• -Composition
• -Principes actifs: atorvastatine, périndopril arginine, amlodipine.
• -Excipients:
• -Noyau: lactose monohydraté, carbonate de calcium (E170), hyprolose (E463), carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline (E460), maltodextrine, stéarate de magnésium (E572).
• -Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé à 10 mg/5 mg/5 mg:
• -10 mg d'atorvastatine (correspondant à 10,82 mg d'atorvastatine calcique trihydratée), 5 mg de périndopril arginine (correspondant à 3,395 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine (correspondant à 6,935 mg de bésilate d'amlodipine). Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune, de 7 mm de diamètre, avec un rayon de courbure de 25 mm, portant «
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoffe: Atorvastatin, Perindopril Arginin, Amlodipin.
• +Hilfsstoffe:
• +Tablettenkern: Lactose Monohydrat, Calciumcarbonat (E170), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium, mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E572).
• +Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E572), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette zu 10 mg/5 mg/5 mg
• +10 mg Atorvastatin (entsprechend 10,82 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 7 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 25 mm, mit der Prägung «
• -» gravé sur une face et «
• +» auf einer Seite und «
• -» gravé sur l'autre.
• -Comprimé pelliculé à 20 mg/5 mg/5 mg:
• -20 mg d'atorvastatine (correspondant à 21,64 mg d'atorvastatine calcique trihydratée), 5 mg de périndopril arginine (correspondant à 3,395 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine (correspondant à 6,935 mg de bésilate d'amlodipine). Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune, de 8,8 mm de diamètre, avec un rayon de courbure de 32 mm, portant «
• +» auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 20 mg/5 mg/5 mg
• +20 mg Atorvastatin (entsprechend 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 8,8 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 32 mm, mit der Prägung «
• -» gravé sur une face et «
• +» auf einer Seite und «
• -» gravé sur l'autre.
• -Comprimé pelliculé à 20 mg/10 mg/5 mg:
• -20 mg d'atorvastatine (correspondant à 21,64 mg d'atorvastatine calcique trihydratée), 10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6,790 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine (correspondant à 6,935 mg de bésilate d'amlodipine). Comprimé pelliculé carré, de couleur jaune, de 9 mm de côté, avec un rayon de courbure de 16 mm, portant «
• +» auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 20 mg/10 mg/5 mg
• +20 mg Atorvastatin (entsprechend 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, quadratische Filmtablette von 9 mm Seitenlänge, mit einem Krümmungsradius von 16 mm, mit der Prägung «
• -» gravé sur une face et «
• +» auf einer Seite und «
• -» gravé sur l'autre.
• -Comprimé pelliculé à 20 mg/10 mg/10 mg:
• -20 mg d'atorvastatine (correspondant à 21,64 mg d'atorvastatine calcique trihydratée), 10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6,790 mg de périndopril) et 10 mg d'amlodipine (correspondant à 13,870 mg de bésilate d'amlodipine). Comprimé pelliculé oblong, de couleur jaune, de 12,7 mm de longueur et 6,35 mm de largeur, portant «
• +» auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 20 mg/10 mg/10 mg
• +20 mg Atorvastatin (entsprechend 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einer Länge von 12,7 mm und einer Breite von 6,35 mm, mit der Prägung «
• -» gravé sur une face et «
• +» auf einer Seite und «
• -» gravé sur l'autre.
• -Comprimé pelliculé à 40 mg/10 mg/10 mg:
• -40 mg d'atorvastatine (correspondant à 43,28 mg d'atorvastatine calcique trihydratée), 10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6,790 mg de périndopril) et 10 mg d'amlodipine (correspondant à 13,870 mg de bésilate d'amlodipine). Comprimé pelliculé oblong, de couleur jaune, d'une masse finale de 600 mg, de 16 mm de longueur et 8 mm de largeur, portant «
• +» auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 40 mg/10 mg/10 mg
• +40 mg Atorvastatin (entsprechend 43,28 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einem Gesamtgewicht von 600 mg, einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, mit der Prägung «
• -» gravé sur une face et «
• +» auf einer Seite und «
• -» gravé sur l'autre.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Triveram est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, associées à une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte, en traitement de substitution chez le patient adulte correctement contrôlé avec périndopril, amlodipine et atorvastatine pris simultanément à la même posologie.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -La posologie usuelle est d'un comprimé une fois par jour, de préférence le matin et avant le repas. Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit pas être croqué.
• -L'association fixe n'est pas adaptée pour l'initiation du traitement.
• -Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation posologique doit être effectuée avec chaque substance prise séparément.
• -Posologies spéciales
• -Insuffisant rénal (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»):
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min), le traitement avec Triveram est contre-indiqué.
• -Triveram peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces derniers patients, une adaptation individuelle de la posologie avec des monocomposants est recommandée.
• -Sujet âgé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»):
• -Les patients âgés peuvent être traités par Triveram selon leur fonction rénale.
• -Insuffisant hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»):
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Triveram doit être administré avec prudence. En cas de pathologie hépatique active, le traitement avec Triveram est contreindiqué.
• -Enfant et adolescent:
• -La sécurité et l'efficacité de Triveram chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation chez les enfants et les adolescents est donc déconseillée.
• -Contre-indications
• -·Hypersensibilité aux principes actifs ou à tout autre IEC, aux dérivés de la dihydropyridine, aux statines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• -·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• -·Pathologie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale.
• -·Au cours de la grossesse, pendant l'allaitement et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -·Hypotension sévère.
• -·Etat de choc (incluant choc cardiogénique).
• -·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de degré élevé).
• -·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.
• -·Antécédent d'angio-Å“dème (Å“dème de Quincke) lié à la prise d'un IEC.
• -·Angio-Å“dème héréditaire ou idiopathique.
• -·Utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Mises en garde et précautions
• -Les mises en garde spéciales et précautions d'emploi en rapport avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine s'appliquent à Triveram.
• -Effets hépatiques
• -En raison de la présence d'atorvastatine dans Triveram, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués régulièrement. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être effectués en cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique. Les patients présentant une augmentation des taux des transaminases doivent être surveillés jusqu'à la disparition de la ou des anomalies. En cas de persistance d'une élévation des transaminases supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), une diminution de la dose d'atorvastatine en utilisant des composants séparés ou l'arrêt de l'atorvastatine est recommandé (voir rubrique «Effets indésirables»). Triveram doit être utilisé avec prudence chez les patients ingérant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents de pathologie hépatique.
• -Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par un ictère cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'a pas été élucidé. Les patients prenant Triveram chez qui apparaît un ictère ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par Triveram et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -La demi-vie de l'amlodipine est allongée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique; aucune recommandation posologique n'a été établie. Une surveillance stricte peut être nécessaire chez les patients traités avec Triveram et souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
• -Compte tenu des effets de l'atorvastatine, de l'amlodipine et du périndopril, Triveram est contre-indiqué chez les patients atteints d'une pathologie hépatique active ou présentant une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Triveram doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et ceux consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents de pathologie hépatique. Si une modification de la posologie est nécessaire, l'ajustement doit être réalisé avec les composants séparés.
• -Effets musculo-squelettique
• -Comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et provoquer des myalgies, des myosites ou des myopathies susceptible d'évoluer vers une rhabdomyolyse, affection potentiellement fatale caractérisée par une élévation importante des taux de créatine phosphokinase (CPK) (>10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant induire une insuffisance rénale.
• -Mesure de la créatine kinase
• -Le taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesuré après un exercice physique intense ni en présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats pourrait être faussée dans ces cas. Si les taux de CPK sont significativement élevés initialement (>5 fois la LSN), leur mesure doit être répétée dans les 5 à 7 jours qui suivent afin de confirmer les résultats.
• -Avant l'initiation du traitement
• -L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes:
• -·Insuffisance rénale;
• -·Hypothyroïdie;
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires;
• -·Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;
• -·Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool;
• -·Chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique «Interactions») et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sont recommandées. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (>5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.
• -Pendant le traitement
• -·Les patients doivent avoir pour consigne de signaler rapidement les douleurs, crampes ou faiblesse musculaire, surtout si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.
• -·Si de tels symptômes apparaissent pendant qu'un patient est sous le traitement par Triveram, son taux de CPK doit être mesuré. S'il est significativement élevé (>5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.
• -·Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne au quotidien, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.
• -·Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK se normalise, la réintroduction de l'atorvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut alors être envisagée à la dose la plus basse et sous surveillance étroite.
• -·Triveram doit être arrêté immédiatement en cas d'élévation cliniquement significative de la CPK (>10 fois la LSN) ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.
• -Prise concomitante d'autres médicaments
• -Du fait de la présence d'atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est accru lorsque Triveram est administré en même temps que certains médicaments susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, comme les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des protéines de transport (par ex., ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d'utilisation concomitante de gemfibrozil ou d'autres dérivés de l'acide fibrique, d'érythromycine, de niacine et d'ézétimibe, de télaprévir, ou l'association tipranavir/ritonavir. Dans la mesure du possible, d'autres traitements (n'interférant pas) doivent être envisagés à la place de ces médicaments.
• -De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.
• -Lorsque la co-administration de ces médicaments et de Triveram est nécessaire, les bénéfices et les risques du traitement concomitant doivent être soigneusement évalués. Quand des patients reçoivent des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de l'atorvastatine, la dose maximale d'atorvastatine recommandée est plus faible et par conséquent une diminution des doses avec les composants individuels doit être envisagée. De plus, dans le cas de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être considérée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• -L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique est déconseillée, ainsi, l'interruption temporaire de l'atorvastatine peut être envisagée pendant le traitement par acide fusidique (voir rubrique «Interactions»).
• -Pneumopathie interstitielle
• -Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique «Effets indésirables»). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une dégradation de l'état général (fatigue, amaigrissement et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Triveram doit être arrêté.
• -Diabète
• -Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe, augmentent la glycémie et que chez certains patients à haut risque de diabète ultérieur, elles peuvent entraîner un niveau d'hyperglycémie justifiant un traitement formel du diabète. Ce risque est cependant contrebalancé par la diminution du risque vasculaire avec les statines et ne constitue donc pas une raison d'arrêter le traitement par Triveram. En cas de traitement par Triveram, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique, conformément aux directives nationales.
• -Chez le patient diabétique traités par des antidiabétiques oraux ou de l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par des médicaments comportant un IEC, comme Triveram (voir rubrique «Interactions»).
• -Patients présentant une insuffisance cardiaque
• -Triveram doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Dans une étude à long terme, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des Å“dèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité avec l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Les traitements comportant des inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive car ils peuvent augmenter le risque d'événements cardio-vasculaires ultérieurs et de mortalité.
• -Patients présentant une crise hypertensive
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine dans la crise hypertensive n'ont pas été établies.
• -Hypotension artérielle
• -L'utilisation de l'IEC peut faire chuter soudainement la pression artérielle, surtout chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé. Tel peut notamment être le cas chez les patients qui souffrent d'hypertension rénovasculaire ou d'autres formes d'hypertension artérielle secondaire, d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque ou hépatique, ainsi que ceux qui prennent notamment des diurétiques ou des vasodilatateurs dans le cadre d'un traitement médicamenteux de support.
• -Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension artérielle symptomatique, une surveillance stricte s'impose en début de traitement et lors des ajustements posologiques (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Il en est de même pour les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de pathologie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la pression artérielle peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• -Sténose des valves mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique
• -Comme les autres médicaments comportant un IEC, dont périndopril, Triveram doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale ou une sténose aortique non sévère. L'utilisation de Triveram est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction du débit ventriculaire gauche (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Transplantation rénale
• -Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndopril chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
• -Insuffisance rénale
• -Triveram peut être administré aux patients ayant une clairance de la créatinine ≥60 ml/min et ne convient pas en cas de valeurs <60 ml/min (insuffisance rénale modérée à sévère). Chez ces patients, une adaptation personnalisée de la posologie avec les composants individuels est recommandée. Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale courante chez les insuffisants rénaux. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min), le traitement avec Triveram est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»).
• -L'hypotension artérielle secondaire à l'instauration du traitement par les IEC, comme le périndopril par exemple, peut aggraver la détérioration de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, ont été décrits dans ces circonstances.
• -Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère alimentant un rein solitaire, qui ont été traités avec des IEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininémie, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées. Elles sont particulièrement susceptibles de se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Si une hypertension réno-vasculaire est également présente, le risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale est augmenté. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite, avec des doses faibles et une augmentation progressive de celles-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.
• -Certains patients hypertendus sans affection réno-vasculaire préexistante apparente ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininémie, habituellement minimes et transitoires, surtout lorsque le périndopril a été administré conjointement à un diurétique. Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou de Triveram peuvent être nécessaires.
• -L'amlodipine peut être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale à des doses normales. Des variations de la concentration plasmatique d'amlodipine ne sont pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale. Amlodipine n'est pas dialysable.
• -L'effet de l'association Triveram n'a pas été évalué dans l'insuffisance rénale. La dose de Triveram doit correspondre aux doses des différents composants pris séparément.
• -Patients hémodialysés
• -Des réactions anaphylactoïdes ont été décrites chez des patients dialysés avec des membranes à haute perméabilité et traités concomitamment avec un IEC. Chez ces patients, il convient d'utiliser un autre type de membrane ou une classe différente d'antihypertenseur.
• -Hypersensibilité, angio-Å“dème
• -Des cas d'angio-Å“dème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement décrits chez des patients traités avec des IEC, dont le périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela peut se produire à tout moment en cours de traitement. Triveram® doit alors être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en Å“uvre et poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes. Lorsque l'Å“dème a été limité à la face et aux lèvres, les troubles se sont généralement normalisés sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.
• -L'angioÅ“dème associé à un Å“dème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être mis en Å“uvre immédiatement. Celui-ci peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la perméabilité des voies aériennes. Le patient doit être sous surveillance médicale stricte jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• -Les patients ayant des antécédents d'angio-Å“dème sans rapport avec un traitement par les IEC peuvent être exposés à un risque accru d'angio-Å“dème lors du traitement avec Triveram (voir rubrique «Contre-indication»).
• -De rares cas d'angio-Å“dème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-Å“dème de la face et le taux de la C-1 estérase était normal. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-Å“dème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités avec Triveram® présentant des douleurs abdominales.
• -Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
• -Dans de rares cas, des patients prenant des IEC ont présentés des réactions anaphylactoïdes, mettant en jeu le pronostic vital, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Triveram® doit donc être temporairement interrompu avant toute aphérèse des LDL.
• -Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation
• -Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un IEC, comme Triveram®, pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.
• -Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
• -Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été décrits chez des patients recevant des IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Triveram doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation de Triveram chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).
• -Groupe ethnique
• -Les IEC induisent un plus grand taux d'angio-Å“dème chez les patients de race noire.
• -Triveram, qui contient du périndopril, un IEC, peut diminuer moins efficacement la pression artérielle chez les patients de race noire.
• -Toux
• -Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux chez les patients traités avec Triveram.
• -Chirurgie/anesthésie
• -Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Triveram peut bloquer la production de l'angiotensine II. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention.
• -Hyperkaliémie
• -Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de Triveram et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• -Voir rubrique «Interaction».
• -Excipients
• -Triveram contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
• -Interactions
• -Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Triveram® et d'autres médicaments, mais des études ont été réalisées séparément avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.
• -Médicaments entrainant une hyperkaliémie:
• -Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.
• -Interactions de Triveram avec d'autres médicaments
• -Substances présentant des interactions Composant de Triveram Modification de l'ASC* et de la Cmax Recommandations de prise et mécanisme d'interaction
• -Utilisation concomitante contre-indiquée ou déconseillée
• -Aliskirène ARA II Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (hyperkaliémie, diminution de la fonction rénale), majoration de l'effet antihypertenseur Le traitement concomitant par Triveram et l'aliskirène est contre-indiqué chez les diabétiques et les insuffisants rénaux (voir rubrique «Contre-indications») en raison du risque d'hyperkaliémie, de détérioration de la fonction rénale, de morbidité cardio-vasculaire et d'augmentation de la mortalité. Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• -Puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 La co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de Triveram doit être évitée autant que possible. Lorsque la co-administration de ces médicaments et de Triveram ne peut être évitée, envisager le passage aux composants individuels et l'ajustement à des doses moindres d'atorvastatine et d'amlodipine. Une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée.
• - Atorvastatine Il a été démontré que les puissants inhibiteurs du CYP3A4 entraînent une augmentation importante de la concentration d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec atorvastatine doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments s'avère nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Une surveillance clinique étroite du patient est recommandée.
• -par ex.,clarithromycine (500 mg 2×/jour, 9 jours) 80 mg 1×/jr, 8 jours ↑ ASC 4.4 fois ↑ Cmax 5.4 fois
• -télithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole
• -itraconazole (200 mg 1×/jour, 4 jours) 40 mg en prise unique ↑ ASC 3.3 fois ↑ Cmax 20% Pour les patients qui reçoivent clarithromycine ou itraconazole la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence. Les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, doivent éviter l'utilisation simultanée d'atorvastatine. Les patients qui prennent l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV lopinavir/ritonavir doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Pour les patients qui reçoivent l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir/ritonavir, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence. Chez les patients recevant l'inhibiteur des protéases du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 40 mg. Ces patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• -posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH comme ritonavir
• -lopinavir (400 mg 2×/jour/ritonavir (100 mg 2×/jour, 14 jours), atazanavir, indinavir 20 mg 1×/jour, 4 jours ↑ ASC 5.9 fois
• -darunavir (300 mg 2×/jour)/ritonavir (100 mg 2×/jour, 9 jours) 10 mg 1×/jour, 4 jours ↑ ASC 3.4 fois ↑ Cmax 2.25 fois
• -tipranavir (500 mg, 2×/jour)/ritonavir (200 mg 2×/jour, 7 jours) 10 mg en prise unique ↑ ASC 9.4 fois ↑ Cmax 8.6 fois
• -télaprévir (750 mg toutes les 8 h, 10 jours) 20 mg en prise unique ↑ ASC 7.88 fois ↑ Cmax 10.6 fois
• -Â¥saquinavir (400 mg 2×/jour)/ritonavir (400 mg 2×/jour, 15 jours) 40 mg 1×/jour, 4 jours ↑ ASC 3.9 fois ↑ Cmax 4.3 fois
• -fosamprenavir (700 mg 2×/jour)/ritonavir (100 mg 2×/jour, 14 jours) 10 mg 1×/jour, 4 jours ↑ ASC 2.53 fois ↑ Cmax 2.84 fois
• -fosamprenavir (1400 mg 2×/jour, 14 jours) 10 mg 1×/jour, 4 jours ↑ ASC 2.3 fois ↑ Cmax 4.04 fois
• -nelfinavir (1250 mg 2×/jour, 14 jours) etc. 10 mg 1×/jour, 28 jours ↑ ASC 74% ↑ Cmax 2.2 fois
• -ciclosporine (5.2 mg/kg/jour, dose stable) 10 mg 1×/jour, 28 jours ↑ ASC 8.7 fois ↑ Cmax 10.7 fois Les inhibiteurs des protéines de transport (par ex., la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine. L'effet de l'inhibition des transporteurs de captation hépatique sur la concentration de l'atorvastatine intra-hépatocytaire n'est pas connu. L'administration simultanée d'atorvastatine et de ciclosporine doit être évitée.
• -érythromycine, (500 mg 4×/jour, 7 jours) 10 mg en prise unique ↑ ASC 33% ↑ Cmax 38% Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine. Un risque accru de myopathie a été observé avec l'érythromycine associé à des statines. La dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence.
• -fluconazole
• -vérapamil Interaction non étudiée Prévisible: ↑ Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entrainer une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine.
• -diltiazem (240 mg 1×/jour, 28 jours) 40 mg en prise unique ↑ ASC 51% ↔ Cmax Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem.
• - Amlodipine L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.
• -diltiazem (180 mg/jour), 5 mg ↑ ASC 57%
• -érythromycine ↑ ASC 22%
• -clarithromycine Interaction non étudiée Il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée, une surveillance très étroite des patients est indiquée.
• -ciclosporine Ciclosporine ↑ ASC 0-40% Aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l'amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Il a été démontré, que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet sur la concentration résiduelle de ciclosporine (de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%). Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.
• - Amlodipine
• -Tacrolimus Interaction non étudiée Prévisible: Tacrolimus ↑ ASC En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, le taux sanguin de tacrolimus doit être surveillé et la dose de tacrolimus doit être adaptée si nécessaire.
• -Théophylline, Ergotamine Interaction non étudiée Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
• -Dantrolène (perfusion) Amlodipine Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (hyperkaliémie) L'utilisation concomitante de Triveram et du dantrolène doit être évitée. Chez l'animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme Triveram® chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.
• -#Pamplemousse ou jus de pamplemousse (240 ml 1×/jour) Atorvastatine 40 mg en prise unique Amlodipine ↑ ASC 37% ↑ Cmax 16% Prévisible: ↑ ASC ↑ Cmax L'administration de Triveram® avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse est déconseillée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.
• -Estramustine Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (angio-Å“dème) L'utilisation concomitante de Triveram® et de l'estramustine est déconseillée, en raison du risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un Å“dème angioneurotique (angio-Å“dème).
• -Lithium Périndopril Interaction non étudiée Prévisible: ↑ Lithium L'utilisation concomitante de Triveram et du lithium est déconseillée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante avec des IEC.
• -Diurétiques épargneurs de potassium (ex.: amiloride, éplérénone, spironolactone), sels de potassium Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration du risque d'hyperkaliémie L'association de Triveram et de ces médicaments est déconseillée. Si l'utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Risque d'hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC: dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II à IV (NYHA), avec une fraction d'éjection <40% et précédemment traitée avec des IEC et des diurétiques de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant de commencer l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Une surveillance étroite de la kaliémie et de la créatininémie est recommandée au cours du premier mois de traitement, une fois par semaine au début, mensuellement ensuite.
• -Utilisation concomitante nécessitant des précautions particulières
• -Diurétiques non-épargneurs de potassium Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration de l'effet antihypertenseur En cas d'hypotension artérielle, arrêter le diurétique ou augmenter la volémie ou le sel avant le traitement par Triveram. Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression sanguine après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant l'instauration de périndopril; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou périndopril doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement. Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, périndopril doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé. Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par périndopril.
• -Inducteurs du CYP3A4 Triveram doit être utilisé avec précaution avec les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration concomitante d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine et d'amlodipine.
• -par ex. éfavirenz 600 mg 1×/jour, 14 jours Atorvastatine 10 mg pour 3 jours ↓ ASC 41% ↓ Cmax 1%
• -†rifampicine (600 mg 1×/jour, 7 jours, administration simultanée) 40 mg en prise unique ↑ ASC 30% ↑ Cmax 2.7 fois Du fait du double mécanisme d'action de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur de captation hépatique OATP1B1), la co-administration simultanée de Triveram et de rifampicine est recommandée car le retard d'administration de l'atorvastatine après celle de rifampicine a été associé à une diminution significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur la concentration d'atorvastatine dans les hépatocytes reste cependant inconnu et si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, l'efficacité du traitement doit être contrôlée attentivement.
• -†rifampicine (600 mg 1×/jour, 5 jours, administration distincte), millepertuis [Hypericum perforatum]) 40 mg en prise unique ↓ ASC 80% ↓ Cmax 40%
• - Amlodipine Interaction non étudiée Prévisible: ↓ Aucune donnée n'est disponible sur l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration simultanée pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine.
• -Digoxine (0.25 mg 1×/jour, 20 jours Atorvastatine ↑ Digoxine ASC 15% Cmax 20% L'utilisation concomitante de Triveram et de digoxine doit faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée. L'administration de doses multiples de digoxine et d'atorvastatine a entraîné une élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre.
• - Amlodipine ↔ Digoxine Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.
• -Ézétimibe Atorvastatine Non pertinent. Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (risque accru de rhabdomyolyse) L'utilisation concomitante de Triveram et de l'ézétimibe doit faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée des patients, en raison du risque accru de rhabdomyolyse. L'utilisation d'ézétimibe seul est associée à des événements de nature musculaire, tel que des rhabdomyolyses. Le risque de tels événements peut donc être augmenté.
• -Acide fusidique Atorvastatine Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (événements musculaires, rhabdomyolyse) Les patients doivent être étroitement surveillés. Une interruption transitoire du traitement par Triveram peut être envisagée. Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique Comme avec d'autres statines, des événements de nature musculaire, rhabdomyolyse comprise, ont été décrits depuis la commercialisation avec l'atorvastatine et l'acide fusidique administrés conjointement. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été élucidé.
• -Gemfibrozil (600 mg 2×/jour, 7 jours) Atorvastatine 40 mg en prise unique ↑ ASC 35% ↓ Cmax moins de 1% L'utilisation simultanée de gemfibrozil et de Triveram doit être évitée.
• -dérivés de l'acide fibrique 40 mg en prise unique ↑ ASC 3% ↑ Cmax 2% L'utilisation simultanée d'autres fibrates doit être effectuée avec prudence. Si administration concomitante ne peut pas être évitée, passer aux composants individuels et ajuster à la dose la plus faible d'atorvastatine permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique et les patients doivent être surveillés en conséquence (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à des événements de nature musculaire, dont une rhabdomyolyse. Le risque de tels événements peut être aggravé par l'administration concomitante.
• -Anticoagulants coumariniques (ex.: warfarine) Atorvastatine Amlodipine Interaction non étudiée Prévisible: ↔ Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si le traitement par Triveram est instauré simultanément. Le temps de prothrombine doit être mesuré suffisamment souvent avant et en début de traitement pour s'assurer de l'absence de survenue d'anomalies significatives du temps de prothrombine. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, son contrôle à la fréquence généralement recommandée chez les patients prenant des anticoagulants dérivés de la coumarine est conseillé. Si la dose du composant atorvastatine de Triveram® est modifiée ou interrompue, la même procédure doit être répétée. Dans une étude clinique réalisée chez des patients soumis à un traitement chronique par la warfarine, la co-administration d'atorvastatine 80 mg par jour et de warfarine a entraîné une légère diminution (de 1,7 secondes environ) du temps de prothrombine pendant les 4 premiers jours d'administration, avec normalisation dans les 15 premiers jours de traitement par l'atorvastatine. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des hémorragies ou à des variations du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants. Chez les volontaires mâles sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• -Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration de l'effet hypoglycémiant Contrôler étroitement la glycémie au cours du premier mois de traitement avec Triveram. Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• -Baclofène Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration de l'effet antihypertenseur Surveiller la pression artérielle. Si nécessaire, passer aux composants individuels et ajuster la posologie de l'antihypertenseur. Majoration de l'effet antihypertenseur.
• -Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine ≥ 3 g/jour Périndopril Non pertinent Interactions pharmacodynamiques: majoration des effets indésirables (risque accru d'aggravation de la fonction rénale, risque d'insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie), et atténuation de l'effet antihypertenseur L'utilisation concomitante de Triveram et d'AINS doit être réalisée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement avec l'association, puis périodiquement. Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale.
• -Utilisation concomitante à prendre en considération
• -Colchicine Atorvastatine Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (myopathie, rhabdomyolyse) L'utilisation concomitante de Triveram et de colchicine doit être réalisée avec prudence. Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine.
• -Colestipol (10 mg 2×/jour, 28 semaines) Atorvastatine 40 mg 1×/jour pour 28 semaines ↓ Cmax 26%Δ L'utilisation concomitante de Triveram et de colestipol doit être réalisée avec prudence. Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.
• -Contraceptifs oraux noréthindrone (1 mg 1×/jour, 2 mois) Atorvastatine 40 mg 1×/jour pour 22 jours ↑ noréthindrone ASC 28% Cmax 23% L'association de Triveram et de contraceptifs oraux doit être administrée avec prudence. La co-administration d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de la noréthindrone et de l'éthinylÅ“stradiol. Cette hausse des concentrations devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• -éthinyloestradiol (35 µg 1×/jour, 2 mois) 40 mg 1×/jour pour 22 jours ↑ éthinyloestradiol ASC 19% Cmax 30%
• -Antihypertenseurs et vasodilatateurs Amlodipine Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration de l'effet antihypertenseur L'utilisation concomitante de Triveram et de ces médicaments doit être réalisée avec prudence. L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle. Les effets hypotenseurs de l'amlodipine s'ajoutent également aux effets hypotenseurs d'autres médicaments dotés de propriétés antihypertensives.
• -Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration du risque d'angio-Å“dème L'utilisation concomitante de Triveram et de ces médicaments doit être réalisée avec prudence. Augmentation du risque d'angio-Å“dème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.
• -Sympathomimétiques Périndopril Non pertinent Interactions pharmacodynamiques: atténuation de l'effet antihypertenseur L'administration de Triveram et des sympathomimétiques doit être réalisée avec prudence. Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
• -Antidépresseurs tricycliques/ antipsychotiques/ anesthésiques Périndopril Non pertinent Interactions pharmacodynamiques: majoration de l'effet antihypertenseur L'utilisation concomitante de Triveram et de ces médicaments doit être réalisée avec prudence. L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une diminution supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Or Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (réactions nitritoïdes) L'utilisation concomitante de Triveram et de l'or doit être réalisée avec prudence. Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
• -Aluminium/magnésium (antacides) par ex. Maalox TC® (30 ml 1×/jour, 17 jours) Atorvastatine 10 mg 1×/jour, 15 jours Amlodipine ↓ ASC 33% ↓ Cmax 34% ↔ La prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antiacide a entrainé un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine, l'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé. L'administration simultanée d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
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• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Triveram ist indiziert zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, die mit einer primären Hypercholesterinämie oder einer gemischten Hyperlipidämie assoziiert sind, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Perindopril, Amlodipin und Atorvastatin in gleichen Dosierungen bereits korrekt eingestellt sind.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die übliche Dosierung ist eine Tablette täglich, vorzugsweise am Morgen vor einer Mahlzeit. Die Tablette soll zusammen mit Wasser ganz geschluckt und nicht zerkaut werden.
• +Die Fixkombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet.
• +Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
• +Triveram kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen.
• +Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• +Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Triveram behandelt werden.
• +Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• +Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, muss Triveram mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer aktiven Lebererkrankung ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triveram bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.
• +Kontraindikationen
• +·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer, gegen Dihydropyridin-Derivate, Statine oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe,
• +·schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min),
• +·aktive Lebererkrankung oder dauerhafte unklare Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes,
• +·während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»),
• +·schwere Hypotonie,
• +·Schock (einschliesslich kardiogener Schock),
• +·Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (zum Beispiel hochgradige Aortenstenose),
• +·hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt,
• +·Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers,
• +·hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
• +·gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten, die an Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Die speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung im Zusammenhang mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin gelten auch für Triveram.
• +Einfluss auf die Leber
• +Aufgrund des in Triveram enthaltenen Atorvastatins müssen regelmässig Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionstests müssen durchgeführt werden, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Patienten, bei denen ein Anstieg der Transaminasen-Werte auftritt, müssen bis zum Verschwinden dieser Abweichung(en) überwacht werden. Falls eine Erhöhung der Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes (>3× ULN, Upper Limit of Normal) fortdauert, empfiehlt sich eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis unter Verwendung der Einzelkomponenten oder das Absetzen von Atorvastatin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Triveram muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Anamnese bekannt ist.
• +Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Einnahme von Triveram einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzym-Werte entwickeln, müssen die Triveram-Behandlung abbrechen und eine geeignete medizinische Ãœberwachung erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) sind höher; Dosisempfehlungen liegen nicht vor. Eine strikte Ãœberwachung kann erforderlich sein bei Patienten, die mit Triveram behandelt werden und an schwerer Leberinsuffizienz leiden.
• +In Anbetracht der Wirkungen von Atorvastatin, Amlodipin und Perindopril ist Triveram kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit dauerhafter unklarer Erhöhung der Serum-Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts. Triveram muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden und bei jenen, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen. Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, muss die Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten durchgeführt werden.
• +Einfluss auf die Skelettmuskulatur
• +Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10× ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
• +Kreatinkinase-Bestimmung
• +Der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen anderer möglicher Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da in diesen Fällen die Interpretation der Messwerte verfälscht werden könnte. Falls die CPK-Werte anfänglich wesentlich erhöht sind (>5× ULN), müssen zur Bestätigung der Resultate innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.
• +Vor Behandlungsbeginn:
• +Atorvastatin muss mit Vorsicht verschrieben werden bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
• +Vor dem Beginn einer Behandlung mit einem Statin muss in folgenden Situationen der CPK-Spiegel gemessen werden:
• +·Niereninsuffizienz,
• +·Hypothyreose,
• +·erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese,
• +·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• +·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder übermässiger Alkoholkonsum,
• +·bei älteren Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
• +·Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentration vorkommen kann, aufgrund von Interaktionen (siehe «Interaktionen») und aufgrund der Anwendung in speziellen Populationen einschliesslich genetischer Polymorphismen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In solchen Situationen werden eine regelmässige Nutzen-Risiko-Neubewertung der Behandlung sowie eine regelmässige klinische Ãœberwachung empfohlen. Wenn der Ausgangswert des CPK-Spiegels bedeutend (>5× ULN) erhöht ist, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
• +Während der Behandlung:
• +·Die Patienten müssen angewiesen werden, muskuläre Schmerzen, Krämpfe oder Schwächen unverzüglich zu melden, besonders wenn diese von Unwohlsein oder Fieber begleitet sind.
• +·Wenn solche Symptome auftreten, während ein Patient unter Behandlung mit Triveram steht, muss der CPK-Spiegel gemessen werden. Wenn dieser signifikant erhöht ist (>5× ULN), muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +·Wenn die muskulären Symptome schwer sind und zu täglichen Beschwerden führen, muss der Abbruch der Behandlung erwogen werden, auch wenn der CPK-Wert gleich oder geringer ist als das 5-Fache der ULN.
• +·Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel normalisiert, kann die Wiederaufnahme von Atorvastatin oder die Einführung eines anderen Statins in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Ãœberwachung erwogen werden.
• +·Triveram muss sofort abgesetzt werden, wenn klinisch bedeutsam erhöhte CPK-Werte (>10× ULN) festgestellt werden oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
• +Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln
• +Aufgrund des enthaltenen Atorvastatins ist das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht, wenn Triveram gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie starke Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren, einschliesslich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, usw.). Das Risiko einer Myopathie kann ebenfalls erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil oder anderen Fibrinsäure-Derivaten, Erythromycin, Niacin und Ezetimib, Telaprevir oder der Kombination Tipranavir/Ritonavir. Soweit möglich sind anstelle dieser Arzneimittel andere Behandlungsmöglichkeiten (die keine Interferenz verursachen) in Betracht zu ziehen.
• +Während oder nach der Behandlung mit bestimmten Statinen wurde über sehr seltene Fälle von autoimmun-vermittelter nekrotisierender Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Eine IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine proximale Muskelschwäche und eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen des Statins persistieren.
• +Wenn gleichzeitig die Verabreichung dieser Arzneimittel und von Triveram notwendig ist, sind Nutzen und Risiken der Begleitbehandlung sorgfältig abzuwägen. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, gilt eine niedrigere maximal empfohlene Dosis von Atorvastatin, und deshalb muss eine Dosisreduktion mit den Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden. Ausserdem sollte im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine geeignete klinische Ãœberwachung dieser Patienten empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen; deshalb kann während der Fusidinsäure-Behandlung ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin erwogen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Interstitielle Lungenerkrankung
• +Bei einigen Statinen wurde über Ausnahmefälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Charakteristische Symptome sind Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit Triveram abgebrochen werden.
• +Diabetes mellitus
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die zukünftige Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, deren Ausmass eine formelle Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Statin-bedingte Reduktion des vaskulären Risikos und stellt deshalb keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Triveram dar. Im Falle einer Behandlung mit Triveram müssen Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, arterielle Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die Laborwerte überwacht werden, wie dies den nationalen Richtlinien entspricht.
• +Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des ersten Monats einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Triveram, die einen ACE-Hemmer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit Herzinsuffizienz
• +Triveram muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (der NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Arzneimittel, die Calciumantagonisten enthalten, darunter auch Amlodipin, müssen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von späteren kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
• +Patienten mit hypertensiver Krise
• +Die Sicherheit in der Anwendung und die Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht untersucht.
• +Hypotonie
• +Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
• +Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.
• +Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
• +Wie andere Arzneimittel, die ACE-Hemmer enthalten, wie zum Beispiel Perindopril, ist Triveram bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder nicht schwerwiegender Aortenstenose mit Vorsicht anzuwenden. Der Gebrauch von Triveram ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nierentransplantation
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Perindopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor.
• +Niereninsuffizienz
• +Triveram kann angewendet werden bei Patienten, die eine Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min aufweisen, ist jedoch nicht geeignet bei Werten <60 ml/min (mittlere bis schwere Niereninsuffizienz). Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen. Zur gängigen ärztlichen Praxis gehört bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine routinemässige Kontrolle der Kreatinin- und Kaliumspiegel. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die sekundäre, durch die Behandlungseinleitung mit ACE-Hemmern wie beispielsweise Perindopril verursachte Hypotonie kann eine beeinträchtigte Nierenfunktion weiter verschlechtern. Unter solchen Umständen wurden Fälle von akuter, für gewöhnlich reversibler Niereninsuffizienz beschrieben.
• +Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz.Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Ãœberwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
• +Bei gewissen Patienten mit Bluthochdruck ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese wurden, in der Regel geringfügige und vorübergehende, Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, besonders wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Triveram können erforderlich sein.
• +Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
• +Die Wirkung der Kombination Triveram bei Niereninsuffizienz wurde nicht geprüft. Die Dosis von Triveram muss den Dosen der verschiedenen Einzelkomponenten bei separater Einnahme entsprechen.
• +Hämodialyse-Patienten
• +Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen erhielten und begleitend mit einem ACE Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse verwendet werden.
• +Ãœberempfindlichkeit, Angioödem
• +Selten wurde bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jeder Zeit im Laufe der Behandlung auftreten. Triveram muss dann unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Ãœberwachung eingeleitet und bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beibehalten werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwanden die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung, jedoch haben sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich erwiesen.
• +Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Offenhalten der Atemwege bestehen. Der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Ãœberwachung bleiben.
• +Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Behandlung mit ACE-Hemmern auftraten, können unter Behandlung mit Triveram einem erhöhten Risiko für Angioödeme ausgesetzt sein (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ãœber seltene Fälle von intestinalem Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde berichtet. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Ãœbelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und der C-1 Esterasespiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte bei mit Triveram behandelten Patienten, die abdominale Schmerzen zeigen, in die Differentialdiagnose miteinbezogen werden.
• +Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
• +In seltenen Fällen erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden. Triveram sollte deshalb vor jeder LDL-Apherese vorübergehend abgesetzt werden.
• +Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
• +Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Triveram während einer Desensibilisierungsbehandlung (zum Beispiel Hymenopterengift) wurden gemeldet. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten vermieden werden, aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung traten sie erneut auf.
• +Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
• +Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Fälle von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beschrieben. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Triveram muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in gewissen Fällen auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Triveram bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsschmerzen, Fieber).
• +Ethnische Gruppen
• +ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
• +Triveram, das den ACE-Hemmer Perindopril enthält, kann bei Patienten schwarzer Hautfarbe bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein.
• +Husten
• +Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Patienten mit Husten, die mit Triveram behandelt werden, differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
• +Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
• +Bei Patienten, die sich einem grossen chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, unterziehen müssen, kann Triveram die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung sollte einen Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden.
• +Hyperkaliämie
• +Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Einschränkung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel: Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (zum Beispiel: Heparin). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Triveram und den oben genannten Arzneimitteln unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +Siehe «Interaktionen».
• +Hilfsstoffe
• +Triveram enthält Lactose. Von seiner Anwendung wird abgeraten bei Patienten mit Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten).
• +Interaktionen
• +Mit Triveram und anderen Arzneimitteln wurden keine Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt, aber es wurden separate Studien mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin durchgeführt. Die Resultate sind im Folgenden aufgeführt.
• +Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
• +Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Auftreten von Hyperkaliämien verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (ARA II), NSAID, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
• +Interaktionen von Triveram mit anderen Arzneimitteln
• +Substanzen, die Interaktionen aufweisen Triveram-Komponente Veränderung von AUC* und Cmax Empfehlungen zur Einnahme und Interaktionsmechanismus
• +Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert oder nicht empfohlen
• +Aliskiren ARA II Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie, Verminderung der Nierenfunktion), Verstärkung der blutdrucksenkendenWirkung Die gleichzeitige Behandlung mit Triveram und Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»), aufgrund des Risikos für Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskuläre Morbidität und Anstieg der Mortalität. Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Verminderung der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und Triveram sollte möglichst vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente und von Triveram nicht vermieden werden kann, ist der Ãœbergang zu Einzelkomponenten und die Anpassung an geringere Atorvastatin- und Amlodipin-Dosen zu erwägen. Eine geeignete klinische Ãœberwachung des Patienten wird empfohlen.
• + Atorvastatin Es wurde gezeigt, dass die starken CYP3A4-Inhibitoren zu einer deutlichen Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die Kombination von starken CYP3A4-Inhibitoren mit Atorvastatin sollte soweit möglich vermieden werden. Wenn die Kombination dieser Arzneimittel unbedingt notwendig ist, darf die tägliche Dosis von 10 mg Atorvastatin nicht überschritten werden. Eine engmaschige klinische Ãœberwachung des Patienten wird empfohlen.
• +z.B. Clarithromycin (500 mg 2×/Tag, 9 Tage) 80 mg 1×/Tag, 8 Tage ↑ AUC 4,4-fach ↑ Cmax 5,4-fach
• +Telithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol
• +Itraconazol (200 mg 1×/Tag, 4 Tage), 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 3,3-fach ↑ Cmax 20% Bei Patienten, die Clarithromycin oder Itraconazol erhalten, soll die tägliche Dosis von 20 mg Atorvastatin nicht überschritten und mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder mit Telaprevir, einem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor, behandelt werden, müssen die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermeiden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, müssen mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, soll die tägliche Dosis von 20 mg Atorvastatin nicht überschritten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Boceprevir erhalten, darf die tägliche Dosis 40 mg Atorvastatin nicht übersteigen. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• +Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir
• +Lopinavir (400 mg 2×/Tag)/Ritonavir (100 mg 2×/Tag, 14 Tage), Atazanavir, Indinavir 20 mg 1×/Tag, 4 Tage ↑ AUC 5,9-fach
• +Darunavir (300 mg 2×/Tag)/Ritonavir (100 mg 2×/Tag, 9 Tage) 10 mg 1×/Tag, 4 Tage ↑ AUC 3,4-fach ↑ Cmax 2,25-fach
• +Tipranavir (500 mg, 2×/Tag)/Ritonavir (200 mg 2×/Tag, 7 Tage) 10 mg als Einmalgabe ↑ AUC 9,4-fach ↑ Cmax 8,6-fach
• +Telaprevir (750 mg alle 8 h, 10 Tage) 20 mg als Einmalgabe ↑ AUC 7,88-fach ↑ Cmax 10,6-fach
• +Â¥Saquinavir (400 mg 2×/Tag)/Ritonavir (400 mg 2×/Tag, 15 Tage) 40 mg 1×/Tag, 4 Tage ↑ AUC 3,9-fach ↑ Cmax 4,3-fach
• +Fosamprenavir (700 mg 2×/Tag)/Ritonavir (100 mg 2×/Tag, 14 Tage) 10 mg 1×/Tag, 4 Tage ↑ AUC 2,53-fach ↑ Cmax 2,84-fach
• +Fosamprenavir (1400 mg 2×/Tag, 14 Tage) 10 mg 1×/Tag, 4 Tage ↑ AUC 2,3-fach ↑ Cmax 4,04-fach
• +Nelfinavir (1250 mg 2×/Tag, 14 Tage) usw. 10 mg 1×/Tag, 28 Tage ↑ AUC 74% ↑ Cmax 2,2-fach
• +Ciclosporin (5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis) 10 mg 1×/Tag, 28 Tage ↑ AUC 8,7-fach ↑ Cmax 10,7-fach Inhibitoren von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin) können die systemische Atorvastatin-Exposition erhöhen. Die Auswirkung der Hemmung der hepatischen Aufnahmetransporter auf die Atorvastatin-Konzentration in Leberzellen ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
• +Erythromycin (500 mg 4×/Tag, 7 Tage) 10 mg als Einmalgabe ↑ AUC 33% ↑ Cmax 38% Die moderaten CYP3A4-Inhibitoren können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen. Ein erhöhtes Risiko für Myopathie wurde bei der Kombination von Erythromycin und Statinen beobachtet. Die tägliche Dosis von 20 mg Atorvastatin soll nicht überschritten und mit Vorsicht angewendet werden.
• +Fluconazol
• +Verapamil Interaktion nicht untersucht Voraussichtlich ↑ Es wurden keine Interaktionsstudien zur Beurteilung des Einflusses von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil hemmen bekanntermassen die CYP3A4-Aktivität und eine Kombination mit Atorvastatin kann zu einer erhöhten Exposition von Atorvastatin führen.
• +Diltiazem (240 mg 1×/Tag, 28 Tage), 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 51% ↔ Cmax Eine geeignete klinische Ãœberwachung des Patienten wird nach Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen von Diltiazem empfohlen.
• + Amlodipin Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann zu einer bedeutenden Erhöhung der Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Die klinischen Konsequenzen der veränderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein.
• +Diltiazem (180 mg/Tag), 5 mg ↑ AUC 57%
• +Erythromycin ↑ AUC 22%
• +Clarithromycin Interaktion nicht untersucht Es besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei Patienten, die Clarithromycin und Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung ist eine sehr engmaschige Ãœberwachung der Patienten angezeigt.
• +Ciclosporin Ciclosporin ↑ AUC 0-40% Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen Populationen, ausser jener von nierentransplantierten Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden.
• + Amlodipin
• +Tacrolimus Interaktion nicht untersucht Voraussichtlich: Tacrolimus ↑ AUC Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
• +Theophyllin, Ergotamin Interaktion nicht untersucht Calcium Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da keine In-vitro- und In-vivo-Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
• +Dantrolen (Infusion) Amlodipin Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie) Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Dantrolen muss vermieden werden. Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und von intravenösem Dantrolen Fälle von Kammerflimmern und letalem kardiovaskulärem Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind, und bei der Behandlung einer malignen Hyperthermie die gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Triveram zu vermeiden.
• +#Grapefruits oder Grapefruitsaft (240 ml 1×/Tag) Atorvastatin 40 mg als Einmalgabe Amlodipin ↑ AUC 37% ↑ Cmax 16% Voraussichtlich: ↑ AUC ↑ Cmax Die Anwendung von Triveram zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, denn bei einigen Patienten kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen kann.
• +Estramustin Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Angioödem) Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Estramustin wird nicht empfohlen, aufgrund des Risikos einer Erhöhung unerwünschter Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem).
• +Lithium Perindopril Interaktion nicht untersucht Voraussichtlich: ↑ Lithium Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Lithium wird nicht empfohlen, aber wenn die Kombination unbedingt notwendig ist, sollte der Lithium-Blutspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität wurden bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern beobachtet.
• +Kaliumsparende Diuretika (z.B.: Amilorid, Eplerenon, Spironolacton), Kaliumsalze Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung des Risikos für Hyperkaliämie Die Kombination von Triveram und diesen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dennoch indiziert ist, müssen diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Risiko für Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), besonders im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulierung der kaliumerhöhenden Wirkungen). Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosen zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit einer Auswurfsfraktion von <40% und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine potentiell tödliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden. Eine engmaschige Kontrolle der Kalium- und Kreatinin-Blutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und danach einmal pro Monat.
• +Gleichzeitige Anwendung, die besondere Vorsichtsmassnahmen erfordert:
• +Nicht-kaliumsparende Diuretika Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung Im Falle einer Hypotonie ist vor der Behandlung mit Triveram das Diuretikum abzusetzen oder für Volumenerhöhung bzw. Salzzufuhr zu sorgen. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders solche mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Der hypotensive Effekt kann reduziert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit Perindopril in niedrigen, progressiv ansteigenden Dosen eingeleitet wird. Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor dem Einsatz von Perindopril abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wiederaufgenommen werden oder dann muss Perindopril in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeführt werden. In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss Perindopril in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums. In jedem Fall muss die Nierenfunktion (Kreatinin-Spiegel) in den ersten Wochen einer Behandlung mit Perindopril überwacht werden.
• +CYP3A4-Induktoren Die Anwendung von Triveram zusammen mit Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 muss mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren von Cytochrom P450 3A4 kann unterschiedliche Verminderungen der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und Amlodipin verursachen.
• +z.B. Efavirenz (600 mg 1×/Tag, 14 Tage) Atorvastatin 10 mg für 3 Tage ↓ AUC 41% ↓ Cmax 1%
• +†Rifampicin (600 mg 1×/Tag, 7 Tage, gleichzeitige Verabreichung) 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 30% ↑ Cmax 2,7-fach Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktion von Cytochrom P450 3A4 und Hemmung des hepatischen Aufnahme-Transporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Einnahme von Triveram und von Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Verabreichung von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Allerdings ist die Wirkung von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in Leberzellen noch unbekannt und falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, muss die Wirksamkeit der Behandlung streng überwacht werden.
• +†Rifampicin (600 mg 1×/Tag, 5 Tage, getrennte Verabreichung), Johanniskraut [Hypericum perforatum] 40 mg als Einmalgabe ↓ AUC 80% ↓ Cmax 40%
• + Amlodipin Interaktion nicht untersucht Voraussichtlich: ↓ Es liegen keine Daten über die Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gleichzeitige Verabreichung könnte eine Verminderung der Plasmakonzentration von Amlodipin verursachen.
• +Digoxin (0,25 mg 1×/Tag, 20 Tage) Atorvastatin ↑ Digoxin AUC 15% Cmax 20% Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Digoxin bedarf einer geeigneten klinischen Ãœberwachung. Die Verabreichung mehrfacher Dosen von Atorvastatin und Digoxin führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State.
• + Amlodipin ↔ Digoxin Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führte.
• +Ezetimib Atorvastatin Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (erhöhtes Risiko für Rhabdomyolyse) Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Ezetimib bedarf einer geeigneten klinischen Ãœberwachung, aufgrund des erhöhten Risikos für Rhabdomyolyse. Die Anwendung von Ezetimib alleine ist verbunden mit muskulären Ereignissen, einschliesslich Rhabdomyolyse. Das Risiko für solche Ereignisse kann daher erhöht sein.
• +Fusidinsäure Atorvastatin Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (muskuläre Ereignisse, Rhabdomyolyse) Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden. Vorübergehendes Absetzen der Behandlung mit Triveram kann erwogen werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Wie auch bei anderen Statinen, wurden nach der Markeinführung im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Atorvastatin und Fusidinsäure muskuläre Ereignisse, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Gemfibrozil (600 mg 2×/Tag, 7 Tage), Atorvastatin 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 35% ↓ Cmax weniger als 1% Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Triveram soll vermieden werden.
• +Fibrinsäure-Derivate 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 3% ↑ Cmax 2% Die gleichzeitige Anwendung anderer Fibrate soll mit Vorsicht erfolgen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, ist zu Einzelkomponenten überzugehen und diese an die niedrigste zur Erreichung des Therapieziels notwendige Atorvastatin-Dosis anzupassen; anschliessend sind die Patienten zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Fibraten alleine ist manchmal verbunden mit muskulären Ereignissen, einschliesslich einer Rhabdomyolyse. Das Risiko für solche Ereignisse kann durch die gleichzeitige Verabreichung erhöht werden.
• +Cumarin-Antikoagulanzien (z.B.: Warfarin) Atorvastatin Amlodipin Interaktion nicht untersucht Voraussichtlich: ↔ Patienten unter Warfarin sollten fortgesetzt regelmässig überwacht werden, wenn gleichzeitig eine Behandlung mit Triveram eingeleitet wird. Die Prothrombinzeit muss vor und während des Behandlungsbeginns in ausreichender Häufigkeit bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine bedeutende Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit belegt ist, wird zu Kontrollen in Intervallen geraten, die normalerweise für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarintyp empfohlen werden. Wenn die Atorvastatin-Komponente von Triveram abgesetzt oder ihre Dosis verändert wird, soll die gleiche Prozedur wiederholt werden. In einer klinischen Studie an Patienten, die eine chronische Warfarin Therapie erhielten, verursachte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 80 mg Atorvastatin mit Warfarin während der ersten 4 Tage der Verabreichung eine geringe Abnahme der Prothrombinzeit (von ca.1,7 s), mit einer Normalisierung innerhalb der ersten 15 Tage der Behandlung mit Atorvastatin. Unter Behandlung mit Atorvastatin wurden bei Patienten, die keine Antikoagulanzien nahmen, keine Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit festgestellt. Bei gesunden männlichen Probanden verändert die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit nicht wesentlich.
• +Antidiabetika (Insuline, orale Hypoglykämika) Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung Der Blutzuckerspiegel ist während des ersten Therapiemonates mit Triveram engmaschig zu kontrollieren. Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Hypoglykämika) eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie hervorrufen kann. Dieses Phänomen scheint während den ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Niereninsuffizienz eher aufzutreten.
• +Baclofen Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung Ãœberwachung des Blutdrucks. Wenn nötig, Ãœbergang zu Einzelkomponenten und Dosisanpassung des Antihypertensivums. Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
• +Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) einschliesslich Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (erhöhtes Risiko für Verschlechterung der Nierenfunktion, Risiko für akutes Nierenversagen, Hyperkaliämie) und Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung Die gleichzeitige Anwendung von Triveram mit NSAID muss vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Kombinationstherapie und danach periodisch veranlasst werden. Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAID (wie z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2 Hemmern und nicht-selektiven NSAID) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und NSAID kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kalium-Blutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung.
• +Gleichzeitige Anwendung ist in Betracht zu ziehen
• +Colchicin Atorvastatin Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Myopathie, Rhabdomyolyse) Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Colchicin muss mit Vorsicht erfolgen. Es sind Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, die bei gleichzeitiger Verabreichung von Atorvastatin und Colchicin auftraten.
• +Colestipol (10 mg 2×/Tag, 28 Wochen) Atorvastatin 40 mg 1×/Tag für 28 Wochen ↓ Cmax 26%Δ Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Colestipol muss mit Vorsicht erfolgen. Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wurden durch die gleichzeitige Einnahme von Colestipol vermindert. Die lipidsenkende Wirkung war jedoch stärker, wenn Atorvastatin und Colestipol gleichzeitig verabreicht wurden, verglichen mit einer separaten Verabreichung.
• +Orale Kontrazeptiva Norethindron (1 mg 1×/Tag, 2 Monate) Atorvastatin 40 mg 1×/Tag für 22 Tage ↑ Norethindron AUC 28% Cmax 23% Die Kombination von Triveram und oralen Kontrazeptiva muss mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Norethindron und Ethinylestradiol. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung eines oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• +Ethinylestradiol (35 µg 1×/Tag, 2 Monate) 40 mg 1×/Tag für 22 Tage ↑ Ethinylestradiol AUC 19% Cmax 30%
• +Antihypertensiva und Vasodilatatoren Amlodipin Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und diesen Arzneimitteln muss mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann eine stärkere Senkung des Blutdrucks verursachen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich ebenfalls zu den blutdrucksenkenden Wirkungen anderer Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften.
• +Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung des Risikos für Angioödem Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und diesen Arzneimitteln muss mit Vorsicht erfolgen. Erhöhung des Risikos für Angioödeme bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).
• +Sympathomimetika Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Sympathomimetika muss mit Vorsicht erfolgen. Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer abschwächen.
• +Trizyklische Antidepressiva/ Antipsychotika/ Anästhetika Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und diesen Arzneimitteln muss mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung gewisser Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine zusätzliche Verminderung des Blutdrucks verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gold Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (nitritoide Reaktionen) Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Gold muss mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Ãœbelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.
• +Aluminium/Magnesium (Antazida) z.B. Maalox TC (30 ml 1×/Tag, 17 Tage) Atorvastatin 10 mg 1×/Tag, 15 Tage Amlodipin ↓ AUC 33% ↓ Cmax 34% ↔ Die gleichzeitige Gabe einer Antazidasuspension und Atorvastatin führte zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin; die LDL-Cholesterin-Senkung blieb unverändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
• -↓ diminution
• -↑ augmentation
• -↔ aucune modification
• -* les données concernant la modification x-fois représentent un simple rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine ou d'amlodipine seul (par exemple, 1 fois = aucune modification). Les données concernant la modification en % montrent la différence en pourcent par rapport à l'utilisation d'atorvastatine ou d'amlodipine seul (par ex: 0% = aucune modification).
• -Â¥ la dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
• -# lors de la consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes (ASC jusqu'à 1.5 fois et/ou Cmax jusqu'à 0.71 fois) ont été rapportées pour atorvastatine.
• -† en raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
• -Δ valeur unique, 8-16 h après la prise.
• -Grossesse/Allaitement
• -Triveram est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Triveram (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Grossesse
• -Atorvastatine
• -Atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• -La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été réalisée chez la femme enceinte. Quelques rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été décrits. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• -L'administration d'atorvastatine à la mère peut diminuer la concentration fÅ“tale de mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et, d'ordinaire, l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait n'avoir qu'un faible impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.
• -Pour ces différentes raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes, essayant d'être enceintes ou présumées enceintes. Le traitement par l'atorvastatine doit être arrêté pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à la confirmation de l'absence de grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Périndopril
• -Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.
• -Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
• -La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fÅ“tus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fÅ“tus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fÅ“tus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
• -Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri-/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Amlodipine
• -Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
• -Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Allaitement:
• -Atorvastatine
• -On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Compte tenu du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant de l'atorvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons. L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Périndopril
• -Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement.
• -Amlodipine
• -Il n'a pas été établi si l'amlodipine est excrétée dans le lait maternel.
• -Fertilité:
• -Atorvastatine
• -Dans les études chez l'animal, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Périndopril
• -Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Amlodipine
• -Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été décrites chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Les effets de Triveram sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -·L'atorvastatine exerce un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.
• -·Le périndopril n'a aucun effet direct sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines, mais des réactions individuelles en rapport avec une pression artérielle basse sont possibles chez certains patients, surtout en début de traitement ou en cas d'association avec un autre traitement antihypertenseur.
• -·L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.
• -En conséquence, l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines peut être altérée chez les patients prenant Triveram. La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.
• -Effets indésirables
• -Résumé du profil de sécurité
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants: rhinopharyngite, réactions allergiques, hyperglycémie, céphalées, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis, constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées, myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, lombalgies, anomalies des tests fonctionnels hépatiques, augmentation de la créatine kinase sanguine, somnolence, étourdissements, palpitations, flush, douleurs abdominales, Å“dèmes périphériques, fatigue, paresthésie, troubles visuels, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, vomissements, dysgueusie, éruption cutanée, prurit, crampes musculaires, asthénie.
• -Liste des effets indésirables sous forme de tableau:
• -Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec l'atorvastatine, le périndopril, l'amlodipine administrés ensemble ou séparément et sont classés selon les fréquences suivantes:
• -très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
• -MedDRA Système-organe Effets indésirables Fréquence
• -Atorvastatine Périndopril Amlodipine
• -Infections et infestation Rhinopharyngite Fréquent - -
• -Rhinite - Très rare Occasionnel
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie Rare Très rare Très rare
• -Leucopénie/neutropénie Très rare Très rare
• -Eosinophilie - Occasionnel* -
• -Agranulocytose ou pancytopénie - Très rare -
• -Anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH - Très rare -
• -Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite - Très rare -
• -Affections du système immunitaire Réactions allergiques Fréquent - Très rare
• -Anaphylaxie Très rare - -
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie Fréquent - Très rare
• -Hypoglycémie Occasionnel Occasionnel* -
• -Hyponatrémie - Occasionnel* -
• -Hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Occasionnel* -
• -Anorexie Occasionnel - -
• -Affections psychiatriques Insomnie Occasionnel - Occasionnel
• -Troubles de l'humeur - Occasionnel Occasionnel
• -Troubles du sommeil Occasionnel
• -Dépression - - Occasionnel
• -Cauchemars Occasionnel - -
• -Confusion - Très rare Rare
• -Affections du système nerveux Somnolence - Occasionnel* Fréquent
• -Etourdissements Occasionnel Fréquent Fréquent
• -Céphalées Fréquent Fréquent Fréquent
• -Tremblements - - Occasionnel
• -Dysgueusie Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Syncope - Occasionnel* Occasionnel
• -Hypoesthésie Occasionnel - Occasionnel
• -Paresthésie Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Vertiges - Fréquent -
• -Hypertonie - - Très rare
• -Neuropathie périphérique Rare - Très rare
• -Amnésie Occasionnel - -
• -Syndrome extrapyramidal - - Inconnu
• -Affections oculaires Troubles de la vision Rare Fréquent Occasionnel
• -Vision trouble Occasionnel - -
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphène Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Perte d'audition Très rare - -
• -Affections cardiaques Infarctus du myocarde, secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Très rare Très rare
• -Angor (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Très rare -
• -Arythmie - Très rare Très rare
• -Tachycardie - Occasionnel* -
• -Palpitations - Occasionnel* Fréquent
• -Affections vasculaires Hypotension (et effets liés à l'hypotension) - Fréquent Occasionnel
• -Vascularite - Occasionnel* Très rare
• -Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Très rare -
• -Bouffée vasomotrice - - Fréquent
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur pharyngo-laryngée Fréquent - -
• -Épistaxis Fréquent - -
• -Toux - Fréquent Très rare
• -Dyspnée - Fréquent Occasionnel
• -Bronchospasme - Occasionnel -
• -Pneumonie éosinophile - Très rare -
• -Affections gastro-intestinales Nausées Fréquent Fréquent Fréquent
• -Vomissements Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Douleurs abdominales hautes et basses Occasionnel Fréquent Fréquent
• -Dyspepsie Fréquent Fréquent Occasionnel
• -Diarrhée Fréquent Fréquent -
• -Constipation Fréquent Fréquent -
• -Bouche sèche - Occasionnel Occasionnel
• -Pancréatite Occasionnel Très rare Très rare
• -Gastrite - - Très rare
• -Hyperplasie gingivale - - Très rare
• -Troubles du transit intestinal (diarrhée et constipation comprises) - - Occasionnel
• -Éructations Occasionnel - -
• -Flatulences Fréquent - -
• -Affections hépatobiliaires Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Occasionnel Très rare Très rare
• -Ictère - - Très rare
• -Cholestase Rare - -
• -Insuffisance hépatique Très rare - -
• -Elévation des enzymes hépatiques - Rare Très rare**
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Prurit Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Urticaire Occasionnel Occasionnel Très rare
• -Purpura - - Occasionnel
• -Décoloration de la peau - - Occasionnel
• -Hyperhydrose - Occasionnel Occasionnel
• -Exanthème - - Occasionnel
• -Alopécie Occasionnel - Occasionnel
• -Angio-Å“dème (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Rare Occasionnel Très rare
• -Dermatite exfoliative - - Très rare
• -Pemphigoïde - Occasionnel* -
• -Syndrome de Stevens-Johnson Rare - Très rare
• -Réactions de photosensibilité - Occasionnel* Très rare
• -Nécrolyse épidermique toxique Rare - -
• -Erythème multiforme Rare Très rare Très rare
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Oedème des chevilles - Fréquent
• -Gonflement des articulations Fréquent - -
• -Douleurs aux extrémités Fréquent - -
• -Arthralgie Fréquent Occasionnel* Occasionnel
• -Spasmes musculaires Fréquent
• -Myalgie Fréquent Occasionnel* Occasionnel
• -Crampes musculaires - Fréquent Occasionnel
• -Douleurs dorsales Fréquent - Occasionnel
• -Cervicalgies Occasionnel - -
• -Fatigue musculaire Occasionnel - -
• -Myopathie Rare - -
• -Myosite Rare - -
• -Rhabdomyolyse Rare - -
• -Tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture Rare - -
• -Myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique «Mise en garde en précautions») Inconnu - -
• -Affections du rein et des voies urinaires Troubles de la miction - - Occasionnel
• -Nycturie - - Occasionnel
• -Augmentation de la fréquence urinaire - - Occasionnel
• -Insuffisance rénale - Occasionnel -
• -Insuffisance rénale aiguë - Très rare -
• -Affections des organes de reproduction et du sein Impuissance/dysfonction érectile - Occasionnel Occasionnel
• -Gynécomastie Très rare - Occasionnel
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Fatigue Occasionnel - Fréquent
• -Douleur thoracique Occasionnel Occasionnel* Occasionnel
• -Douleurs - - Occasionnel
• -Malaise Occasionnel Occasionnel* Occasionnel
• -Å’dèmes périphériques Occasionnel Occasionnel* Très fréquent
• -Fièvre Occasionnel Occasionnel* -
• -Investigations Augmentation de l'urée sanguine - Occasionnel* -
• -Augmentation de la créatinine sanguine - Occasionnel* -
• -Elévation de la bilirubine sanguine - Rare -
• -Augmentation du poids Occasionnel - Occasionnel
• -Leucocyturie Occasionnel - -
• -Diminution du poids - - Occasionnel
• -Anomalies des tests fonctionnels hépatiques Fréquent - -
• -Augmentation de la créatine kinase sanguine Fréquent - -
• -Lésion, intoxication et complications liées aux procédures Chute - Occasionnel* -
• +↓ Abnahme
• +↑ Zunahme
• +↔ keine Veränderung
• +* Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine dar (z.B.: 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in % zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine (z.B.: 0% = keine Veränderung).
• +Â¥ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatin-Werte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung dieses Arzneimittels mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
• +# Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l/Tag) wurde für Atorvastatin über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1,5-fach und/oder Cmax bis zu 0,71-fach) berichtet.
• +† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden ist.
• +Δ Einzelwert, 8-16 h nach der Einnahme.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Triveram ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Triveram wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Schwangerschaft
• +Atorvastatin
• +Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin an Schwangeren durchgeführt. Einige seltene Fälle von kongenitalen Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden beschrieben. In Tierstudien wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Verabreichung von Atorvastatin an die Mutter kann die fetale Konzentration von Mevalonat, einer Vorläufersubstanz in der Biosynthese von Cholesterin, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und üblicherweise sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während einer Schwangerschaft einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit einer primären Hypercholesterinämie verbunden ist.
• +Aus all diesen Gründen darf Atorvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder bei denen eine Schwangerschaft vermutet wird. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte für die ganze Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, bzw. so lange, bis eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe «Kontraindikationen»).
• +Perindopril
• +Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
• +Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
• +In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Amlodipin
• +Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin bei der Frau während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.
• +In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Stillzeit
• +Atorvastatin
• +Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Bei Ratten sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ähnlich wie ihre Konzentrationen in der Milch (siehe «Präklinische Daten»). In Anbetracht des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen dürfen Frauen, die Atorvastatin nehmen, ihre Säuglinge nicht stillen. Atorvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Perindopril
• +Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.
• +Amlodipin
• +Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Fertilität
• +Atorvastatin
• +In Tierversuchen hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere (siehe «Präklinische Daten»).
• +Perindopril
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Amlodipin
• +Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Triveram auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.
• +·Atorvastatin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +·Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit tiefem Blutdruck sind bei gewissen Patienten möglich, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.
• +·Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls mit Amlodipin behandelte Patienten an Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Ãœbelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
• +Folglich kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bei Patienten, die Triveram einnehmen, beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten, besonders zu Beginn der Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin sind die folgenden: Nasopharyngitis, allergische Reaktionen, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Ãœbelkeit, Diarrhö, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen, Anomalien bei Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Palpitationen, Flush, abdominale Schmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit, Parästhesie, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Hautauschlag, Pruritus, Muskelkrämpfe, Asthenie.
• +Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen:
• +Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung mit Atorvastatin, Perindopril, Amlodipin bei gemeinsamer oder separater Verabreichung beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
• +sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +MedDRA Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit
• +Atorvastatin Perindopril Amlodipin
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis Häufig - -
• +Rhinitis - Sehr selten Gelegentlich
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie Selten Sehr selten Sehr selten
• +Leukopenie/Neutropenie - Sehr selten Sehr selten
• +Eosinophilie - Gelegentlich* -
• +Agranulozytose oder Panzytopenie - Sehr selten -
• +Hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6PDH-Mangel - Sehr selten -
• +Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit - Sehr selten -
• +Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen Häufig - Sehr selten
• +Anaphylaxie Sehr selten - -
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperglykämie Häufig - Sehr selten
• +Hypoglykämie Gelegentlich Gelegentlich* -
• +Hyponatriämie - Gelegentlich* -
• +Hyperkaliämie, bei Absetzen der Therapie reversibel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Gelegentlich* -
• +Anorexie Gelegentlich - -
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Gelegentlich - Gelegentlich
• +Stimmungsstörungen - Gelegentlich Gelegentlich
• +Schlafstörungen - Gelegentlich -
• +Depression - - Gelegentlich
• +Alpträume Gelegentlich - -
• +Verwirrtheit - Sehr selten Selten
• +Erkrankungen des Nervensystems Schläfrigkeit - Gelegentlich* Häufig
• +Benommenheit Gelegentlich Häufig Häufig
• +Kopfschmerzen Häufig Häufig Häufig
• +Tremor - - Gelegentlich
• +Geschmacksstörungen Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Synkope - Gelegentlich* Gelegentlich
• +Hypästhesie Gelegentlich - Gelegentlich
• +Parästhesie Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Schwindel - Häufig -
• +Hypertonie - - Sehr selten
• +Periphere Neuropathie Selten - Sehr selten
• +Amnesie Gelegentlich - -
• +Extrapyramidales Syndrom - - Nicht bekannt
• +Augenerkrankungen Sehstörungen Selten Häufig Gelegentlich
• +Verschwommenes Sehen Gelegentlich - -
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Hörverlust Sehr selten - -
• +Herzerkrankungen Myokardinfarkt, sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Sehr selten Sehr selten
• +Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Sehr selten -
• +Arrhythmie - Sehr selten Sehr selten
• +Tachykardie - Gelegentlich* -
• +Palpitationen - Gelegentlich* Häufig
• +Gefässerkrankungen Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen) - Häufig Gelegentlich
• +Vaskulitis - Gelegentlich* Sehr selten
• +Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Sehr selten -
• +Flush - - Häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Rachen- und Kehlraum Häufig - -
• +Nasenbluten Häufig - -
• +Husten - Häufig Sehr selten
• +Dyspnoe - Häufig Gelegentlich
• +Bronchospasmus - Gelegentlich -
• +Eosinophile Pneumonie - Sehr selten -
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit Häufig Häufig Häufig
• +Erbrechen Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Abdominalschmerzen im Ober- und Unterbauch Gelegentlich Häufig Häufig
• +Dyspepsie Häufig Häufig Gelegentlich
• +Durchfall Häufig Häufig -
• +Verstopfung Häufig Häufig -
• +Mundtrockenheit - Gelegentlich Gelegentlich
• +Pankreatitis Gelegentlich Sehr selten Sehr selten
• +Gastritis - - Sehr selten
• +Gingiva-Hyperplasie - - Sehr selten
• +Störungen der Darmpassage (einschliesslich Diarrhö und Verstopfung) - - Gelegentlich
• +Aufstossen Gelegentlich - -
• +Blähungen Häufig - -
• +Leber- und Gallenerkrankungen Zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gelegentlich Sehr selten Sehr selten
• +Ikterus - - Sehr selten
• +Cholestase Selten - -
• +Leberinsuffizienz Sehr selten - -
• +Leberenzyme erhöht - Selten Sehr selten**
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Pruritus Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Urtikaria Gelegentlich Gelegentlich Sehr selten
• +Purpura - - Gelegentlich
• +Hautverfärbungen - - Gelegentlich
• +Vermehrtes Schwitzen - Gelegentlich Gelegentlich
• +Exanthem - - Gelegentlich
• +Alopezie Gelegentlich - Gelegentlich
• +Angioödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Selten Gelegentlich Sehr selten
• +Exfoliative Dermatitis - - Sehr selten
• +Pemphigoid - Gelegentlich* -
• +Stevens-Johnson-Syndrom Selten - Sehr selten
• +Photosensibilitätsreaktionen - Gelegentlich* Sehr selten
• +Toxische epidermale Nekrolyse Selten - -
• +Erythema multiforme Selten Sehr selten Sehr selten
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen Knöchelödem - - Häufig
• +Gelenkschwellungen Häufig - -
• +Schmerzen der Extremitäten Häufig - -
• +Arthralgie Häufig Gelegentlich* Gelegentlich
• +Muskelspasmen Häufig - -
• +Myalgie Häufig Gelegentlich* Gelegentlich
• +Muskelkrämpfe - Häufig Gelegentlich
• +Rückenschmerzen Häufig - Gelegentlich
• +Nackenschmerzen Gelegentlich - -
• +Muskelermüdung Gelegentlich - -
• +Myopathie Selten - -
• +Myositis Selten - -
• +Rhabdomyolyse Selten - -
• +Tendinopathie, manchmal mit Komplikationen durch Sehnenriss Selten - -
• +Autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Nicht bekannt - -
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Miktionsstörungen - - Gelegentlich
• +Nykturie - - Gelegentlich
• +erhöhte Frequenz von Blasenentleerungen - - Gelegentlich
• +Niereninsuffizienz - Gelegentlich -
• +akute Niereninsuffizienz - Sehr selten -
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Impotenz/erektile Dysfunktion - Gelegentlich Gelegentlich
• +Gynäkomastie Sehr selten - Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Müdigkeit Gelegentlich - Häufig
• +Thoraxschmerzen Gelegentlich Gelegentlich* Gelegentlich
• +Schmerzen - - Gelegentlich
• +Unwohlsein Gelegentlich Gelegentlich* Gelegentlich
• +Periphere Ödeme Gelegentlich Gelegentlich* Sehr häufig
• +Fieber Gelegentlich Gelegentlich* -
• +Untersuchungen Harnstoff-Blutspiegel erhöht - Gelegentlich* -
• +Kreatinin-Blutspiegel erhöht - Gelegentlich* -
• +Bilirubin-Blutspiegel erhöht - Selten -
• +Gewichtszunahme Gelegentlich - Gelegentlich
• +Leukozyturie Gelegentlich - -
• +Gewichtsabnahme - - Gelegentlich
• +Anomalien bei Leberfunktionstests Häufig - -
• +Kreatinkinase-Blutspiegel erhöht Häufig - -
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sturz - Gelegentlich* -
• -* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés
• -** Généralement compatible avec une cholestase
• -Comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients prenant de l'atorvastatine. Ces anomalies ont été généralement bénignes, transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Des élévations cliniquement importantes des transaminases sériques (>3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,8% des patients sous atorvastatine. Ces élévations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
• -Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK) sérique supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 2,5% des patients sous atorvastatine, tout comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'essais cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 0,4% des patients traités avec l'atorvastatine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:
• -·Dysfonctionnement sexuel.
• -·Dépression.
• -·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas de traitement prolongé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Diabète: sa fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m², hypertriglycéridémie, antécédents d'hypertension artérielle).
• -Déclaration des effets indésirables
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• -Surdosage
• -Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de Triveram chez l'homme.
• +* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet
• +**Im Allgemeinen kompatibel mit einer Cholestase
• +Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei Patienten, die Atorvastatin erhielten, eine Erhöhung der Serum-Transaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren üblicherweise leicht, vorübergehend und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung. Klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (um mehr als das 3-Fache der oberen Normalwerte) traten bei 0,8% der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.
• +Eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase (CK) um mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes trat bei 2,5% der Patienten unter Atorvastatin auf, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in klinischen Studien. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0,4% der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet:
• +·Sexuelle Dysfunktion.
• +·Depression.
• +·Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von der An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², Hypertriglyceridämie, Hypertonie in der Anamnese).
• +Meldung unerwünschter Wirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Die medizinischen Fachpersonen melden jede schwere oder neue unerwünschte Wirkung beim Pharmakovigilanzzentrum ihrer Region.
• +Ãœberdosierung
• +Es sind keine Informationen zur Ãœberdosierung von Triveram beim Menschen verfügbar.
• +Atorvastatin
• +Symptome und Behandlung
• +Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Ãœberdosierung mit Atorvastatin. Im Fall einer Ãœberdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sind bei Bedarf unterstützende Massnahmen einzuleiten. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die Kreatinkinase-Werte im Serum sind zu überwachen. Aufgrund der hohen Bindung von Atorvastatin an Plasmaproteine wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin wesentlich beschleunigt.
• +Perindopril
• +Symptome
• +Die mit einer Ãœberdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptome können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Ängstlichkeit und Husten umfassen.
• +Behandlung
• +Die empfohlene Massnahme bei Ãœberdosierung ist die intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%). Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Wenn verfügbar, kann auch eine intravenöse Infusion mit Angiotensin II und/oder Katecholaminen verabreicht werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Herzschrittmacher ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Klinische Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatininserumspiegel sind kontinuierlich zu überwachen.
• +Amlodipin
• +Die Erfahrungen hinsichtlich absichtlicher Ãœberdosierung beim Menschen sind begrenzt.
• +Symptome
• +Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Ãœberdosierung zu einer ausgeprägten peripheren Vasodilatation und einer möglichen Reflextachykardie führen kann. Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonien berichtet, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen können.
• +Behandlung
• +Eine durch Ãœberdosierung von Amlodipin verursachte, klinisch bedeutsame Hypotonie erfordert Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems, einschliesslich häufiger Ãœberwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der Gliedmassen.
• +Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Aufhebung der Effekte der Calciumkanalhemmung von Nutzen sein.
• +In gewissen Fällen kann eine Magenspülung gerechtfertigt sein. Bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Aktivkohle innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Absorptionsrate von Amlodipin reduzierte.
• +Da Amlodipin sehr stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: lipidsenkende Mittel, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, andere Kombinationen
• +ATC-Code: C10BX11
• +Wirkungsmechanismus
• -Symptômes et traitement
• -Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises selon les besoins. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés et les taux sériques de CPK contrôlés. Compte tenu de l'importante liaison de l'atorvastatine avec les protéines du plasma, une hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.
• -Périndopril
• -Symptômes
• -Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.
• -Traitement
• -Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium (9 mg/mL, 0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus, avec les jambes surélevées. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
• -Amlodipine
• -Chez l'homme, l'expérience en matière de surdosage intentionnel est limitée.
• -Symptômes
• -Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusqu'à un choc entraînant le décès, ont été rapportées.
• -Traitement
• -Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.
• -Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.
• -Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration de 10 mg d'amlodipine a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine.
• -Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.
• -Propriétés/Effets
• -Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, autres associations
• -Code ATC: C10BX11
• -Mécanisme d'action:
• -Atorvastatine
• -L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse et responsable de la conversion du 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés dans des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être délivrés aux tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et sont catabolisées essentiellement via les récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).
• -Périndopril
• -Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine EC). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'EC induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'EC inactive la bradykinine, l'inhibition de l'EC conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
• -Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'EC in vitro.
• -Amlodipine
• -L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
• -Pharmacodynamique:
• -Atorvastatine
• -L'atorvastatine diminue la concentration plasmatique du cholestérol et des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et par conséquent la biosynthèse du cholestérol dans le foie et elle augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes afin d'accroître la captation et le catabolisme des LDL.
• -L'atorvastatine diminue la production des LDL et le nombre des particules de LDL. L'atorvastatine entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL, associée à un changement bénéfique de la qualité des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine diminue efficacement le C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui ne répond généralement pas aux agents hypolipidémiants.
• -Périndopril
• -Hypertension
• -Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
• -Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
• -Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
• -Insuffisance cardiaque
• -Le périndopril diminue le travail du cÅ“ur en diminuant la précharge et la post-charge.
• -Amlodipine
• -Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants:
• -1.L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cÅ“ur travaille. La fréquence cardiaque restant stable, cette diminution de la charge cardiaque s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène.
• -2.Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).
• -Efficacité et sécurité clinique:
• -La morbidité et la mortalité liées à Triveram n'ont pas été étudiées.
• -Atorvastatine
• -Il a été démontré dans une étude de la relation dose-réponse que l'atorvastatine diminue les concentrations du C-total (30% - 46%), du C-LDL (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%) et des triglycérides (14% - 33%), tout en entraînant une augmentation variable du C-HDL et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie, ou d'hyperlipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète non insulino-dépendant.
• -Les diminutions du C-total, du C-LDL et de l'apolipoprotéine B se sont avérées capables de diminuer le risque d'événements cardio-vasculaires et de mortalité cardio-vasculaire.
• -Hypercholestérolémie familiale homozygote
• -Dans une étude ouverte multicentrique de 8 semaines évaluant l'usage compassionnel, avec une phase d'extension facultative de durée variable, 335 patients ont été inclus, dont 89 étaient identifiés comme des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, le pourcentage moyen de diminution du C-LDL a été de 20% environ. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
• -Prévention des maladies cardio-vasculaires
• -ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) est un essai international randomisé de conception factorielle 2× 2. ASCOT avait pour objectif de comparer les effets de deux traitements antihypertenseurs chez 19257 patients (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) et les effets de l'addition d'atorvastatine 10 mg, par rapport à un placebo, chez 10305 patients (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) sur des événements coronariens fatals et non fatals.
• -Les effets de l'atorvastatine sur les événements coronariens fatals et non fatals ont été évalués chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ou de traitement antiangineux et ayant des valeurs du CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardio-vasculaire prédéfinis: sexe masculin, âge ≥55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent au premier degré, rapport CT/HDL >6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique à l'ECG, protéinurie/albuminurie.
• -Les patients recevaient un traitement antihypertenseur par amlodipine ou aténolol. Pour atteindre l'objectif du contrôle de la pression artérielle (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques, <130/80 mmHg chez les patients diabétiques), le périndopril pouvait être ajouté dans le groupe amlodipine et le bendrofluméthiazide dans le groupe aténolol.
• -Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (traitement basé sur l'amlodipine ou l'aténolol) et 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 5168) ou un placebo (n = 5137).
• -L'association d'atorvastatine et d'amlodipine a entraîné une diminution significative du critère de jugement principal (événements coronariens fatals et infarctus du myocarde non fatal) de 53% (IC 95% [0,31;0,69], p <0,0001) par rapport au placebo + amlodipine et de 39% (IC 95% [0,08;0,59], p <0,016) par rapport à l'atorvastatine + aténolol.
• -Dans un sous-groupe de patients d'ASCOT-LLA défini dans une analyse post-hoc, traités simultanément avec l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril (n = 1814), il s'est produit une diminution de 38% des événements coronariens fatals et de l'infarctus du myocarde non fatal (IC 95% [0,36;1,08]) par rapport au traitement par atorvastatine, aténolol et bendrofluméthiazide (n = 1978). Il s'est également produit une diminution significative de 24% du nombre total d'événements et de procédures cardio-vasculaires (IC 95% [0,59;0,97]), une diminution de 31% du nombre total d'événements coronariens (IC 95% [0,48;1,00]) et une diminution significative de 50% des accidents vasculaires cérébraux fatals et non fatals (IC 95% [0,29;0,86]), de 39% du critère composite regroupant l'infarctus du myocarde non fatal, les événements coronariens fatals et les interventions de revascularisation coronarienne (IC 95% [0,38;0,97]) et de 42% du critère composite regroupant la mortalité cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral (IC 95% [0,40;0,85]).
• -L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardio-vasculaires fatales et non fatales a également été évalué dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de pathologie cardio-vasculaire et ayant un C-LDL ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) et des TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle, tabagisme actuel, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
• -Les patients ont été traités avec l'atorvastatine 10 mg par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une durée médiane de 3,9 ans.
• -La diminution du risque absolu et relatif due à l'atorvastatine a été la suivante:
• -Événement Diminution du risque relatif (%) Nombre d'événements (atorvastatine vs placebo) Diminution1 du risque absolu (%) Valeur de p
• -Événements cardio-vasculaires majeurs (infarctus aigu du myocarde fatal et non-fatal, IDM silencieux, décès par coronaropathie aiguë, angor instable, PAC, PTCA, revascularisation, accident vasculaire cérébral) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
• -IDM (infarctus aigu du myocarde fatal et non-fatal, IDM silencieux) 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070
• -AVC (fatal et non fatal) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
• +Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (Very-Low-Density-Lipoproteine, VLDL) eingebaut und zum Weitertransport in die peripheren Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend via Rezeptoren mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptoren) abgebaut.
• +Perindopril
• +Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kininase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
• +Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
• +Amlodipin
• +Amlodipin ist ein Hemmer des Calciuminonenflusses und gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonisten). Es hemmt den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
• +Pharmakodynamik
• +Atorvastatin
• +Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterin-Biosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
• +Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin reduziert wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientengruppe, die auf lipidsenkende Substanzen üblicherweise nicht angesprochen hat.
• +Perindopril
• +Hypertonie
• +Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen als auch im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
• +Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
• +In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
• +Herzinsuffizienz
• +Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
• +Amlodipin
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris beeinflusst, ist noch nicht vollständig geklärt, es reduziert jedoch die totale Ischämiebelastung durch die zwei folgenden Wirkungsmechanismen:
• +1.Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.
• +2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich gleichermassen eine Vasodilatation der Hauptarterien und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Triveram wurden nicht untersucht.
• +Atorvastatin
• +In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Senkung der Konzentration von Gesamtcholesterin (um 30-46%), LDL-Cholesterin (um 41-61%), Apolipoprotein B (um 34-50%) und Triglyceriden (um 14-33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmass die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Resultate treffen in gleichem Mass auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Mischformen der Hyperlipidämie, einschliesslich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, zu.
• +Es zeigte sich, dass die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sowie für kardiovaskuläre Mortalität reduzieren konnte.
• +Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• +In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer fakultativen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Bei diesen 89 Patienten belief sich die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins auf ungefähr 20%. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg/Tag verabreicht.
• +Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
• +ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine internationale randomisierte Studie mit einem 2× 2 faktoriellen Design. In ASCOT sollten die Wirkungen zweier antihypertensiver Behandlungsregime bei 19257 Patienten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) sowie bei 10305 Patienten die Wirkung einer zusätzlichen Gabe von 10 mg Atorvastatin, im Vergleich zu Placebo, (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) bezüglich tödlicher und nicht-tödlicher koronarer Ereignisse untersucht werden.
• +Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse wurde bei Hypertonikern im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt oder vorausgegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit Gesamtcholesterinwerten von ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades in der Anamnese, Quotient aus Gesamtcholesterin-Konzentration/HDL-Cholesterin >6, periphere Arterienerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Schlaganfall in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie.
• +Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung, entweder mit Amlodipin oder mit Atenolol. Um den Zielblutdruck zu erreichen (<140/90 mmHg bei Nicht-Diabetikern, <130/80 mmHg bei Diabetikern) konnte in der Amlodipin-Gruppe zusätzlich Perindopril gegeben werden und in der Atenolol-Gruppe Bendroflumethiazid.
• +Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5168) oder ein Placebo (n = 5137).
• +Die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin führte zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang sowie nicht-tödlicher Myokardinfarkt) um 53% (95% KI [0,31;0,69], p <0,0001) im Vergleich zu Placebo + Amlodipin und um 39% (95% KI [0,08;0,59], p <0,016) im Vergleich zu Atorvastatin + Atenolol.
• +In einer während der Post-hoc-Analyse definierten Untergruppe von Patienten aus ASCOT-LLA, die gleichzeitig mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin behandelt wurden (n = 1814), zeigte sich eine Reduktion tödlicher koronarer Ereignisse und nicht-tödlicher Myokardinfarkte um 38% (95% KI [0,36;1,08]) im Vergleich zu Atorvastatin, Atenolol und Bendroflumethiazid (n = 1978). Des Weiteren zeigte sich eine signifikante Reduktion aller kardiovaskulärer Ereignisse und Prozeduren um 24% (95% KI [0,59;0,97]), eine Reduktion aller koronarer Ereignisse um 31% (95% KI [0,48;1,00]), eine signifikante Reduktion der tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfälle um 50% (95% KI [0,29;0,86]), des zusammengesetzten Endpunktes aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem koronaren Ereignis und koronarer Revaskularisation um 39% (95% KI [0,38;0,97]) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall eine Reduktion um 42% (95% KI [0,40;0,85]).
• +Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, im Alter von 40-75 Jahren, ohne vorausgehende kardiovaskuläre Erkrankungen und mit LDL-Cholesterinwerten von ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyceridwerten von ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) untersucht. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, Rauchen zum Zeitpunkt der Studie, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
• +Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren entweder mit 10 mg täglich Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt.
• +Die Wirkung von Atorvastatin hinsichtlich der Reduktion des absoluten und des relativen Risikos war wie folgt:
• +Ereignis Reduktion des relativen Risikos (%) Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo) Reduktion1 des absoluten Risikos (%) p-Wert
• +Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (tödlicher und nicht-tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer MI, Tod durch akute koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, CABG, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
• +MI (tödlicher und nicht-tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer MI) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
• +Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
• -1 Basée sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours d'un suivi médian de 3,9 ans.
• -IDM = infarctus du myocarde; PAC = pontage aorto-coronarien; PTCA = angioplastie coronarienne percutanée transluminale
• -Rien n'a indiqué une différence d'effet du traitement suivant le sexe, l'âge ou le taux initial du C-LDL des patients. Une tendance favorable a été observée en ce qui concerne le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
• -Périndopril
• -Hypertension
• -L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87–100%.
• -La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
• -L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.
• -Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• -Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
• -Le traitement d'appoint par un diurétique thiazidique provoque une synergie de type additif. L'association d'un IEC et d'un thiazide diminue également le risque d'hypokaliémie induite par le traitement diurétique.
• -Patients avec coronaropathie stable
• -L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
• -Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
• -Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement à l'étude en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.
• -Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20%, IC 95% [9,4;28,6] – p < 0,001).
• -Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à une réduction du risque relatif de 22,4% (IC 95% [12,0;31,6] – p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
• -Amlodipine
• -Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. En raison de la lenteur d'apparition de son effet, l'hypotension aiguë n'est pas une caractéristique de l'administration de l'amlodipine.
• -Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.
• -L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.
• -Pharmacocinétique
• -Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains, la co-administration d'atorvastatine 40 mg, d'amlodipine 10 mg et de périndopril arginine 10 mg a entraîné une augmentation de 23% de l'ASC de l'atorvastatine, ce qui n'est pas cliniquement significatif. Le pic de concentration du périndopril a été augmenté de 19% environ, mais la pharmacocinétique du périndoprilate, le métabolite actif, n'a pas été modifiée. La vitesse et l'importance de l'absorption de l'amlodipine, co-administrée avec l'atorvastatine et le périndopril, n'ont pas été significativement différentes de celles de l'amlodipine seule.
• -Atorvastatine
• +1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten der Ereignisrate über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.
• +MI = Myokardinfarkt; CABG= aortokoronarer Bypass; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie
• +Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied im Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder Ausgangswerten von LDL-Cholesterin der Patienten. Eine vorteilhafte Tendenz in Bezug auf die Mortalitätsrate (82 Todesfälle in der Gruppe mit Placebo vs. 61 Todesfälle in der Gruppe mit Atorvastatin, p = 0,0592) wurde beobachtet.
• +Perindopril
• +Hypertonie
• +Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100%.
• +Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
• +Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
• +Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
• +Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
• +Die zusätzliche Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
• +Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
• +Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
• +Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten Placebo.
• +Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
• +Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% KI [9,4;28,6] – p <0,001).
• +Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2% entsprechend einer relativen Risikoreduktion um 22,4% (95 KI % [12,0;31,6] – p <0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
• +Amlodipin
• +Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch bedeutsamen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei der Verabreichung von Amlodipin nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.
• +Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung um 1 mm und eine Reduktion der Anfallshäufigkeit und des Bedarfs an Glyceryltrinitrat.
• +Amlodipin verursacht keine unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann deshalb bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.
• +Pharmakokinetik
• +In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Amlodipin und 10 mg Perindopril Arginin zu einem 23%igen Anstieg der AUC von Atorvastatin, was klinisch nicht bedeutsam ist. Die Spitzenkonzentration von Perindopril wurde um ungefähr 19% erhöht, aber die Pharmakokinetik von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, wurde nicht verändert. Geschwindigkeit und Menge der Absorption von Amlodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atorvastatin und Perindopril waren nicht signifikant verschieden von jenen bei allein verabreichtem Amlodipin.
• +Atorvastatin
• -L'atorvastatine est absorbée rapidement après administration orale; le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption augmente proportionnellement avec la dose d'atorvastatine.. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est de 14% environ et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est imputée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastrointestinale et/ou au métabolisme hépatique de premier passage. La biodisponibilité de l'atorvastatin n'est pas affectée par la prise d'aliment.
• +Atorvastatin wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Atorvastatin-Dosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ungefähr 14% und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est de 381 l environ. L'atorvastatine est liée à ≥98% aux protéines plasmatiques.
• -Métabolisme
• -L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en différentes substances bêta-oxydées. En dehors de ces voies, ces substances sont encore métabolisées par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés équivaut à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est imputée aux métabolites actifs.
• -Élimination
• -L'atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Il ne semble cependant pas que l'atorvastatine fasse l'objet d'une importante recirculation entéro-hépatique. Moins de 2% d'une dose orale se retrouve dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est de 14 heures environ. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures environ en raison de la contribution des métabolites actifs.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients âgés
• -La concentration plasmatique de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est plus élevée chez les sujets âgés (≥65 ans) sains que chez les adultes jeunes, tandis que les effets lipidiques ont été comparables à ceux observés dans des populations de patients plus jeunes.
• -Enfants
• -Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les enfants.
• -Sexe
• -La concentration de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est différente chez la femme et chez l'homme (femme: Cmax supérieure de 20% environ et ASC inférieure de 10% environ). Ces différences n'ont pas eu de signification clinique, ce qui fait qu'il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives des effets lipidiques entre les hommes et les femmes.
• -Insuffisance rénale
• -L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la concentration plasmatique et les effets lipidiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
• -Insuffisance hépatique
• -Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (de 16 fois environ pour la Cmax et de 11 fois environ pour l'ASC) chez les patients atteints d'une hépatopathie alcoolique chronique (Child-Pugh B).
• -Polymorphisme SLCO1B1
• -La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Les patients porteurs du polymorphisme SLCO1B1 présentent un risque d'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine pouvant aboutir à un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le polymorphisme du gène codant pour OATC1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que celle des sujets dépourvus de ce variant génotypique (c.521TT). Une captation hépatique génétiquement anormale de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les éventuelles conséquences en termes d'efficacité ne sont pas connues.
• -Périndopril
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• +Metabolismus
• +Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von diesen Stoffwechselwegen werden diese Substanzen durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho-und parahydroxylierte Metaboliten äquivalent zu der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• +Elimination
• +Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Weniger als 2% einer oral verabreichten Dosis erscheint im Urin. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar mit jenen bei jüngeren Patienten ist.
• +Kinder
• +Ãœber die Pharmakokinetik bei Kindern liegen keine Daten vor.
• +Geschlecht
• +Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheidet sich von jenen bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% geringerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
• +Niereninsuffizienz
• +Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten oder ihre Wirkung auf die Lipide.
• +Leberinsuffizienz
• +Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax ca. 16-fach und AUC ca. 11-fach).
• +SLCO1B1-Polymorphismus
• +Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschliesslich Atorvastatin, erfordert den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit einem SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Atorvastatin-Exposition, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Polymorphismus im OATC1B1-kodierenden Gen (SLCO1B1 c.521CC) bewirkt eine 2,4-fach höhere Atorvastatin-Exposition (AUC) als jene bei Personen ohne diese Genotypvariante (c.521TT). Eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.
• +Perindopril
• -Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
• -Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent de la dose de périndopril administrée atteint la circulation systémique sous la forme du métabolite actif, le périndoprilate. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• -La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• -Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
• +Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert, und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
• +Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
• +Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
• +Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
• -Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'Angiotensin-Converting Enzyme, mais elle est concentration-dépendante.
• -Métabolisme
• -En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs.
• -Élimination
• -Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Utilisation chez les patients âgés
• -L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Il est préférable de procéder à un ajustement de la dose en fonction du degré d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).
• -La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
• -Chez les patients cirrhotiques
• -La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi»et «Mises en garde et précautions»).
• -Amlodipine
• +Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-Converting Enzyme, liegt bei 20%; sie ist aber konzentrationsabhängig.
• +Metabolismus
• +Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind.
• +Elimination
• +Perindopril wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Anwendung bei älteren Patienten
• +Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
• +Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), ist erstrebenswert.
• +Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
• +Bei Patienten mit Leberzirrhose
• +Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Amlodipin
• -Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliment.
• +Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Les études in vitro ont montré qu'environ 97,5% de l'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
• -Métabolisme et élimination
• -La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par CYP3A4 en métabolites inactifs avec 10% de la molécule mère et 60% des métabolites excrétés dans les urines.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée, entraînant une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.
• -Sujets âgés
• -Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.
• -Données précliniques
• -Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association à dose fixe Triveram.
• -Atorvastatine
• -L'atorvastatine a obtenu des résultats négatifs pour le potentiel mutagène et clastogène dans une batterie de 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'a pas été carcinogène chez le rat, mais chez la souris, les doses élevées (ayant entraîné une ASC0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle atteinte avec la dose maximale recommandée chez l'homme) ont induit des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
• -Il ressort des études expérimentales chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryo-fÅ“tal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène. Cependant, aux doses toxiques pour les mères, une toxicité fÅ“tale a été observée chez le rat et le lapin. Le développement des jeunes rats a été retardé et leur survie post-natale a été diminuée pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Chez le rat, un passage trans-placentaire a été démontré. Chez le rat, la concentration plasmatique d'atorvastatine est comparable à la concentration dans le lait. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• -Périndopril
• -Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
• -Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
• -Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fÅ“tus, conduisant à une mort fÅ“tale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• -Amlodipine
• -Dans des études avec administrations réitérées par oral d'amlodipine à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur le cÅ“ur, les reins et les glandes surrénales, aux doses testées les plus élevées.
• -Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
• -Des rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.
• -Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatique de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
• -Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois* supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
• -* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.
• -Remarques particulières
• -Stabilité
• -Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Garder le récipient bien fermé et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.Tenir hors de la portée des enfants.
• -Numéro d’autorisation
• +Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass ungefähr 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
• +Metabolismus und Elimination
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Amlodipin wird durch CYP3A4 fast vollständig zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% der Muttersubstanz sowie 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ungefähr 40-60% erhöhten AUC führt.
• +Ältere Personen
• +Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance tendenziell ab, was zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Zunahmen der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.
• +Präklinische Daten
• +Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Triveram durchgeführt.
• +Atorvastatin
• +In einer Serie von 4 In-vitro-Tests und einer In-vivo-Untersuchung konnte kein mutagenes oder klastogenes Potential für Atorvastatin festgestellt werden. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht kanzerogen. Bei Mäusen kam es jedoch in hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren AUC0-24 h führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den Männchen und zu hepatozellulären Karzinomen bei den Weibchen.
• +Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryonen oder Feten beeinträchtigen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Allerdings wurde bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, bei Ratten und Kaninchen eine fetotoxische Wirkung beobachtet. Während einer Exposition der Muttertiere gegenüber hohen Atorvastatin-Dosen war die Entwicklung der jungen Ratten verzögert und die nachgeburtliche Ãœberlebensrate herabgesetzt. Bei Ratten gibt es Belege für eine transplazentare Passage. Bei Ratten ist die Plasmakonzentration von Atorvastatin vergleichbar mit der Konzentration in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
• +Perindopril
• +In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
• +Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• +Amlodipin
• +In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.
• +Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
• +Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
• +Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
• +* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.
• +Sonstige Hinweise
• +Haltbarkeit
• +Darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Lagerungshinweise
• +Den Behälter fest verschlossen halten und nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3× 30) [B]
• -Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3× 30) [B]
• -Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3× 30) [B]
• -Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3× 30) [B]
• -Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3× 30) [B]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.
• -Mise à jour de l’information
• -Juin 2016.
• +Packungen
• +Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3× 30) [B]
• +Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3× 30) [B]
• +Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3× 30) [B]
• +Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3× 30) [B]
• +Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3× 30) [B]
• +Zulassungsinhaberin
• +Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.
• +Stand der Information
• +Juni 2016.