• +Blincyto kann angewendet werden für pädiatrische und adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer und CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) in der Konsolidierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Empfohlene Dosierung (für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg):
• -Behandlungszyklus/-zyklen
• +Empfohlene Dosierung für MRD-positive B-Zell-Vorläufer-ALL:
• +Körpergewicht des Patienten Behandlungszyklus/-zyklen
• -28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +Mindestens 45 kg Gewicht 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +Unter 45 kg (Dosierung basierend auf der KOF) 15 µg/m²/Tag (maximal 28 µg/Tag) 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +Behandlung von B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +Für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus wird eine Hospitalisierung empfohlen. Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wurde) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
• +Dosierung
• +Blincyto wird als intravenöse Dauerinfusion mit konstanter Flussrate unter Verwendung einer Infusionspumpe verabreicht. Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall. Die Patienten können im Rahmen einer Konsolidierungsbehandlung bis zu 4 Zyklen Blincyto erhalten.
• +Der nachstehenden Tabelle ist die empfohlene Tagesdosis nach Gewicht des Patienten zu entnehmen. Patienten, die mindestens 45 kg wiegen, erhalten eine feste Dosis, und für Patienten, die unter 45 kg wiegen, wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.
• +Empfohlene Dosierung für B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +Körpergewicht des Patienten Behandlungszyklus/-zyklen 1-4
• +Tage 1-28 Tage 29-42
• +Mindestens 45 kg (feste Dosis) 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +Unter 45 kg (Dosierung basierend auf der KOF) 15 µg/m2/Tag (maximal 28 µg/Tag) 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +
• +Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen
• +Vor und während der Therapie mit Blincyto wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.
• +Weitere Empfehlungen zur Prämedikation lauten wie folgt:
• +Patientengruppe Prämedikation
• +Erwachsene Behandlung mit 20 mg Dexamethason intravenös als Prämedikation innerhalb 1 Stunde vor der ersten Dosis Blincyto eines jeden Zyklus.
• +Pädiatrische Patienten Behandlung mit 5 mg/m2 Dexamethason als Prämedikation bis zu einer Höchstdosis von 20 mg vor der ersten Dosis Blincyto im ersten Zyklus und bei Wiederaufnahme einer Infusion nach Unterbrechung für 4 oder mehr Stunden im ersten Zyklus.
• +
• +
• -Toxizität Grad* Massnahme bei Patienten mit mindestens 45 kg KG Massnahme bei Patienten mit weniger als 45 kg KG
• +Toxizität Grad* Massnahme bei Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg Massnahme bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg
• -Neurologische Toxizität, einnschliesslich Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Krampfanfälle BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt. BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt.
• +Neurologische Toxizität, einschliesslich Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Krampfanfälle BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt. BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt.
• -*Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• +* Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• -Die vorliegenden Daten von 124 Patienten unter 18 Jahren, die mit BLINCYTO behandelt wurden, stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP). Bis zum Abschluss des PIPs sollen pädiatrische Patienten nur im Rahmen einer anerkannten nationalen Guideline behandelt werden.
• +Die vorliegenden Daten von 124 Patienten unter 18 Jahren, die mit BLINCYTO behandelt wurden, stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP).
• -Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass BLINCYTO die CYP450-Enzymaktivität beeinflusst (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.
• +Die Ergebnisse aus einem invitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen direkten Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hat.
• +Die Einleitung der BLINCYTO-Behandlung führt jedoch zur vorübergehenden Freisetzung von Zytokinen, die möglicherweise die CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung besteht während der ersten 9 Tage im ersten Zyklus und während der ersten 2 Tage im zweiten Zyklus bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate, besonders solche mit engem therapeutischem Index, erhalten. Diese Patienten sind auf Toxizität (z.B. Warfarin) oder Wirkstoffkonzentrationen (z.B. Cyclosporin) zu überwachen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.
• -In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'045) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.
• +In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'192) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'045) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase(N = 1'192) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen23* (32.7%), Tremor23* (14.1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen23* (32.7%), Tremor23* (20.4%), Enzephalopathie (15.6%).
• -Sehr häufig: Hypotonie13 (13.0%), Hypertonie14 (10.4%).
• +Sehr häufig: Hypotonie13 (13.0%), Hypertonie14 (10.9%)
• -Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen22 (33.4%).
• +Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen22 (40.8%).
• -D er Ereignisbegriff «ICANS» war während der frühen Studien zu Blinatumomab nicht weitläufig anerkannt; auf der Grundlage einer Überprüfung der klinischen Daten können jedoch einige der gemeldeten Ereignisse ein ICANS widerspiegeln.
• +Der Ereignisbegriff «ICANS» war während der frühen Studien zu Blinatumomab nicht weitläufig anerkannt; auf der Grundlage einer Überprüfung der klinischen Daten können jedoch einige der gemeldeten Ereignisse ein ICANS widerspiegeln.
• -I nsgesamt stützt die Gesamtheit der klinischen Daten die Erkenntnis, dass Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Blincyto hindeuten.
• +Insgesamt stützt die Gesamtheit der klinischen Daten die Erkenntnis, dass Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Blincyto hindeuten.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (TOWER)
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit PhiladelphiaChromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (TOWER)
• -e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (> 5 % Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.
• +e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (> 5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zur «Standard of Care» (SOC)-Konsolidierungschemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Open-Label-Studie (20120215) untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter zwischen 28 Tagen und 18 Jahren mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-Philadelphia-Chromosomnegativen B-Vorläufer-ALL und mit < 25% Blasten im Knochenmark. Die Patienten wurden nach Induktion und 2 Blöcken einer Konsolidierungschemotherapie in die Studie eingeschlossen.
• -Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Konsolidierungschemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Konsolidierungschemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion. Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen. Die randomisierten Patienten waren zwischen 1 und 17 Jahre alt, die meisten Patienten waren zwischen 1 und 9 Jahre alt (71.3%).
• -Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Konsolidierungschemotherapie. Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie 20120215 sind Tabelle 3 zu entnehmen.
• -Zum Zeitpunkt der Datenanalyse (17. Juli 2019) waren 29.6% der Patienten im SOC-Chemotherapie-Arm und 14.8% der Patienten im BLINCYTO-Arm verstorben.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL (20120215)
• - BLINCYTO (N = 54) SOC-Chemotherapie (N = 54)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zur «Standard of Care» (SOC)- Chemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Open-Label-Studie (20120215) untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter zwischen 28 Tagen und 18 Jahren mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-Philadelphia-Chromosomnegativen B-Vorläufer-ALL und mit < 25% Blasten im Knochenmark. Die Patienten wurden nach Induktion und 2 Blöcken einer Konsolidierungschemotherapie in die Studie eingeschlossen.
• +Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Chemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (1 bis 9 Jahre, < 1 Jahr und > 9 Jahre, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Chemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion. Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.
• +Die demografischen Daten und Charakteristika der Erkrankung zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.
• +Etwa die Hälfte der Patienten waren Frauen (52.3%), die überwiegende Zahl der Patienten waren Weisse (86.5%)Das mediane Alter (Bereich) betrug 5.0 (1, 17) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war in der Altersgruppe von 1 bis 9 Jahren (72.1%). Wichtige Baseline-Charakteristika der Erkrankung, einschliesslich günstiger und ungünstiger Zytogenetik, Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv, Tumorlast des Knochenmarks, MRD-Bewertung mit PCR und Durchflusszytometrie und Anzahl der weissen Blutkörperchen waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
• +Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Chemotherapie. Die mediane Gesamt-Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das EFS betrug 51.9 Monate (95% KI: 47.2 bis 62.1 Monate). Bei Patienten, die die SOC-Chemotherapie erhielten, betrug die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung des EFS 27.6% (95% KI: 16.2%, 40.3%), verglichen mit 57.8% (95% KI: 42.5% bis 70.4%) bei Patienten, die Blincyto erhielten. Die EFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.35 (95% KI: 0.20, 0.61). Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 6 ist aus Tabelle 3 zu entnehmen.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Zell Vorläufer-ALL (20120215)
• + BLINCYTO (N = 54) SOC-Chemotherapie (N = 57)
• -Ereignisse (%) 18 (33.3) 31 (57.4)
• -Median, Monate [95% KI] NEb [12.0, NEb] 7.4 [4.5, 12.7]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.36 [0.19, 0.66]
• +Ereignisse, n (%) 21 (38.9) 37 (64.9)
• +Median, Monate [95% KI]a NEb [24.8, NEb] 7.8 [5.8, 13.4]
• +5-Jahres-KM-Schätzung (%) [95% KI]a 57.8 [42.5, 70.4] 27.6 [16.2, 40.3]
• +Hazard Ratio [95% KI]b, c 0.35 [0.20, 0.61]
• -MRD-Ansprechene
• -Anzahl Patienten mit MRD-Ansprechen, n/Nf (%) 44/49 (89.8) 26/48 (54.2)
• -[95% KI] [77.8, 96.6] [39.2, 68.6]
• -
• -Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse (Stichtag 17. Juli 2019).
• -a Die EFS-Zeit wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt eines Rezidivauftretens oder einer Tumorlast von ≥ 5% und < 25% Blasten nach Erreichen einer kompletten Remission (CR), kein Erreichen einer CR am Behandlungsende, sekundäre Malignität oder Tod beliebiger Ursache, je nachdem was zuerst eintrat.
• -b NE = nicht bestimmbar (not estimable).
• -c Anhand des stratifizierten Cox-Modells.
• +
• +Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Abschlussanalyse (21. November 2022).
• +NE = nicht bestimmbar [not estimable]. PCR = Polymerase-Kettenreaktion. KI = Konfidenzintervall.
• +a Die Monate wurden als Tage ab dem Datum der Randomisierung bis zum Ereignis-/Zensurdatum, dividiert durch 30.5, berechnet.
• +b Die Stratifizierungsfaktoren waren: Alter (1 bis 9 Jahre vs. Sonstige [< 1 Jahr und > 9 Jahre]) und Knochenmark-/MRD-Status (M1 mit MRD-Level < 10-3 vs. M1 mit MRD-Level ≥10-3 vs. M2).
• +c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand des proportionalen Cox-Hazard-Modells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 deutete auf eine niedrigere durchschnittliche Ereignisrate und ein längeres EFS bei Blincyto im Vergleich zur SOC-Chemotherapie hin.
• -e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR < 1×10-4.
• -f n: Anzahl Patienten, die mit einem Baseline-MRD ≥10-4 oder < 10-4 ein MRD-Ansprechen erzielten; N: Anzahl der untersuchten Patienten.
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit für den sekundären Endpunkt OS betrug für die Gesamtpopulation 55.2 Monate. Die OS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.33 (95% KI: 0.16 bis 0.66). Das mediane OS betrug 25.6 Monate (95% KI: 17.5 Monate bis NE) im SOC-Chemotherapie-Arm und wurde im Blincyto-Arm noch nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung des Überlebens nach 5 Jahren betrug 41.4% (95% KI: 26.3% bis 55.9%) im SOC-Chemotherapie-Arm und 78.4% (95% KI: 64.2% bis 87.4%) im Blincyto Konsolidierungsarm.
• -In der HR/IR-Gruppe wurden 103 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 105 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der HR/IR-Gruppe betrug 3.4 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 2 Jahren betrug 53.1% (95% KI: 43.1, 62.1%) im BLINCYTO-Arm und 37.4 (95% KI: 27.7%, 47.0%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.027). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.69 (95% KI: 0.47, 1.01).
• -In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um eine Chemotherapie plus BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 2.9 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 3 Jahren betrug 66.6% (95% KI: 56.2%, 75.1%) im BLINCYTO-Arm und 56.9% (95% KI: 46.4%, 66.1%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.10).Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.76 (95% KI: 0.50, 1.16).
• +In der HR/IR-Gruppe wurden 103 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 105 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 2 Zyklen BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der HR/IR-Gruppe betrug 5.2 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 49.4% (95% KI: 39.5%, 58.5%) im BLINCYTO-Arm und 38.5% (95% KI: 29.0%, 48.0%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.064). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.75 (95% KI: 0.52, 1.09).
• +In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 3 Zyklen BLINCYTO, im Wechsel mit Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 4.6 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 59.7% (95% KI: 49.6%, 68.4%) im BLINCYTO-Arm und 43.2% (95% KI: 33.7%, 52.2%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.020).Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.68 (95% KI: 0.47, 0.99).
• +Wirksamkeit bei B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +In Studie (E1910 [20129152]) wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Blincyto in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-Vorläufer-ALL untersucht. Zur Studie zugelassene Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten, die eine komplette hämatologische Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) im peripheren Blut erreicht hatten, die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der Intensivierungstherapie erhielten 286 Patienten nach Randomisierung oder Zuweisung Blincyto abwechselnd mit Chemotherapie (n = 152) oder nur Standard of Care(SOC)-Konsolidierungschemotherapie (n = 134). In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Erhaltungschemotherapie. Die Randomisierung war nach MRD-Status (MRD-Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre vs. ≥55 Jahre), CD20-Status, Anwendung von Rituximab und Absicht des Erhalts einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) stratifiziert.
• +Der Blincyto-Arm der Studie umfasste 2 Zyklen mit Blincyto (jeder Zyklus umfasste 28 µg Blincyto pro Tag, verabreicht als intravenöse Dauerinfusion über einen Zeitraum von 28 Tagen, mit einem 14-tägigen behandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren Zyklus mit Blincyto (dritter Zyklus mit Blincyto), gefolgt von einem weiteren Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschliessend einem vierten Zyklus mit Blincyto. Der SOC-Arm der Studie umfasste 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosen Konsolidierungschemotherapie. Patienten, die nach Randomisierung dem SOC-Arm zugeteilt wurden, konnten direkt zur allogenen SCT oder zur Konsolidierungschemotherapie übergehen. Patienten, die nach Randomisierung oder Zuweisung dem Blincyto-Arm zugeteilt wurden, erhielten 2 Zyklen mit Blincyto und konnten anschliessend zur allogenen SCT übergehen oder die Studie mit dem Erhalt von 2 weiteren Zyklen mit Blincyto fortsetzen.
• +Die demografischen Daten und Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den 2 Behandlungsarmen ausgewogen. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren 45.4% bzw. 52.2% der Patienten männlich und 54.6% bzw. 47.8% der Patienten weiblich. Das mediane Alter bei der Aufnahme lag bei 51 Jahren bzw. 50.5 Jahren. Insgesamt waren 58.7% der Patienten < 55 Jahre alt und 41.3% der Patienten waren > 55 Jahre alt. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren von den Patienten mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit 77.0% bzw. 82.15% Weisse, 7.9% bzw. 3.7% Schwarze oder Afroamerikaner, 2.6% bzw. 1.5% Asiaten, 1.3% bzw. 0.7% Ureinwohner Amerikas oder Alaskas und 0.7% bzw. 0.0%, Ureinwohners Hawaiis bzw. sonstige pazifische Insulaner. Von den Patienten, die ihre ethnische Herkunft angegeben hatten, waren 82.2% bzw. 82.8%, nicht Hispanoamerikaner oder Latino und 13.8% bzw. 11.2% Hispanoamerikaner oder Latino. Insgesamt lag der mediane Prozentanteil von Blasten im Knochenmark bei 1.0%. Bei den meisten Patienten betrug der ECOG Performance Status 0 (37.1%) oder 1 (58.7%).
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die MRD-negativ waren. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem rezidivfreies Überleben (RFS) bei Patienten, die MRDnegativ waren, OS und RFS bei Patienten, die MRD-positiv waren.
• +Die Studie zeigte eine Verbesserung von OS und RFS. Die stratifizierten Hazard Ratios und Kaplan-Meier-Schätzungen für OS und RFS bei Patienten, die MRD-negativ oder MRD-positiv waren, sowie bei allen Patienten zusammen unabhängig vom MRD-Status sind in Tabelle 4 angegeben.
• +Tabelle 4: Gesamtüberleben bei MRD-negativen Patienten
• + Blincyto-Arm SOC-Arm
• +MRDnegativ
• +Anzahl Patienten 112 112
• +Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a,b 4.5 4.5
• +Gesamtüberleben
• +5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung (%) [95% KI] 82.4 [73.7, 88.4] 62.5 [52.0, 71.3]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.44 [0.25, 0.76]
• +p-Wert 0.003
• +
• +Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die bei zentraler Bewertung nach Induktions- und Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ oder MRD-positiv eingestuft wurden. KI = Konfidenzintervall. Das Rezidivfreie Überleben (RFS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache berechnet. Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.
• +MRD-positiv ist definiert als MRD-Wert ≥1 × 10-4, und MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.
• +a Die Jahre werden als Tage ab dem Randomisierungsdatum bis zum Ereignis-/Zensurdatum, dividiert durch 365.25, berechnet.
• +b Die Zeit bis zur Zensur misst die Nachbeobachtungszeit, welche durch Umkehr des Statusindikators für Zensur und Ereignisse berechnet wird.
• +c Die Schätzungen der Hazard Radio wurden anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 zeigt eine niedrigere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben bei Patienten im Blincyto-Arm im Vergleich zu Patienten im SOC-Arm an.
• +Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei Erwachsenen mit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit neu diagnostizierter ALL und Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich der von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• -Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase (Vz) 4.35 (2.45) l.
• +Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase 5.27 (4.37) l.
• -Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass BLINCYTO wie andere therapeutische Proteine über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.
• +Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass Blinatumomab wie andere therapeutische Proteine über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.
• -Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.11 (2.98) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.10 (1.41) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Körperoberfläche, Geschlecht und Alter
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der demografischen Merkmale auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab zu untersuchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Alter (7 Monate bis 80 Jahre) und das Geschlecht keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Blinatumomab haben. Die Körperoberfläche (0.37 bis 2.70 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab. Bei Erwachsenen ist der Einfluss jedoch vernachlässigbar und eine Dosierung basierend auf der Körperoberfläche ist bei der pädiatrischen Population empfohlen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ausgangswerte von ALT und AST wurden verwendet, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Blinatumomab zu untersuchen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse deutete darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen ALT- oder AST-Konzentration und der Clearance von Blinatumomab bestand.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung und einer normalen Nierenfunktion einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 96.8%). Die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 3.91 (3.36) l/m2, 1.88 (1.90) l/h/m2 und 2.19 (1.53) Stunden.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Die Ergebnisse aus einem invitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.
• +Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.10 (2.94) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.20 (1.34) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Auf der Grundlage von Alter (0.6 bis 80 Jahre alt), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (72% Weisse, 17% Asiaten, 3% Schwarze oder afrikanischer Abstammung), oder Philadelphia-Chromosom-Status wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung anderer ethnischer Zugehörigkeiten auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab ist nicht bekannt.
• +Die Körperoberfläche (0.4 bis 2.9 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab, was die KOF-basierte Dosierung bei Patienten über einem Gewicht von < 45 kg stützt.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Clearance von Blinatumomab wurde mittels populationspharmakokinetischer Analyse bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST, N = 275) und mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und beliebige AST, N = 11) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu normaler Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Funktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer moderaten Nierenfunktionsstörung (CrCL von 30 bis 59 ml/min, N = 49) und einer normalen Nierenfunktion (CrCL > 90 ml/min, N = 674) einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 98.4%) und die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
• +Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 4.14 (3.32) l/m2, 1.65 (1.62) l/h/m2 und 2.14 (1.44) Stunden. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei pädiatrischen Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich wie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• -·Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung
• +·Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung.
• -Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 4 und 5 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
• -1.Tabelle 4 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• -2.Tabelle 5 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• +Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 5 und 6 aufgeführten jeweiligen zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
• +1.Tabelle 5 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• +2.Tabelle 6 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• -·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 4.
• -·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 5.
• +·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 5.
• +·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 6.
• -Tabelle 4: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +Tabelle 5: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• -Volumen Durchstechflaschen
• + Volumen Durchstechflaschen
• -Tabelle 5: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +Tabelle 6: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• -März 2024
• -Version #060324
• +Mai 2024
• +Version #070324