• -Wirkstoff: Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilphosphat).
• -Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Color.: Indigocarmin (E132), Carmin (E120), oleum hydrogenatum vegetabile (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Excip. pro compresso obducto.
• +Wirkstoffe
• +Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilphosphat).
• +Hilfsstoffe
• +Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, hydriertes Pflanzenöl (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Natriumdodecylsulfat 14 mg (enthält 1.12 mg Natrium) pro Lactab, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Indigotin (E132), Carmin (E120)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab zu 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 291.22 mg Tenofovirdisoproxilphosphat).
• -Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Tenofovir-Mepha in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• +Therapiedauer
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir-Mepha bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Tenofovir-Mepha soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppen vorliegen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Tenofovir-Mepha bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• +Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).
• +Wenn Tenofovir-Mepha bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• -Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).
• -Wenn Tenofovir-Mepha bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Tenofovir-Mepha bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir-Mepha bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Tenofovir-Mepha soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppen vorliegen.
• +Art der Anwendung
• +Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Tenofovir-Mepha in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• -Tenofovir-Mepha enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch Abschnitt «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).
• +·Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxilt behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• +Hilfsstoffe
• +Tenofovir-Mepha enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) pro Lactab, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: : ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil -assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir /Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil -assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +N/A = not applicable (nicht zutreffend).
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Post-Marketing-Erfahrungen».
• +Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung».
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Post-Marketing-Erfahrungen».
• -Nervensystem
• +Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung».
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Post-Marketing-Erfahrungen
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Blut und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AF07
• +ATC-Code
• +J05AF07
• -Tenofovirdisoproxilphosphat ist das Phosphatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-Versuchen gezeigt.
• +Tenofovirdisoproxilphosphat ist das Phosphatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-) Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-Versuchen gezeigt.
• -HIV-Daten
• +HIV-Daten
• +HBV-Daten
• +Pharmakodynamik
• +Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro
• +Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.
• +Resistenz
• +Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxil-Resistenzen assoziiert sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin-Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
• +HIV-Daten
• +
• - GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• - Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil- /Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• + GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil- /Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• -% Unterschiede (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• +% Unterschied (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro
• -Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.
• -Resistenz
• -Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxil-Resistenzen assoziiert sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin- Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht-vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
• +Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• + Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
• -Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250 Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 125
• + Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
• +Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250 Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 125
• - Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• + Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• + Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• - Studie 174-0108
• + Studie 174-0108
• -Linearität/Nichtlinearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Intrazelluläre Pharmakokinetik
• +In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1'032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).
• -Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Leberfunktionsstörung
• +Leberfunktionsstörungen
• - Eingeschränkte Leberfunktion
• - Normal (n = 8) Mittelschwer (n = 7) Schwer (n = 8)
• + Eingeschränkte Leberfunktion
• + Normal (n = 8) Mittelschwer (n = 7) Schwer (n = 8)
• -Intrazelluläre Pharmakokinetik
• -In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• +Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1'032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).
• +Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Reproduktionstoxizität
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• +Mutagenität/Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -August 2018.
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Februar 2020.
• +Interne Versionsnummer: 6.1