• -cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 36,5 mg, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.
• +Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 36,5 mg, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.
• -Cotellic ist zur Anwendung in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation indiziert.
• +Cotellic ist zur Anwendung in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation indiziert.
• -Die Therapie mit Cotellic sollte nur von einer medizinischen Fachperson eingeleitet und überwacht werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist.
• +Die Therapie mit Cotellic sollte nur von einer medizinischen Fachperson eingeleitet und überwacht werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Bitte beachten Sie die Fachinformation des Kombinationspräparates.
• -Darüber hinaus ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.
• -Jede Cotellic-Dosis besteht aus drei 20-mg-Filmtabletten (60 mg), die jeweils einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen (Tag 1 bis 21 - Behandlungsphase) einzunehmen sind. Darauf folgt eine 7-tägige Pause der Einnahme von Cotellic (Tag 22 bis 28 – Behandlungspause). Es ergibt sich ein 28-Tage-Zyklus (21 + 7).
• +Jede Cotellic-Dosis besteht aus drei 20 mg-Filmtabletten (60 mg), die jeweils einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen (Tag 1 bis 21 - Behandlungsphase) einzunehmen sind. Darauf folgt eine 7-tägige Pause der Einnahme von Cotellic (Tag 22 bis 28 – Behandlungspause). Es ergibt sich ein 28-Tage-Zyklus (21 + 7).
• -Anpassungen der Cotellic-Dosis können unabhängig von Anpassungen der Vemurafenib-Dosis vorgenommen werden. Entsprechende Empfehlungen für Cotellic sind in diesem Abschnitt angegeben; bezüglich Empfehlungen zur Anpassung der Vemurafenib-Dosis ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten.
• -Die Entscheidung darüber, ob die Dosis eines der beiden Arzneimittel oder beider Arzneimittel zu reduzieren ist, sollte ausgehend von der klinischen Beurteilung gefällt werden.
• +Anpassungen der Cotellic-Dosis können unabhängig von den Anpassungen der Dosis des Kombinationspräparates vorgenommen werden. Entsprechende Empfehlungen für Cotellic sind in diesem Abschnitt angegeben; bezüglich Empfehlungen zur Anpassung der Vemurafenib-Dosis ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten.
• +Die Entscheidung darüber, ob die Dosis der einzelnen Medikamente zu reduzieren ist, sollte ausgehend von der klinischen Beurteilung gefällt werden.
• -Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3/4
• +Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3 und 4
• -Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Anpassung der Cotellic-Dosis bei Hämorrhagie-Ereignissen vor. Beim Abwägen hinsichtlich einer Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic nach klinischem Ermessen vorgehen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Dosierung von Vemurafenib bei Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden.
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Anpassung der Cotellic-Dosis bei Hämorrhagie-Ereignissen vor. Beim Abwägen hinsichtlich einer Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic nach klinischem Ermessen vorgehen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Dosierung des Kombinationspräparates bei Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden.
• -Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit Vemurafenib fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten.
• +Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit dem Kombinationspräparat fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation des Kombinationspräparates zu beachten.
• -Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Wenn sich die Schwere der Störung innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Schweregrad gebessert hat und eine entsprechende klinische Indikationsstellung vorliegt, die Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Vemurafenib bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Wenn sich die Schwere der Störung innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Schweregrad gebessert hat und eine entsprechende klinische Indikationsstellung vorliegt, die Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe des Kombinationspräparates bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• -Grad 4: Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei einer Besserung auf Grad ≤3 innerhalb von 4 Wochen und entsprechender klinischer Indikationsstellung die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Vemurafenib bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• +Grad 4: Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei einer Besserung auf Grad ≤3 innerhalb von 4 Wochen und entsprechender klinischer Indikationsstellung die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe des Kombinationspräparates bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) wurden nicht untersucht.
• +Pädiatrische Population
• +Cotellic ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten «Klinische Wirksamkeit» und «Kinetik spezieller Patientengruppen» beschrieben, aber eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
• -Eine ausgelassene Dosis kann bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um den Dosierungsplan mit einmal täglicher Einnahme einzuhalten.
• +Wenn eine geplante Dosis von Cotellic ausgelassen wurde, kann sie bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um den Dosierungsplan mit einmal täglicher Einnahme einzuhalten.
• -Es ist ausserdem die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.
• +Bitte konsultieren Sie die vollständige Fachinformation des Kombinationsprodukts.
• -Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Vemurafenib sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Vemurafenib behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosismodifikationen»).
• +Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Vemurafenib sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Vemurafenib behandelt werden (siehe Abschnitte «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen, Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei Anwendung mit Vemurafenib (Veränderungen der Leberwerte»).
• -Wenn sich die QTc-Zeit während der Behandlung auf über 500 ms verlängert, ist die Fachinformation für Vemurafenib (Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu beachten.
• +Wenn sich die QTc-Zeit während der Behandlung auf über 500 ms verlängert, ist die Fachinformation für Vemurafenib (Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu beachten.
• -Behandlung mit starken CYP3A4 Inhibitoren
• -In Gegenwart starker CYP3A4 Inhibitoren ist ein starker Anstieg der Cobimetinib Konzentrationen zu erwarten (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Cobimetinib
• +Cobimetinib ist ein empfindliches Substrat von CYP3A, daher kann die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren die Cobimetinib-Konzentrationen verändern. Die gleichzeitige Gabe potenter CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren wird nicht empfohlen. Mässig starke CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cobimetinib mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Wirkung anderer Arzneimittel auf Cobimetinib»).
• -In-vitro-Daten legen nahe, dass Cobimetinib das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) schwach bis mittelstark und OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 schwach hemmt. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht
• +In-vitro-Daten legen nahe, dass Cobimetinib das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) schwach bis mittelstark und OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 schwach hemmt. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht.
• -CYP3A-Inhibitoren (Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +CYP3A-Inhibitoren (Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Verhütung
• +Während der Behandlung mit Cotellic und während mindestens drei Monaten nach dem Ende der Behandlung sind zwei wirksame Methoden der Kontrazeption anzuwenden.
• +
• -Während der Behandlung mit Cotellic und bis mindestens drei Monate nach Absetzen der Behandlung sollten zwei wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.
• -Die sichere Anwendung von Cotellic während der Wehen und der Entbindung wurde nicht ermittelt
• +Die sichere Anwendung von Cotellic während der Wehen und der Entbindung wurde nicht ermittelt.
• +Fertilität
• +Die Wirkung von Cobimetinib auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Mit Cotellic wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Fertilität»).
• -Bei einigen Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurden in klinischen Studien Sehstörungen berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Seröse Retinopathie» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit vorliegt, sollte mit dem Patienten abgeklärt werden, ob das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen angeraten ist.
• +Während der Behandlung mit Cotellic wurden Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Chorioretinopathie oder Netzhautablösung berichtet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Seröse Retinopathie» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit vorliegt, soll mit dem Patienten abgeklärt werden, ob das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen angeraten ist.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Für das gesamte klinische Entwicklungsprogramm von Cotellic erhielten schätzungsweise insgesamt 376 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation Cotellic in Kombination mit Vemurafenib.
• +
• -Die nachstehende Auflistung fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Die nachstehende Auflistung ist gemäss MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt und fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• -a Häufigkeit: basierend auf den unerwünschten Ereignissen jeden Grades in der Phase-III-Studie GO28141 in dem mit Cotellic behandelten Arm.
• -b kombinierte Zahl, umfasst zerebrale Hämorrhagien, Hämorrhagien im Magendarmtrakt, Hämorrhagien im Reproduktionssystem, Hämaturie.
• -Sehr häufig: Photosensibilitätc (47 %), Exanthem (40 %), makulopapulöses Exanthem (15 %), akneiforme Dermatitis (14 %), Hyperkeratose (10%).
• -c Kombinierte Zahl, beinhaltet Meldungen über Photosensibilitätsreaktionen, Sonnenbrand, Dermatitis solaris, aktinische Elastose.
• +Sehr häufig: Photosensibilitätc (47 %), Exanthem (40 %), makulopapulöses Exanthem (15 %), akneiforme Dermatitis (14 %), Hyperkeratose (10 %).
• +a Häufigkeit: basierend auf den unerwünschten Ereignissen jeden Grades in der Phase-III-Studie GO28141 in dem mit Cotellic behandelten Arm.
• +b Kombinierte Zahl, umfasst zerebrale Hämorrhagien, Hämorrhagien im Magendarmtrakt, Hämorrhagien im Reproduktionssystem, Hämaturie.
• +c Kombinierte Zahl, beinhaltet Meldungen über Photosensibilitätsreaktionen, Sonnenbrand, Dermatitis solaris, aktinische Elastose.
• -In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Vemurafenib behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Vemurafenib -Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n = 63) hatten 20 Patienten (32 %) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
• -Die Ergebnisse aus dem BRAFinaiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n = 63) betrug die objektive Ansprechrate 87 %, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.
• +In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Vemurafenib behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Vemurafenib-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n = 63) hatten 20 Patienten (32 %) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
• +Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n = 63) betrug die objektive Ansprechrate 87 %, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.
• +Pädiatrische Population
• +Die Wirksamkeit von Cobimetinib wurde in einer multizentrischen, offenen Dosiseskalation-Studie der Phase I/II bei pädiatrischen (< 18 Jahre, n = 55) und jungen erwachsenen Patienten (18-30 Jahre, n = 1) mit soliden Tumoren untersucht. Die Patienten erhielten bis zu 60 mg Cobimetinib per os einmal täglich an den Tagen 1-21 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Gesamtansprechraten waren gering mit nur 3 (5,4 %) partiellen Respondern. Alle diese Responder waren Patienten mit Gliom niedrigen Grades (3/32; 9,4 %), wovon einer dieser Patienten eine junge erwachsene Person war. Da die präspezifizierte minimale Responderanzahl nicht erreicht wurde, fand die geplante Erweiterung der Studie nicht statt.
• +
• -Nach intravenöser Verabreichung einer 2-mg-Dosis von Cobimetinib beträgt die mittlere Plasma-Clearance (CL) 10,7 l/Std. Die mittlere scheinbare CL nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten betrug 13,8 l/Std.
• +Nach intravenöser Verabreichung einer 2 mg-Dosis von Cobimetinib beträgt die mittlere Plasma-Clearance (CL) 10,7 l/Std. Die mittlere scheinbare CL nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten betrug 13,8 l/Std.
• +Pädiatrische Population
• +In einer multizentrischen, offenen Dosis-Eskalationsstudie der Phase I/II bei pädiatrischen (<18 Jahre n = 55) und jungen erwachsenen Patienten (18-30 Jahre, n = 1) untersuchte man die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Die Patienten erhielten entweder die im Handel erhältliche 20 mg-Tablettenformulierung oder eine experimentelle Suspensionsformulierung im Dosis-Eskalationsstadium. In der Expansionsphase erhielten alle Patienten die Suspensionsformulierung.
• +Als maximal tolerierbare Dosis (MTD) bei pädiatrischen Patienten mit Krebs bestimmte man 0,8 mg/kg/Tag für die Tablette bzw. 1,0 mg/kg/Tag für die Suspensionsformulierungen. Bei pädiatrischen Patienten mit Cobimetinib-Suspension in der Dosierung 1,0 mg/kg waren die mittleren Expositionen im Fliessgleichgewicht ungefähr 50 % geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Verabreichung von Cobimetinib als Monotherapie in der genehmigten Dosis von 60 mg/Tag. Suspensionsdosierungen über 1,0 mg/kg wurden von den pädiatrischen Patienten nicht vertragen und infolgedessen konnten ihnen keine höheren Dosen verabreicht werden.
• +
• -In vitro hatte Cobimetinib moderate Hemmwirkung auf den hERG-Ionenkanal (IC50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), wobei dieser IC50 etwa 18 Mal höher ist als die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) bei Anwendung der 60-mg-Dosis (Cmax der ungebundenen Substanz = 14 ng/ml [0,03 µM]). Darüber hinaus gab es in der präklinischen Pharmakologiestudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden, bei allerdings subtherapeutischer Exposition, keinen Hinweis auf eine QT-Verlängerung. In vitro reduzierte die Kombination von Vemurafenib mit 0.3 µM Cobimetinib den hERG-IC50 von Vemurafenib um die Hälfte, was auf einen additiven Effekt hindeutet.
• +In vitro hatte Cobimetinib moderate Hemmwirkung auf den hERG-Ionenkanal (IC50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), wobei dieser IC50 etwa 18 Mal höher ist als die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) bei Anwendung der 60 mg-Dosis (Cmax der ungebundenen Substanz = 14 ng/ml [0,03 µM]). Darüber hinaus gab es in der präklinischen Pharmakologiestudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden, bei allerdings subtherapeutischer Exposition, keinen Hinweis auf eine QT-Verlängerung. In vitro reduzierte die Kombination von Vemurafenib mit 0.3 µM Cobimetinib den hERG-IC50 von Vemurafenib um die Hälfte, was auf einen additiven Effekt hindeutet.
• -Es sind keine Studien zur Karzinogenität von Cobimetinib durchgeführt worden.
• +Es sind keine Studien zur Karzinogenität von Cobimetinib durchgeführt worden, um das karzinogene Potenzial von Cotellic zu ermitteln.
• -Es wurden mit Cobimetinib keine speziellen tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt.
• -In den toxikologischen Studien wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.
• +Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkung von Cotellic zu beurteilen. In den toxikologischen Studien wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.
• -April 2021.
• +Juli 2022.