beginnende Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle 20–40 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden für mindestens 1 Tag, bis die Blutung (angezeigt durch Schmerz) gestillt oder bis die Wundheilung abgeschlossen ist.
• -Ausgedehntere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome 30–60 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden für 3 bis 4 Tage oder länger, bis zur Beseitigung des Schmerzzustandes und der akuten Bewegungseinschränkung.
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden bis zur Aufhebung des lebensbedrohlichen Zustandes.
• +Beginnende Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle 20 bis 40 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden für mindestens 1 Tag, bis die Blutung (angezeigt durch Schmerz) gestillt oder bis die Wundheilung abgeschlossen ist.
• +Ausgedehntere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome 30 bis 60 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden für 3 bis 4 Tage oder länger, bis zur Beseitigung des Schmerzzustandes und der akuten Bewegungseinschränkung.
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60 bis 100 Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden bis zur Aufhebung des lebensbedrohlichen Zustandes.
• -Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30–60 Alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis zum Abschluss der Wundheilung.
• -Grössere Eingriffe 80–100 (prä- und postoperativ) Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden bis zum adäquaten Abschluss der Wundheilung, dann Behandlung für mindestens weitere 7 Tage zur Erhaltung einer FVIII-Aktivität von 30% bis 60% (I.E./dl).
• +Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30 bis 60 Alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis zum Abschluss der Wundheilung.
• +Grössere Eingriffe 80 bis 100 (prä- und postoperativ) Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden bis zum adäquaten Abschluss der Wundheilung, dann Behandlung für mindestens weitere 7 Tage zur Erhaltung einer FVIII-Aktivität von 30% bis 60% (IE/dl).
• -Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 I.E. FVIII/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden.
• +Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 IE FVIII/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden.
• -Infusionsgeschwindigkeit
• +Verabreichungsschema
• -Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C Virus (HCV), und für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV).
• +Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV), und für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV).
• -Es wird nachdrücklich empfohlen, bei jeder Verabreichung von Voncento an Patienten den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Arzneimittelcharge herstellen zu können.
• +Voncento 500 IE FVIII/1200 vWF enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
• +Voncento 1000 IE FVIII/2400 vWF enthält bis zu 29,5 mg (1,3 mmol) Natrium pro Flasche, entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,43%).
• +Häufig: Fieber.
• +
• -Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens.
• +Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Fieber.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: B02BD06
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktoren,
• -von Willebrand Faktor und Blutgerinnungsfaktor VIII in Kombination.
• -
• +ATC-Code
• +B02BD06
• -Bei der Bedarfsbehandlung in der ersten Studie CSLCT-BIO-08-54 an 22 Erwachsenen und Jugendlichen wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98.2% ( in 407 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% als «Moderat» bewertet.
• -Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» beurteilten gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden. Bei der Mehrheit der NSB Fälle (93.9%) wurde nur eine Einzelinfusion benötigt. Bei 8 Patienten in dieser Studie wurde während 12 Monaten eine Bedarfsbehandlung durchgeführt, bevor sie zur Prophylaxebehandlung wechselten. Die Gesamtanzahl an NSB reduzierte sich von 306 (18 bis 82 pro Patient bei Bedarfsbehandlung) auf 10 in 5 Patienten während der Prophylaxebehandlung. Die hämostatische Wirksamkeit aller behandelten Fälle wurde vom Prüfer als «Exzellent» beurteilt.
• +Bei der Bedarfsbehandlung in der ersten Studie CSLCT-BIO-08-54 an 22 Erwachsenen und Jugendlichen wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98,2% (in 407 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% als «Moderat» bewertet.
• +Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» beurteilten gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden. Bei der Mehrheit der NSB Fälle (93,9%) wurde nur eine Einzelinfusion benötigt. Bei 8 Patienten in dieser Studie wurde während 12 Monaten eine Bedarfsbehandlung durchgeführt, bevor sie zur Prophylaxebehandlung wechselten. Die Gesamtanzahl an NSB reduzierte sich von 306 (18 bis 82 pro Patient bei Bedarfsbehandlung) auf 10 in 5 Patienten während der Prophylaxebehandlung. Die hämostatische Wirksamkeit aller behandelten Fälle wurde vom Prüfer als «Exzellent» beurteilt.
• -Um die Hämostase (Blutstillung) herbeizuführen, wurde die mittlere Dosis von 27 I.E. FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei NSB (entspricht 54-65 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag), 33 I.E. FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei kleineren chirurgischen Eingriffen (entspricht 66-79 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) und 41 I.E. FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 7,5 Tage bei grösseren chirurgischen Eingriffen (entspricht 82-98 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht.
• +Um die Hämostase (Blutstillung) herbeizuführen, wurde die mittlere Dosis von 27 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei NSB (entspricht 54 bis 65 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag), 33 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei kleineren chirurgischen Eingriffen (entspricht 66 bis 79 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) und 41 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 7,5 Tage bei größeren chirurgischen Eingriffen (entspricht 82 bis 98 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht.
• -Die Behandlung von 17 Patienten aus Studie CSLCT-BIO-08-54 und von 3 Patienten aus Studie CSLCT-08-52 wurde in der Verlängerungsstudie CSLCT-BIO-09-64 fortgesetzt. Die Wirksamkeit in der verlängerten Behandlungszeit war vergleichbar mit der in den initialen Studien. In der Gruppe mit Bedarfsbehandlung wurden 98.7% der auswertbaren NSB als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt, in der Prophylaxebehandlung war dies bei 97.9% der Fall.
• +Die Behandlung von 17 Patienten aus Studie CSLCT-BIO-08-54 und von 3 Patienten aus Studie CSLCT-08-52 wurde in der Verlängerungsstudie CSLCT-BIO-09-64 fortgesetzt. Die Wirksamkeit in der verlängerten Behandlungszeit war vergleichbar mit der in den initialen Studien. In der Gruppe mit Bedarfsbehandlung wurden 98,7% der auswertbaren NSB als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt, in der Prophylaxebehandlung war dies bei 97,9% der Fall.
• -Um eine Blutstillung herbeizuführen wurde die mittlere Dosis von 29 I.E. FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage (Range: 1-4 Tage) bei kleineren Operationen, einschliesslich Zahnbehandlungen, und 5 Tage (Range: 1-13) bei grösseren Operationen (entspricht 58-70 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht. Gleichzeitige Anwendung von Tranexamsäure und Desmopressin wurde in manchen Fällen bestätigt.
• +Um eine Blutstillung herbeizuführen wurde die mittlere Dosis von 29 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage (Range: 1 bis 4 Tage) bei kleineren Operationen, einschliesslich Zahnbehandlungen, und 5 Tage (Range: 1 bis 13) bei grösseren Operationen (entspricht 58 bis 70 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht. Gleichzeitige Anwendung von Tranexamsäure und Desmopressin wurde in manchen Fällen bestätigt.
• -Als mittlere Tagesdosis wurden 51 I.E. FVIII:C/kg/Tag (entspricht 102-122 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 7 Tage (Range: 1-24 Tage) bei grösseren und 45 I.E. FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90-108 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 3 Tage (Range: 1-8 Tage) bei kleineren Eingriffen verabreicht. Bei NSB betrug die mittlere Tagesdosis 45 I.E. FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90-108 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) bei mittlerer Behandlungsdauer von 1 Tag (Range: 1-13 Tage).
• +Als mittlere Tagesdosis wurden 51 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 102 bis 122 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 7 Tage (Range: 1 bis 24 Tage) bei grösseren und 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 3 Tage (Range: 1 bis 8 Tage) bei kleineren Eingriffen verabreicht. Bei NSB betrug die mittlere Tagesdosis 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) bei mittlerer Behandlungsdauer von 1 Tag (Range: 1 bis 13 Tage).
• -Von 656 auswertbaren Blutungsepisoden wurden 96,4% als «Exzellent» bzw. «Gut», 3,5% als «Moderat» und 0,2% als «Keine» (1 Episode mit ausgebliebener hämostatischer Kontrolle) beurteilt.
• +Von 656 auswertbaren Blutungsepisoden wurden 96,4% als «Exzellent» bzw. „Gut“, 3,5% als «Moderat» und 0,2% als «Keine» (1 Episode mit ausgebliebener hämostatischer Kontrolle) beurteilt.
• -In der zweiten Studie CSLCTBIO-08-53 durchgeführt an Kindern unter 12 Jahren wurden 35 Patienten entweder nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt. 21 der Patienten wurden für mindestens 50 Tage behandelt. In der Gruppe unter der Bedarfsbehandlung wurden alle 318 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (24.2% beziehungsweise 75.8%), einschliesslich 98 (30.6%) schwerwiegender Blutungen, 7 davon mukosal. In der Prophylaxegruppe wurden 99.4% der 172 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet, 1 Fall als «Moderat». Von 85 schwerwiegenden Blutungen (49.1%) war keine mukosal. Fünf Patienten in der Prophylaxegruppe hatten keine Blutungen während der Behandlung.
• +In der zweiten Studie CSLCTBIO-08-53 durchgeführt an Kindern unter 12 Jahren wurden 35 Patienten entweder nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt. 21 der Patienten wurden für mindestens 50 Tage behandelt. In der Gruppe unter der Bedarfsbehandlung wurden alle 318 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (24,2% beziehungsweise 75,8%), einschliesslich 98 (30,6%) schwerwiegender Blutungen, 7 davon mukosal. In der Prophylaxegruppe wurden 99,4% der 172 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet, 1 Fall als «Moderat». Von 85 schwerwiegenden Blutungen (49,1%) war keine mukosal. Fünf Patienten in der Prophylaxegruppe hatten keine Blutungen während der Behandlung.
• -Parameter VWF:RCo VWF:Ag
• -N Mean SD Range N Mean SD Range
• -Inkrementelle Recovery (kg/ml) 12 0.017 0.002 0.01-0.02 12 0.018 0.002 0.01-0.02
• -Halbwertszeit (h) 8 13.7 9.2 6.1-35.1 12 18.3 4.0 11.4-27.0
• -AUC0-72 (h*I.E./ml) 12 17.7 9.7 8.6-38.0 12 37.8 13.3 22.6-64.7
• -MRT (h) 8 14.0 5.0 8.6-25.5 12 23.6 5.0 15.3-33.6
• -Cmax (I.E./ml) 12 1.65 0.63 0.93-3.36 12 2.29 0.59 1.52-3.66
• -Tmax (h) 12 0.25a 0.25-1.03 12 0.25a 0.25-1.00
• -Cmin (I.E./ml) 12 0.01 0.01 0.00-0.03 12 0.10 0.05 0.02-0.17
• -Gesamt-Clearance (ml/kg) 12 6.09 1.66 3.06-9.32 12 3.57 0.69 2.61-4.78
• -Vss (ml/kg) 8 74.8 35.3 44.7-158 12 82.8 18.6 64.5-128.4
• -
• -Parameter VWF:CB FVIII:C
• -N Mean SD Range N Mean SD Range
• -Inkrementelle Recovery (kg/ml) 12 0.020 0.004 0.02-0.02 12 0.025 0.006 0.02-0.04
• -Halbwertszeit (h) 12 16.0 4.6 9.4-25.1 10 28.0 15.7 7.7-57.5
• -AUC0-72 (h*I.E./ml) 12 24.8 8.8 14.8-41.1 11 34.0 16.2 13.2-66.8
• -MRT (h) 12 20.0 4.4 11.6-28.6 10 43.1 22.1 15.6-85.1
• -Cmax (I.E./ml) 12 1.68 0.50 1.04-2.66 12 0.96 0.25 0.57-1.32
• -Tmax (h) 12 0.25a 0.25-1.00 12 1.00a 0.25-30.00
• -Cmin (I.E./ml) 12 0.05 0.02 0.02-0.09 12 0.21 0.18 0.03-0.59
• -Gesamt-Clearance (ml/kg) 12 3.53 0.89 2.32-4.77 11 1.33 0.59 0.62-2.47
• -Vss (ml/kg) 12 68.6 15.7 47.5-93.7 10 48.1 15.3 24.8-72.9
• + vWF:RCo vWF:Ag vWF:CB FVIII:C
• +Parameter N Mean SD Range N Mean SD Range N Mean SD Range N Mean SD Range
• +Inkremen-telle Recovery (kg/ml) 12 0,017 0,002 0,01 bis 0,02 12 0,018 0,002 0,01 bis 0,02 12 0,020 0,004 0,02 bis 0,02 12 0,025 0,006 0,02 bis 0,04
• +Halbwerts-zeit (h) 8 13,7 9,2 6,1 bis 35,1 12 18,3 4,0 11,4 bis 27,0 12 16,0 4,6 9,4 bis 25,1 10 28,0 15,7 7,7 bis 57,5
• +AUC0-72 (h*IE/ml) 12 17,7 9,7 8,6 bis 38 bis 0 12 37,8 13,3 22.6-64.7 12 24,8 8,8 14,8 bis 41,1 11 34,0 16,2 13,2 bis 66,8
• +MRT(h) 8 14,0 5,0 8,6 bis 25,5 12 23,6 5,0 15,3 bis 33,6 12 20,0 4,4 11,6 bis 28,6 10 43,1 22,1 15,6 bis 85,1
• +Cmax (IE/ml) 12 1,65 0,63 0,93 bis 3,36 12 2,29 0,59 1,52bis 3,66 12 1,68 0,50 1,04bis 2,66 12 0,96 0,25 0.57 bis 1,32
• +Tmax (h) 12 0,25a 0,25 bis 1,03 12 0,25a 0,25 bis 1,00 12 0,25a 0,25 bis 1,00 12 1,00a 0,25 bis 30,00
• +Cmin (IE/ml) 12 0,01 0,01 0,00 bis 0,03 12 0,10 0,05 0,02 bis 0,17 12 0,05 0,02 0,02 bis 0,09 12 0,21 0,18 0,03 bis 0,59
• +Gesamt-Clearance (ml/kg) 12 6,09 1,66 3,06 bis 9,32 12 3,57 0,69 2,61 bis 4,78 12 3,53 0,89 2,32 bis 4,77 11 1,33 0,59 0,62 bis 2,47
• +Vss (ml/kg) 8 74,8 35,3 44,7 bis 158 12 82,8 18,6 64,5 bis 128,4 12 68,6 15,7 47,5 bis 93,7 10 48,1 15,3 24,8 bis 72,9
• -AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; I.E. = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; VWF:Ag = von Willebrand Faktor: Antigen; VWF:CB = von Willebrand Faktor: Kollagenbindung; VWF:RCo = von Willebrand Faktor: Ristocetin Cofactor; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma
• +AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; IE = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean= Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; vWF:Ag = von Willebrand Faktor: Antigen; vWF:CB = von Willebrand Faktor: Kollagenbindung; vWF:RCo = von Willebrand Faktor: Ristocetin Cofactor; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma
• -Parameter FVIII:C
• -N Mean SD Range
• -Inkrementelle Recovery (kg/ml) 16 0.021 0.006 0.011-0.032
• -Halbwertzeit (h) 16 13.40 2.53 8.78-18.51
• -AUC0-48 (h*I.E./ml) 16 13.79 3.79 7.04-21.79
• -MRT (h) 16 16.96 3.68 11.29-26.31
• -Cmax (I.E./ml) 16 1.07 0.28 0.57-1.57
• -Tmax (h) 16 0.81 0.94 0.42-4.03
• -Cmin (I.E./ml) 16 0.060 0.028 0.021-0.111
• -Gesamt-Clearance (ml/(h*kg) 16 3.92 1.22 2.30-7.11
• -Vss (ml/kg) 16 65.33 20.65 35.07-113.06
• + FVIII:C
• +Parameter N Mean SD Range
• +Inkrementelle Recovery (kg/ml) 16 0,021 0,006 0,011 bis 0,032
• +Halbwertzeit (h) 16 13,40 2,53 8,78 bis 18,51
• +AUC0-48 (h*IE/ml) 16 13,79 3,79 7,04 bis 21,79
• +MRT (h) 16 16,96 3,68 11,29 bis 26,31
• +Cmax (IE/ml) 16 1,07 0,28 0,57 bis 1,57
• +Tmax (h) 16 0,81 0,94 0,42 bis 4,03
• +Cmin (IE/ml) 16 0,060 0,028 0,021 bis 0,111
• +Gesamt-Clearance (ml/(h*kg) 16 3,92 1,22 2,30 bis 7,11
• +Vss (ml/kg) 16 65,33 20,65 35,07 bis 113,06
• -AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; I.E. = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma.
• +AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; IE = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma
• -Obwohl in beiden pädiatrischen Gruppen (Kinder unter 6 Jahren bzw. Kinder im Alter von 6 -12 Jahren) sowohl bei von Willebrand Syndrom wie auch bei Hämophilie A kleine Unterschiede in den PK Parametern beobachtet wurden, ist im Vergleich zur inhärenten Variabilität der Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.
• -Die PK Daten bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen sind vergleichbar.
• +Obwohl in beiden pädiatrischen Gruppen (Kinder unter 6 Jahren bzw. Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren) sowohl bei von Willebrand Syndrom wie auch bei Hämophilie A kleine Unterschiede in den Pharmakinetik-Parametern beobachtet wurden, ist im Vergleich zur inhärenten Variabilität der Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.
• +Die Pharmakinetik Daten bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen sind vergleichbar.
• -Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
• +Haltbarkeit
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal +25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Präparat sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, sollte die Lagerungsdauer von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Haltbarkeit nach Anbruch der Packung
• -Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal +25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Präparat sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, sollte die Lagerungsdauer von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden.
• -Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Das rekonstituierte Produkt sollte nach der Filtration/Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden. Deutlich trübe Lösungen und Lösungen mit Ausflockungen oder Niederschlag dürfen nicht verwendet werden. Zubereitung und Entnahme müssen unter keimfreien (aseptischen) Bedingungen erfolgen.
• -Nach Rekonstitution von 250 FVIII/600 von Willebrand Faktor I.E. mit 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 50 I.E. FVIII und 120 I.E. von Willebrand Faktor pro ml.
• -Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor I.E. mit 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. FVIII und 240 I.E. von Willebrand Faktor pro ml.
• -Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor I.E. mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 50 I.E. FVIII und 120 I.E. von Willebrand Faktor pro ml. Nach Rekonstitution von 1000 FVIII/2400 von Willebrand Faktor I.E. mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. FVIII und 240 I.E. von Willebrand Faktor pro ml.
• +Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Das rekonstituierte Produkt sollte nach der Filtration / Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden. Deutlich trübe Lösungen und Lösungen mit Ausflockungen oder Niederschlag dürfen nicht verwendet werden. Zubereitung und Entnahme müssen unter keimfreien (aseptischen) Bedingungen erfolgen.
• +Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor IE mit 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 IE FVIII und 240 IE von Willebrand Faktor pro ml.
• +Nach Rekonstitution von 1000 FVIII/2400 von Willebrand Faktor IE mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 IE FVIII und 240 IE von Willebrand Faktor pro ml.
• +Anweisungen:
• -250 I.E./600 I.E.:
• +500 IE/1200 IE:
• -500 I.E./1200 I.E.:
• -1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 5 ml (B)
• -500 I.E./1200 I.E.:
• -1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 10 ml (B)
• -1000 I.E./2400 I.E.:
• +1000 IE/2400 IE:
• -Oktober 2017.
• +April 2020.