• -• Übelkeit und Erbrechen.
• +Domperidon-Mepha oro wird zur Besserung der Symptome Übelkeit und Erbrechen angewendet.
• -Dosierungsempfehlungen bei ärztlicher Verschreibung
• -Eine kontinuierliche Behandlung sollte nicht länger als eine Woche dauern.
• -Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr)
• -Domperidon-Mepha oro soll in der für die jeweilige Situation tiefsten wirksamen Dosis angewendet werden (üblicherweise 30 mg/Tag).
• +Dosierungsempfehlungen bei ärztlicher Verschreibung:
• +Eine kontinuierliche Behandlungsdauer sollte nicht länger als eine Woche dauern.
• +Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr):
• +1 Schmelztablette zu 10 mg 3× täglich.
• -Kinder von 1–12 Jahren mit einem Körpergewicht <35 kg sowie Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von <35 kg
• -Domperidon-Mepha oro Schmelztabletten sind für Kinder unter 12 Jahren sowie für Erwachsene und Jugendliche mit einem Gewicht unter 35 kg nicht geeignet.
• -Dosierungsempfehlungen bei Anwendung ohne ärztliche Verschreibung
• -Erwachsene bis 60 Jahre und Jugendliche über 12 Jahre und ≥35 kg
• -Die maximale Tagesdosis von Domperidon-Mepha oro beträgt 3× täglich 10 mg (max. 30 mg/Tag).
• +Kinder von 1–12 Jahren mit einem Körpergewicht von <35 kg sowie Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von <35 kg
• +Domperidon-Mepha oro Schmelztabletten sind für Kinder unter 12 Jahren sowie für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 35 kg nicht geeignet.
• +Dosierungsempfehlungen bei Anwendung ohne ärztliche Verschreibung:
• +Erwachsene bis 60 Jahre und Jugendliche (über 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥35 kg oder mehr)
• +Domperidon-Mepha oro kann bis zu 3× täglich 10 mg verabreicht werden.
• -Patienten über 60 Jahre sollten vor der Einnahme von Domperidon Mepha oro ihren Arzt bzw. Ärztin um Rat fragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Wirkungen auf das Herz»).
• -Kleinkinder und Kinder <12 Jahre
• -Ohne ärztliche Verschreibung ist Domperidon-Mepha oro für die Anwendung bei Kindern, die weniger als 35 kg wiegen, nicht geeignet.
• -
• +Patienten über 60 Jahre sollten vor der Einnahme von Domperidon Mepha oro ihren Arzt bzw. Ärztin um Rat fragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Wirkungen auf das Herz).
• +
• -Niereninsuffizienz
• -Da nur eine geringe Menge unverändert über die Niere ausgeschieden wird, ist eine Einmaldosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht anzupassen. Da die Plasmahalbwertzeit von Domperidon bei schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >6 mg/100 ml, d.h. >0,6 mmol/l) verlängert ist (von 7 Std auf 20 Std), sollte , abhängig vom Schweregrad der Krankheit, die Einnahmefrequenz von Domperidon-Mepha oro auf 1 oder 2 mal täglich reduziert und, falls notwendig, die Dosis herabgesetzt werden. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollen bei einer längeren Therapie regelmässig kontrolliert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen
• +Bei Niereninsuffizienz
• +Da nur eine geringe Menge unverändert über die Niere ausgeschieden wird, ist eine Einmaldosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht anzupassen. Da die Plasmahalbwertzeit von Domperidon bei schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >6 mg/100 ml, d.h. >0,6 mmol/l) verlängert ist (von 7 Std auf 20 Std), sollte ,abhängig vom Schweregrad der Krankheit, die Einnahmefrequenz von Domperidon-Mepha oro auf 1 oder 2 mal täglich reduziert und, falls notwendig, die Dosis herabgesetzt werden. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollen bei einer längeren Therapie regelmässig kontrolliert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Leberfunktionsstörungen
• -·bei Patienten mit bestehender Verlängerung des kardialen Reizleitungsintervalls, insbesondere der QTc-Zeit, und bei Patienten mit signifikanten Elektrolyt- Störungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen») bei gleichzeitiger Anwendung potenter CYP3A4-Hemmern, die erwiesenermassen das QTc-Interval verlängern wie Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, orales Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);
• -·wann immer eine Stimulation der gastrischen Motilität gefährlich werden könnte, z.B. bei gastro-intestinaler Blutung, mechanischer Obstruktion oder Perforation,
• +·bei Patienten mit bestehender Verlängerung des kardialen Reizleitungsintervalls, insbesondere der QTc-Zeit, und bei Patienten mit signifikanten Elektrolyt-Störungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»);
• +·bei gleichzeitiger Anwendung von potenten CYP3A4-Hemmern, die erwiesenermassen das QT-Intervall verlängern wie Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, orales Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Telaprevir und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);
• +·wann immer eine Stimulation der gastrischen Motilität gefährlich werden könnte, z.B. bei gastro-intestinaler Blutung, mechanischer Obstruktion oder Perforation.
• -Aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmie ist Domperidon-Mepha oro bei Patienten mit entsprechenden kardialen Risikofaktoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist auch geboten bei Bradykardie, da diese das Risiko von Arrhythmien erhöht.
• -Die Behandlung mit Domperidon ist zu beenden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung vorliegen. Der Patient sollte umgehend seinen Arzt aufsuchen.
• +Aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmie ist Domperidon-Mepha oro bei Patienten mit entsprechenden kardialen Risikofaktoren kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Vorsicht ist auch geboten bei Bradykardie, da diese das Risiko von Arrhythmien erhöht.
• +Die Behandlung mit Domperidon-Mepha oro ist zu beenden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung vorliegen. Der Patient sollte umgehend seinen Arzt aufsuchen.
• -Siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»: spezielle Dosierungsanweisungen.
• -Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Domperidon mit CYP3A4-Inhibitoren, die erwiesenermassen das QT-Intervall verlängern. Die Patienten sind engmaschig auf Symptome kardiovaskulärer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen». Beispiele sind:
• +Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Domperidon mit CYP3A4-Inhibitoren, die erwiesenermassen das QT-Intervall verlängern. Die Patienten sind engmaschig auf Symptome kardiovaskulärer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beispiele sind:
• -Die wichtigsten Beispiele für CYP3A4-Hemmer sind:
• +Die wichtigsten Beispiele für CYP-3A4-Hemmer sind:
• -·Amiodaron*;
• -(* Verlängern das QTc-Interval ebenfalls: siehe «Kontraindikationen».)
• -Separate Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Interaktionsstudien bei gesunden Freiwilligen mit oralem Ketoconazol oder oralem Erythromycin bestätigten, dass der über das Cytochrom-3A4 laufende First-pass Metabolismus von Domperidon durch diese Arzneimittel deutlich gehemmt wird. (s. folgende Tabelle).
• +(* verlängern das QTc-Interval ebenfalls: siehe «Kontraindikationen».)
• +Separate Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Interaktionsstudien bei gesunden Probanden mit oralem Ketoconazol oder oralem Erythromycin bestätigten, dass der über das Cytochrom-3A4 laufende Metabolismus (v.a der First-Mass-Metabolismus) von Domperidon durch diese Arzneimittel deutlich gehemmt wird (siehe folgende Tabelle).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Patienten, die im Rahmen dieser 45 klinischen Studien mit oralem Domperidon behandelt wurden und gemeldet wurden, sowie unerwünschte Wirkungen, die ausserhalb dieser klinischer Studien auftraten und spontan gemeldet wurden, sind unten dargestellt.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die im Rahmen dieser 45 klinischen Studien mit oralem Domperidon behandelt wurden und gemeldet wurden, sowie unerwünschte Wirkungen, die ausserhalb dieser klinischen Studien auftraten und spontan gemeldet wurden, sind unten dargestellt.
• -Selten: erhöhte Prolaktin-Spiegel.
• +Selten: erhöhter Prolaktin-Spiegel.
• -Sehr selten: extrapyramidale Störung, Konvulsion.
• +Sehr selten: Schwindel, extrapyramidale Störung, Konvulsion.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Affektionen der Leber und der Gallenblase
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr selten: Angioödem, Pruritus, Exanthem, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Urtikaria.
• +Sehr selten: Angioödem, Exanthem.
• -* Auf der Grundlage epidemiologischer Daten (siehe unten).
• +* auf der Grundlage epidemiologischer Daten (siehe unten).
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Domperidon, aber im Falle einer beträchtlichen Überdosierung sind Magenspülung innerhalb einer Stunde nach Aufnahme wie auch die Gabe von Aktivkohle nützlich. Strenge Überwachung und unterstützende Massnahmen werden empfohlen. Anticholinergika oder Antiparkinsonmittel können zur Behandlung der extrapyramidalen Reaktionen hilfreich sein.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot für Domperidon, aber im Falle einer beträchtlichen Überdosierung sind Magenspülung innerhalb einer Stunde nach Aufnahme wie auch die Gabe von Aktivkohle nützlich. Strenge Überwachung und unterstützende Massnahmen werden empfohlen. Anticholinergika oder Anti-Parkinsonmittel können zur Behandlung der extrapyramidalen Reaktionen hilfreich sein.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Domperidon ist niedrig (ca. 15%). Dies ist durch einen extensiven Firstpass-Metabolismus im Darm und in der Leber bedingt. Nach einer zweiwöchigen oralen Verabreichung von 30 mg täglich wurde 90 Minuten nach der letzten Einnahme ein maximaler Plasmaspiegel von 21 ng/ml gemessen, was vergleichbar mit dem maximalen Plasmaspiegel von 18 ng/ml nach der ersten Einnahme ist.
• +Nach Nahrungskarenz wird oral eingenommenes Domperidon rasch resorbiert, wobei etwa 60 Minuten nach der Dosierung die höchste Plasmakonzentration erreicht ist. Die Cmax- und AUC-Werte von Domperidon erhöhten sich im Dosisbereich von 10 mg bis 20 mg dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit von Domperidon ist niedrig (ca. 15%). Dies ist durch einen extensiven Firstpass-Metabolismus im Darm und in der Leber bedingt. Nach einer zweiwöchigen oralen Verabreichung von 30 mg täglich wurde 90 Minuten nach der letzten Einnahme ein maximaler Plasmaspiegel von 21 ng/ml gemessen, was vergleichbar mit dem maximalen Plasmaspiegel von 18 ng/ml nach der ersten Einnahme ist.
• -Domperidon unterliegt einem schnellen und ausgedehnten Lebermetabolismus durch Hydroxylierung und N-Desalkylierung. In-vitro Untersuchungen über den Metabolismus mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass hauptsächlich das Isoenzym CYP3A4 in die N-Desalkylierung von Domperidon involviert ist. Bei der aromatischen
• -Hydroxylierung von Domperidon sind hingegen neben CYP3A4 auch CYP1A2 und CYP2E1 beteiligt.
• +Domperidon unterliegt einem schnellen und ausgedehnten Lebermetabolismus durch Hydroxylierung und N-Desalkylierung. In-vitro Untersuchungen über den Metabolismus mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass hauptsächlich das Isoenzym CYP3A4 in die N-Desalkylierung von Domperidon involviert ist. Bei der aromatischen Hydroxylierung von Domperidon sind hingegen neben CYP3A4 auch CYP1A2 und CYP2E1 beteiligt.
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit mässig starker Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B, Score 7 bis 9) waren die AUC und die Cmax von Domperidon 2,9 bzw. 1,5 mal höher als bei gesunden Probanden. Der freie, nicht an Plasmaproteine gebundene Anteil war um 25% höher und die terminale Halbwertzeit von 15 Std auf 23 Std verlängert. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörungen war die Domperidonexposition vergleichbar mit derjenigen von gesunden Probanden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• +In einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit mässig starker Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B, Score 7 bis 9) waren die AUC und die Cmax von Domperidon 2,9 bzw. 1,5 mal höher als bei gesunden Probanden. Der freie, nicht an Plasmaproteine gebundene Anteil war um 25% höher und die terminale Halbwertzeit von 15 Std auf 23 Std verlängert. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung war die Domperidonexposition vergleichbar mit derjenigen von gesunden Probanden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -In-vivo und in-vitro Studien haben gezeigt, dass Domperidon in hohen Konzentrationen (entsprechend der 5 bis 120-fachen Cmax für die ungebundene Substanz im menschlichen Plasma) das QTc-Intervall verlängern kann. Die höchste Konzentration war torsadogen.
• -Nach hohen, für das Muttertier toxischen Dosen von oral 200 mg/kg/Tag oder intraperitoneal 30 mg/kg/Tag (entsprechend humanen Äquivalenzdosen von 32 bzw. 5 mg/kg/Tag) traten bei der Ratte teratogene Effekte (Organanormalitäten wie Anophtalmie, Mikrophtalmie und Lageveränderung der Subklavia) auf. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Bei der Maus und dem Kaninchen wurde bis zu einer oralen Dosis von 120 mg/kg/Tag (entsprechend einer HEDs von 10 bzw. 39 mg/kg/Tag) keine Teratogenität beobachtet. Maternal toxische Dosen führten bei Maus und Ratte zu Embryotoxizität (inkl. verzögerter Ossifikation).
• -Bei jungen Ratten wurde nach mehrmaliger intraperitonealer Gabe über 30 Tage ein NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect; die höchste Dosis, bei der noch keine schädlichen Effekte beobachtet wurden) von 10 mg/kg ermittelt.
• +In-vivo und in-vitro Studien haben gezeigt, dass Domperidon in hohen Konzentrationen (entsprechend der 8 bis 135-fachen Cmax für die ungebundene Substanz im menschlichen Plasma) das QTc-Intervall verlängern kann. Die höchste Konzentration war torsadogen.
• +Nach hohen, für das Muttertier toxischen Dosen von oral 200 mg/kg/Tag oder intraperitoneal 30 mg/kg/Tag (entsprechend humanen Äquivalenzdosen von 32 bzw. 5 mg/kg/Tag) traten bei der Ratte teratogene Effekte (Organanormalitäten wie Anophtalmie, Mikrophtalmie und Lageveränderung der Arteia subklavia) auf. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Keine teratogene Effekte wurden bei der Maus bis zu einer Dosis von 120 mg/kg/Tag (entsprechend einer HED von 10 mg/kg/Tag) sowie bei dem Kaninchen bis zu einer Dosis von 120 mg/kg/Tag (entsprechend einer HED von 39 mg/kg/Tag) und intravenöser Dosis von 25 mg/kg/Tag (entsprechend einer HED von 8 mg/kg/Tag) beobachtet. Maternal toxische Dosen führten bei Maus und Ratte zu Embryotoxizität (inkl. verzögerter Ossifikation).
• +Bei jungen Ratten wurde nach mehrmaliger intraperitonealer Gabe über 30 Tage ein NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level; die höchste Dosis, bei der noch keine schädlichen Effekte beobachtet wurden) von 10 mg/kg ermittelt.
• -Interne Versionsnummer: 1.5
• +Interne Versionsnummer: 2.3