• -BLINCYTO kann angewendet werden für pädiatrische und adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer und CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) in der Konsolidierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +BLINCYTO kann angewendet werden für pädiatrische und adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer und CD19-positiver B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Allgemeine Hinweise
• +
• -Für die Behandlung der MRD-positiven B-Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• +Für die Behandlung der MRD-positiven B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• -BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
• +BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mit konstanter Flussrate unter Verwendung einer Infusionspumpe verabreicht. BLINCYTO Infusionsbeutel oder Pumpkassetten sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
• -Rezidivierende oder refraktäre B-Vorläufer-ALL
• -Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Rezidivierende oder refraktäre B-Vorläufer-ALL (Philadelphia-Chromosom-negative und positive B-Vorläufer-ALL)
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• +Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Tabelle 1: Dosierungsschema nach Körpergewicht und Behandlungszyklus
• +
• -Bei pädiatrischen Patienten sollten vor Gabe der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus, vor einer Dosis der nächsten Dosisstufe (z.B. in Zyklus 1 Tag 8) sowie bei erneutem Beginn einer Infusion nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr im ersten Zyklus 5 mg/m2 Dexamethason bis zu einer Höchstdosis von 20 mg verabreicht werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten sollten 10 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschritten werden) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor dem Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden. Anschliessend sollten 5 mg/m2 Dexamethason oral oder intravenös innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden.
• +Die Verabreichung eines fiebersenkenden Arzneimittels (z.B. Paracetamol) wird empfohlen, um das Fieber in den ersten 48 Stunden der einzelnen Behandlungszyklen zu senken.
• +Vor und während der Therapie mit BLINCYTO wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.
• -Die Patienten können 1 Zyklus als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• -Empfohlene Dosierung für MRD-positive B-Zell-Vorläufer-ALL:
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• +Die Patienten können 1 Zyklus als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für MRD-positive B-Vorläufer-ALL
• -Behandlung von B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• -Für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus wird eine Hospitalisierung empfohlen. Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wurde) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
• -Dosierung
• -BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mit konstanter Flussrate unter Verwendung einer Infusionspumpe verabreicht. Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall. Die Patienten können im Rahmen einer Konsolidierungsbehandlung bis zu 4 Zyklen BLINCYTO erhalten.
• +Vor und während der Therapie mit BLINCYTO wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.
• +Behandlung von B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall.
• +Die Patienten können im Rahmen einer Konsolidierungsbehandlung bis zu 4 Zyklen BLINCYTO erhalten.
• -Empfohlene Dosierung für B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosierung für B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten sollten vor Gabe der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus, vor einer Dosis der nächsten Dosisstufe (z.B. in Zyklus 1 Tag 8) sowie bei erneutem Beginn einer Infusion nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr im ersten Zyklus 5 mg/m2 Dexamethason bis zu einer Höchstdosis von 20 mg verabreicht werden.
• +Die Verabreichung eines fiebersenkenden Arzneimittels (z.B. Paracetamol) wird empfohlen, um das Fieber in den ersten 48 Stunden der einzelnen Behandlungszyklen zu senken.
• +
• -Weitere Empfehlungen zur Prämedikation lauten wie folgt:
• -Patientengruppe Prämedikation
• -Erwachsene Behandlung mit 20 mg Dexamethason intravenös als Prämedikation innerhalb 1 Stunde vor der ersten Dosis BLINCYTO eines jeden Zyklus.
• -Pädiatrische Patienten Behandlung mit 5 mg/m² Dexamethason als Prämedikation bis zu einer Höchstdosis von 20 mg vor der ersten Dosis BLINCYTO im ersten Zyklus und bei Wiederaufnahme einer Infusion nach Unterbrechung für 4 oder mehr Stunden im ersten Zyklus.
• -
• -Pädiatrische Population
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Dosierungsempfehlungen für Kinder unterscheiden sich nicht von den Erwachsenen.
• +B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +Die Dosierungsempfehlungen Kinder unterscheiden sich nicht von den Erwachsenen. Zu den vorliegenden Daten siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Wichtiger Hinweis: Der Infusionsschlauch für die BLINCYTO-Infusion darf nicht durchgespült werden, insbesondere nicht beim Wechsel der Infusionsbeutel. Das Durchspülen beim Wechsel der Beutel oder bei der Beendigung der Infusion kann zu einer Überdosierung und zu damit verbundenen Komplikationen führen. Bei Verabreichung über einen mehrlumigen Venenkatheter muss BLINCYTO durch ein speziell dafür vorgesehenes Lumen verabreicht werden. Vor dem Spülen des Kathetersystems müssen Restmengen von BLINCYTO aus dem Kathetersystem aspiriert werden, um Bolusgaben zu vermeiden.
• -Austausch des Infusionsbeutels
• -Der Infusionsbeutel muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
• +Wichtiger Hinweis: Der Infusionsschlauch für die BLINCYTO-Infusion darf nicht durchgespült werden, insbesondere nicht beim Wechsel der Infusionsbeutel oder Pumpkassetten. Das Durchspülen beim Wechsel der Beutel oder bei der Beendigung der Infusion kann zu einer Überdosierung und zu damit verbundenen Komplikationen führen. Bei Verabreichung über einen mehrlumigen Venenkatheter muss BLINCYTO durch ein speziell dafür vorgesehenes Lumen verabreicht werden. Vor dem Spülen des Kathetersystems müssen Restmengen von BLINCYTO aus dem Kathetersystem aspiriert werden, um Bolusgaben zu vermeiden.
• +Austausch des Infusionsbeutels / der Pumpkassette
• +Der Infusionsbeutel/ die Pumpkassette muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
• -Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert.
• +Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Bei Patienten mit Down-Syndrom kann unter einer Blincyto-Therapie ein höheres Risiko für Krampfanfälle vorliegen; vor der Einleitung der Blincyto-Therapie bei diesen Patienten ist eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle in Betracht zu ziehen.
• -In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'192) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.
• +In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'192) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur (das jüngste Kind in den klinischen Studien war 5 Monate alt).
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase(N = 1'192) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase (N = 1'192) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• -*Dies können Symptome neurologischer Probleme sein, die mit einer Erkrankung namens Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom im Zusammenhang stehen.
• +* Dies können Symptome neurologischer Probleme sein, die mit einer Erkrankung namens Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom im Zusammenhang stehen.
• -11 Hypoalbuminämie beinhaltet erniedriegtes Albumin im Blut und Hypoalbuminämie.
• +11 Hypoalbuminämie beinhaltet erniedrigtes Albumin im Blut und Hypoalbuminämie.
• -In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden weniger als 1% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
• -Insgesamt stützt die Gesamtheit der klinischen Daten die Erkenntnis, dass Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Blincyto hindeuten.
• +In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit Blinatumomab behandelt wurden, wurden weniger als 1% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
• +Insgesamt deutet die Gesamtheit der klinischen Daten darauf hin, dass Anti-Blinatumomab-Antikörper keine klinischen Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von BLINCYTO haben.
• -Darüber hinaus wurde BLINCYTO im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331) an pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter mit erstem Rezidiv untersucht. Insgesamt erhielten 215 Patienten (≥1 bis < 18 Jahre alt) BLINCYTO.Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von BLINCYTO überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
• +Darüber hinaus wurde BLINCYTO im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331) an pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter mit erstem Rezidiv untersucht. Insgesamt erhielten 215 Patienten (≥1 bis < 18 Jahre alt) BLINCYTO. Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von BLINCYTO überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit > 5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase < 12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit > 5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase < 12 Monaten, nach späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
• -Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI: 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI: 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI: 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (TOWER)
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 4). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
• +Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI: 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI: 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI: 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (TOWER)
• -e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry < 1×10-4.
• +e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry < 1 × 10-4.
• -In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1×10-4).
• +In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1 × 10-4).
• -Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 2). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).
• +Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 5). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-positiver rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (ALCANTARA)
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-positiver rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (ALCANTARA)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten eine MRD-Persistenz oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
• -Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• +In Studie (E1910 [20129152]) wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL untersucht. Zur Studie zugelassene Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten, die eine komplette hämatologische Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) im peripheren Blut erreicht hatten, die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der Intensivierungstherapie erhielten 286 Patienten nach Randomisierung oder Zuweisung BLINCYTO abwechselnd mit Chemotherapie (n = 152) oder nur Standard of Care (SOC)-Konsolidierungschemotherapie (n = 134). In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Erhaltungschemotherapie. Die Randomisierung war nach MRD-Status (MRD-Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre vs. ≥55 Jahre), CD20-Status, Anwendung von Rituximab und Absicht des Erhalts einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) stratifiziert.
• +Der BLINCYTO-Arm der Studie umfasste 2 Zyklen mit BLINCYTO (jeder Zyklus umfasste 28 µg BLINCYTO pro Tag, verabreicht als intravenöse Dauerinfusion über einen Zeitraum von 28 Tagen, mit einem 14-tägigen behandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren Zyklus mit BLINCYTO (dritter Zyklus mit BLINCYTO), gefolgt von einem weiteren Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschliessend einem vierten Zyklus mit BLINCYTO. Der SOC-Arm der Studie umfasste 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosen Konsolidierungs-chemotherapie. Patienten, die nach Randomisierung dem SOC-Arm zugeteilt wurden, konnten direkt zur allogenen SCT oder zur Konsolidierungschemotherapie übergehen. Patienten, die nach Randomisierung oder Zuweisung dem BLINCYTO-Arm zugeteilt wurden, erhielten 2 Zyklen mit BLINCYTO und konnten anschliessend zur allogenen SCT übergehen oder die Studie mit dem Erhalt von 2 weiteren Zyklen mit BLINCYTO fortsetzen.
• +Die demografischen Daten und Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den 2 Behandlungsarmen ausgewogen. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren 45.4% bzw. 52.2% der Patienten männlich und 54.6% bzw. 47.8% der Patienten weiblich. Das mediane Alter bei der Aufnahme lag bei 51 Jahren bzw. 50.5 Jahren. Insgesamt waren 58.7% der Patienten < 55 Jahre alt und 41.3% der Patienten waren > 55 Jahre alt. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren von den Patienten mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit 77.0% bzw. 82.15% Weisse, 7.9% bzw. 3.7% Schwarze oder Afroamerikaner, 2.6% bzw. 1.5% Asiaten, 1.3% bzw. 0.7% Ureinwohner Amerikas oder Alaskas und 0.7% bzw. 0.0%, Ureinwohners Hawaiis bzw. sonstige pazifische Insulaner. Von den Patienten, die ihre ethnische Herkunft angegeben hatten, waren 82.2% bzw. 82.8%, nicht Hispanoamerikaner oder Latino und 13.8% bzw. 11.2% Hispanoamerikaner oder Latino. Insgesamt lag der mediane Prozentanteil von Blasten im Knochenmark bei 1.0%. Bei den meisten Patienten betrug der ECOG Performance Status 0 (37.1%) oder 1 (58.7%).
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die MRD-negativ waren vor der Randomisierung. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem rezidivfreies Überleben (RFS) bei Patienten, die MRDnegativ waren, OS und RFS bei Patienten, die MRD-positiv waren zum Randomisierungszeitpunkt.
• +Die Studie zeigte eine Verbesserung von OS. Die stratifizierten Hazard Ratios und die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzungen für OS bei Patienten, die MRD-negativ waren, sind in Tabelle 6 angegeben.
• +Tabelle 6: Gesamtüberleben bei MRD-negativen Patienten
• + BLINCYTO-Arm SOC-Arm
• +MRDnegativ
• +Anzahl Patienten 112 112
• +Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a, b 4.5 4.5
• +Gesamtüberleben
• +5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung (%) [95% KI] 82.4 [73.7, 88.4] 62.5 [52.0, 71.3]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.44 [0.25, 0.76]
• +p-Wert 0.003
• +
• +Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die bei zentraler Bewertung nach Induktions- und Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ eingestuft wurden. KI = Konfidenzintervall. Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.
• +MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.
• +a Die Jahre werden als Tage ab dem Randomisierungsdatum bis zum Ereignis-/Zensurdatum, dividiert durch 365.25, berechnet.
• +b Die Zeit bis zur Zensur misst die Nachbeobachtungszeit, welche durch Umkehr des Statusindikators für Zensur und Ereignisse berechnet wird.
• +c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells zum Zeitpunkt der dritten Zwischenanalyse ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 zeigt eine niedrigere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben bei Patienten im BLINCYTO-Arm im Vergleich zu Patienten im SOC-Arm an.
• +Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-negativen B-Vorläufer-ALL und Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase)
• -Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Chemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (1 bis 9 Jahre, < 1 Jahr und > 9 Jahre, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Chemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion. Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.
• +Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Chemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (1 bis 9 Jahre, < 1 Jahr und > 9 Jahre, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Chemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion). Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.
• -Etwa die Hälfte der Patienten waren Frauen (52.3%), die überwiegende Zahl der Patienten waren Weisse (86.5%). Das mediane Alter (Bereich) betrug 5.0 (1, 17) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war in der Altersgruppe von 1 bis 9 Jahren (72.1%). Wichtige Baseline-Charakteristika der Erkrankung, einschliesslich günstiger und ungünstiger Zytogenetik, Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv, Tumorlast des Knochenmarks, MRD-Bewertung mit PCR und Durchflusszytometrie und Anzahl der weissen Blutkörperchen waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
• -Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Chemotherapie. Die mediane Gesamt-Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das EFS betrug 51.9 Monate (95% KI: 47.2 bis 62.1 Monate). Bei Patienten, die die SOC-Chemotherapie erhielten, betrug die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung des EFS 27.6% (95% KI: 16.2%, 40.3%), verglichen mit 57.8% (95% KI: 42.5% bis 70.4%) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die EFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.35 (95% KI: 0.20, 0.61). Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 6 ist aus Tabelle 3 zu entnehmen.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Zell Vorläufer-ALL (20120215)
• +Etwa die Hälfte der Patienten waren Mädchen (52.3%), die überwiegende Zahl der Patienten waren Weisse (86.5%). Das mediane Alter (Bereich) betrug 5.0 (1, 17) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war in der Altersgruppe von 1 bis 9 Jahren (72.1%). Wichtige Baseline-Charakteristika der Erkrankung, einschliesslich günstiger und ungünstiger Zytogenetik, Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv, Tumorlast des Knochenmarks, MRD-Bewertung mit PCR und Durchflusszytometrie und Anzahl der weissen Blutkörperchen waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
• +Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Chemotherapie. Die mediane Gesamt-Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das EFS betrug 51.9 Monate (95% KI: 47.2 bis 62.1 Monate). Bei Patienten, die die SOC-Chemotherapie erhielten, betrug die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung des EFS 27.6% (95% KI: 16.2%, 40.3%), verglichen mit 57.8% (95% KI: 42.5% bis 70.4%) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die EFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.35 (95% KI: 0.20, 0.61). Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 6 ist aus Tabelle 7 zu entnehmen.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL (20120215)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden darüber hinaus in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie Fälle mit > 25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103-205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
• -BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden darüber hinaus in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie > 25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103-205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
• +BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag (max. 28 µg/Tag) an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag (max. 28 µg/Tag) an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
• -Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1×10-4).
• +Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1 × 10-4).
• -Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331 [20139021]) an pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (≥1 bis < 31 Jahre) mit Philadelphia-Chromosom-negativer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) im ersten Rezidiv untersucht. Die aufgenommenen Patienten erhielten eine Reinduktionschemotherapie und wurden nach Abschluss entweder als High-Risk (HR), Intermediate-Risk (IR) oder Low-Risk (LR) in Bezug auf ein Rezidiv oder Behandlungsversagen eingestuft. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Ort des Rezidivs, der Zeit bis zum Rezidiv, der Knochenmarkmorphologie am Ende der Reinduktion und den MRD-Leveln. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. BLINCYTO wurde mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer Dosierung von 15 µg/m2/Tag verabreicht. Jeder BLINCYTO-Zyklus dauerte 5 Wochen (intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 7 Tagen).
• +Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331 [20139021]) an pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (≥1 bis < 31 Jahre) mit Philadelphia-Chromosom- negativer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) im ersten Rezidiv untersucht. Die aufgenommenen Patienten erhielten eine Reinduktionschemotherapie und wurden nach Abschluss entweder als High-Risk (HR), Intermediate-Risk (IR) oder Low-Risk (LR) in Bezug auf ein Rezidiv oder Behandlungsversagen eingestuft. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Ort des Rezidivs, der Zeit bis zum Rezidiv, der Knochenmarkmorphologie am Ende der Reinduktion und den MRD-Leveln. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. BLINCYTO wurde mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer Dosierung von 15 µg/m2/Tag verabreicht. Jeder BLINCYTO-Zyklus dauerte 5 Wochen (intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 7 Tagen).
• -In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 3 Zyklen BLINCYTO, im Wechsel mit Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 4.6 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 59.7% (95% KI: 49.6%, 68.4%) im BLINCYTO-Arm und 43.2% (95% KI: 33.7%, 52.2%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.020).Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.68 (95% KI: 0.47, 0.99).
• -Wirksamkeit bei B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
• -In Studie (E1910 [20129152]) wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-Vorläufer-ALL untersucht. Zur Studie zugelassene Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten, die eine komplette hämatologische Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) im peripheren Blut erreicht hatten, die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der Intensivierungstherapie erhielten 286 Patienten nach Randomisierung oder Zuweisung BLINCYTO abwechselnd mit Chemotherapie (n = 152) oder nur Standard of Care(SOC)-Konsolidierungschemotherapie (n = 134). In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Erhaltungschemotherapie. Die Randomisierung war nach MRD-Status (MRD-Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre vs. ≥55 Jahre), CD20-Status, Anwendung von Rituximab und Absicht des Erhalts einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) stratifiziert.
• -Der BLINCYTO-Arm der Studie umfasste 2 Zyklen mit BLINCYTO (jeder Zyklus umfasste 28 µg BLINCYTO pro Tag, verabreicht als intravenöse Dauerinfusion über einen Zeitraum von 28 Tagen, mit einem 14-tägigen behandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren Zyklus mit BLINCYTO (dritter Zyklus mit BLINCYTO), gefolgt von einem weiteren Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschliessend einem vierten Zyklus mit BLINCYTO. Der SOC-Arm der Studie umfasste 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosen Konsolidierungschemotherapie. Patienten, die nach Randomisierung dem SOC-Arm zugeteilt wurden, konnten direkt zur allogenen SCT oder zur Konsolidierungschemotherapie übergehen. Patienten, die nach Randomisierung oder Zuweisung dem BLINCYTO-Arm zugeteilt wurden, erhielten 2 Zyklen mit BLINCYTO und konnten anschliessend zur allogenen SCT übergehen oder die Studie mit dem Erhalt von 2 weiteren Zyklen mit BLINCYTO fortsetzen.
• -Die demografischen Daten und Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den 2 Behandlungsarmen ausgewogen. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren 45.4% bzw. 52.2% der Patienten männlich und 54.6% bzw. 47.8% der Patienten weiblich. Das mediane Alter bei der Aufnahme lag bei 51 Jahren bzw. 50.5 Jahren. Insgesamt waren 58.7% der Patienten < 55 Jahre alt und 41.3% der Patienten waren > 55 Jahre alt. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren von den Patienten mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit 77.0% bzw. 82.15% Weisse, 7.9% bzw. 3.7% Schwarze oder Afroamerikaner, 2.6% bzw. 1.5% Asiaten, 1.3% bzw. 0.7% Ureinwohner Amerikas oder Alaskas und 0.7% bzw. 0.0%, Ureinwohners Hawaiis bzw. sonstige pazifische Insulaner. Von den Patienten, die ihre ethnische Herkunft angegeben hatten, waren 82.2% bzw. 82.8%, nicht Hispanoamerikaner oder Latino und 13.8% bzw. 11.2% Hispanoamerikaner oder Latino. Insgesamt lag der mediane Prozentanteil von Blasten im Knochenmark bei 1.0%. Bei den meisten Patienten betrug der ECOG Performance Status 0 (37.1%) oder 1 (58.7%).
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die MRD-negativ waren. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem rezidivfreies Überleben (RFS) bei Patienten, die MRDnegativ waren, OS und RFS bei Patienten, die MRD-positiv waren.
• -Die Studie zeigte eine Verbesserung von OS und RFS. Die stratifizierten Hazard Ratios und Kaplan-Meier-Schätzungen für OS und RFS bei Patienten, die MRD-negativ oder MRD-positiv waren, sowie bei allen Patienten zusammen unabhängig vom MRD-Status sind in Tabelle 4 angegeben.
• -Tabelle 4: Gesamtüberleben bei MRD-negativen Patienten
• - BLINCYTO-Arm SOC-Arm
• -MRDnegativ
• -Anzahl Patienten 112 112
• -Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a, b 4.5 4.5
• -Gesamtüberleben
• -5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung (%) [95% KI] 82.4 [73.7, 88.4] 62.5 [52.0, 71.3]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.44 [0.25, 0.76]
• -p-Wert 0.003
• -
• -Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die bei zentraler Bewertung nach Induktions- und Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ oder MRD-positiv eingestuft wurden. KI = Konfidenzintervall. Das Rezidivfreie Überleben (RFS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache berechnet. Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.
• -MRD-positiv ist definiert als MRD-Wert ≥1 × 10-4, und MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.
• -a Die Jahre werden als Tage ab dem Randomisierungsdatum bis zum Ereignis-/Zensurdatum, dividiert durch 365.25, berechnet.
• -b Die Zeit bis zur Zensur misst die Nachbeobachtungszeit, welche durch Umkehr des Statusindikators für Zensur und Ereignisse berechnet wird.
• -c Die Schätzungen der Hazard Radio wurden anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 zeigt eine niedrigere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben bei Patienten im BLINCYTO-Arm im Vergleich zu Patienten im SOC-Arm an.
• -
• +In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 3 Zyklen BLINCYTO, im Wechsel mit Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 4.6 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 59.7% (95% KI: 49.6%, 68.4%) im BLINCYTO-Arm und 43.2% (95% KI: 33.7%, 52.2%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.020). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.68 (95% KI: 0.47, 0.99).
• -Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.
• -Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei Erwachsenen mit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit neu diagnostizierter ALL und Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich der von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• +Bei erwachsenen Patienten war die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL und bei erwachsenen Patienten mit B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.
• -Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 4.14 (3.32) l/m2, 1.65 (1.62) l/h/m2 und 2.14 (1.44) Stunden. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei pädiatrischen Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich wie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• +Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 4.14 (3.32) l/m2, 1.65 (1.62) l/h/m2 und 2.14 (1.44) Stunden. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei pädiatrischen Patienten mit B-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich wie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• -* Während der Lagerung BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung vor Licht schützen.
• -** Nicht einfrieren.
• -*** Falls der Infusionsbeutel mit der BLINCYTO-Infusionslösung nicht in den für die jeweiligen Temperaturen angegebenen Zeiträumen verabreicht wird, muss er verworfen werden. Er darf nicht wieder gekühlt werden.
• +* Während der Lagerung BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung vor Licht schützen. ** Nicht einfrieren. *** Falls der Infusionsbeutel mit der BLINCYTO-Infusionslösung nicht in den für die jeweiligen Temperaturen angegebenen Zeiträumen verabreicht wird, muss er verworfen werden. Er darf nicht wieder gekühlt werden.
• -Zubereitung einer BLINCYTO-Infusionslösung
• +Zubereitung einer BLINCYTO-Infusionslösung in Infusionsbeuteln
• -·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung.
• +·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Herstellung in 250 ml-Infusionsbeuteln.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein.
• +4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Zubereitung des Infusionsbeutels visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein.
• -Zubereitung der fertigen BLINCYTO-Infusionslösung im Infusionsbeutels
• -Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 5 und 6 aufgeführten jeweiligen zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
• -1.Tabelle 5 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• -2.Tabelle 6 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• -3.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml enthält.
• +Zubereitung der fertigen BLINCYTO-Infusionslösung im Infusionsbeutel
• +Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 8 und 9 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
• +·Tabelle 8 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• +·Tabelle 9 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• +1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml (übliches Überfüllungsvolumen) enthält.
• -·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 5.
• -·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 6.
• +·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 8.
• +·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 9.
• -4.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2µm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel. Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
• -5.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel. Dies ist besonders wichtig, wenn eine ambulante Infusionspumpe eingesetzt wird.
• -
• +4.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel. Dies ist besonders wichtig, wenn eine ambulante Infusionspumpe eingesetzt wird.
• +5.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2µm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel. Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
• -Tabelle 5: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +Tabelle 8: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• - Volumen Durchstechflaschen
• +Volumen Durchstechflaschen
• -Tabelle 6: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +Tabelle 9: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +(Die hier angegeben Volumina der rekonstituierten Blincyto-Lösung dienen nur als Orientierung. Eine Herstellung sollte gemäss akkurater Köperoberfläche des Patienten erfolgen).
• +
• -0.5 - 0.59 2.9 ml 2
• +0.5 - 0.59 2.9 ml 1
• +Zubereitung einer BLINCYTO-Infusionslösung unter Verwendung einer 250-ml-Kassette
• +Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jede BLINCYTO-Kassette. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 10 und 11 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung der BLINCYTO-Kassette.
• +·Tabelle 10 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• +·Tabelle 11 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• +1.Überführen Sie steriles 0.9%iges Natriumchlorid unter aseptischen Bedingungen in die Kassette. Das zu überführende Volumen sollte 250 ml minus 5 ml Stabilisatorlösung und das hinzuzufügende rekonstituierte BLINCYTO betragen. Zum Beispiel: Für eine Kassette, mit der 9 Mikrogramm/Tag über einen Zeitraum von 96 Stunden verabreicht werden, laden Sie 242 ml 0.9%iges Natriumchlorid in die Kassette (250 ml minus 5 ml Stabilisatorlösung minus 3 ml rekonstituiertes BLINCYTO für ein Gesamtvolumen von 242 ml). Das endgültige Volumen der Lösung sollte 250 ml betragen.
• +2.Überführen Sie 5 ml Stabilisatorlösung in die Kassette. Mischen Sie den Inhalt der Kassette vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem unbenutzten Stabilisatorlösung.
• +3.Die erwartete Anzahl an BLINCYTO-Durchstechflaschen, die zur Zubereitung der erforderlichen BLINCYTO-Dosis für die Infusionsdauer benötigt werden, ist den Tabellen 10 und 11 zu entnehmen. Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder BLINCYTO-Durchstechflasche mithilfe von 3 ml konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke. Richten Sie das konservierungsmittelfreie sterile Wasser für Injektionszwecke während der Rekonstitution gegen die seitliche Wand der Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Nicht schütteln.
• +·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit Stabilisatorlösung.
• +·Durch das Hinzugeben von konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt sich aus dem lyophilisierten Pulver ein Gesamtvolumen von 3.08 ml für eine endgültige BLINCYTO-Konzentration von 12.5 Mikrogramm/ml.
• +4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• +5.Überführen Sie das erforderliche Volumen (Tabellen 10 und 11) rekonstituiertes BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen mithilfe einer Spritze der richtigen Grösse in die Kassette. Mischen Sie den Inhalt der Kassette vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +6.Ziehen Sie erneut etwa 10 ml Flüssigkeit aus der Kassette in die Spritze auf und injizieren Sie sie wieder in die Kassette, um sicherzustellen, dass kein BLINCYTO in der Kassettenleitung verbleibt. Mischen Sie den Inhalt erneut vorsichtig.
• +7.Entfernen Sie mithilfe einer Spritze allfällige Luft aus der Kassette: Schliessen Sie den i.v. Schlauch mit dem sterilen 0.2-µm-Inlinefilter an die Kassette an.
• +8.Entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie sie nicht mit 0.9%igem Natriumchlorid.
• +9.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2°C – 8°C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• +Tabelle 10: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Für die 250-ml-Pumpkassette erforderliches BLINCYTO-Volumen
• +Kassetten-Verwendungsdauer Dosis Rekonstituiertes BLINCYTO Erwartete Anzahl erforderlicher BLINCYTO-Durchstechflaschen*
• +24 Stunden 9 µg/Tag 0.75 ml 1
• +28 µg/Tag 2.3 ml 1
• +48 Stunden 9 µg/Tag 1.5 ml 1
• +28 µg/Tag 4.7 ml 2
• +72 Stunden 9 µg/Tag 2.25 ml 1
• +28 µg/Tag 7 ml 3
• +96 Stunden 9 µg/Tag 3 ml 2
• +28 µg/Tag 9.3 ml 4
• +
• +* Die extrahierbare Menge pro Durchstechflasche ist 35 Mikrogramm in einem Volumen von 2.8 ml rekonstituierter Lösung.
• +Tabelle 11: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Für die 250-ml-Pumpkassette erforderliches BLINCYTO-Volumen
• +Kassetten-Verwendungs-dauer Dosis KOF (m2)# Volumen an rekonstituiertem BLINCYTO Erwartete Anzahl erforderlicher BLINCYTO-Durchstechflaschen*
• +24 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 0.65 ml 1
• +1.4 – 1.49 0.6 ml 1
• +1.3 – 1.39 0.56 ml 1
• +1.2 – 1.29 0.52 ml 1
• +1.1 – 1.19 0.48 ml 1
• +1 – 1.09 0.44 ml 1
• +0.9 – 0.99 0.39 ml 1
• +0.8 – 0.89 0.35 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.31 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.27 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.23 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.19 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.9 ml 1
• +1.4 – 1.49 1.8 ml 1
• +1.3 – 1.39 1.7 ml 1
• +1.2 – 1.29 1.6 ml 1
• +1.1 – 1.19 1.4 ml 1
• +1 – 1.09 1.3 ml 1
• +0.9 – 0.99 1.2 ml 1
• +0.8 – 0.89 1.1 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.93 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.81 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.68 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.56 ml 1
• +48 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.3 ml 1
• +1.4 – 1.49 1.2 ml 1
• +1.3 – 1.39 1.1 ml 1
• +1.2 – 1.29 1 ml 1
• +1.1 – 1.19 0.95 ml 1
• +1 – 1.09 0.87 ml 1
• +0.9 – 0.99 0.79 ml 1
• +0.8 – 0.89 0.7 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.62 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.54 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.45 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.37 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 3.9 ml 2
• +1.4 – 1.49 3.6 ml 2
• +1.3 – 1.39 3.4 ml 2
• +1.2 – 1.29 3.1 ml 2
• +1.1 – 1.19 2.9 ml 2
• +1 – 1.09 2.6 ml 1
• +0.9 – 0.99 2.4 ml 1
• +0.8 – 0.89 2.1 ml 1
• +0.7 – 0.79 1.9 ml 1
• +0.6 – 0.69 1.6 ml 1
• +0.5 – 0.59 1.4 ml 1
• +0.4 – 0.49 1.1 ml 1
• +72 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.9 ml 1
• +1.4 – 1.49 1.8 ml 1
• +1.3 – 1.39 1.7 ml 1
• +1.2 – 1.29 1.6 ml 1
• +1.1 – 1.19 1.4 ml 1
• +1 – 1.09 1.3 ml 1
• +0.9 – 0.99 1.2 ml 1
• +0.8 – 0.89 1.1 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.93 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.81 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.68 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.56 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 5.8 ml 3
• +1.4 – 1.49 5.4 ml 2
• +1.3 – 1.39 5 ml 2
• +1.2 – 1.29 4.7 ml 2
• +1.1 – 1.19 4.3 ml 2
• +1 – 1.09 3.9 ml 2
• +0.9 – 0.99 3.5 ml 2
• +0.8 – 0.89 3.2 ml 2
• +0.7 – 0.79 2.8 ml 1
• +0.6 – 0.69 2.4 ml 1
• +0.5 – 0.59 2 ml 1
• +0.4 – 0.49 1.7 ml 1
• +96 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 2.6 ml 1
• +1.4 – 1.49 2.4 ml 1
• +1.3 – 1.39 2.2 ml 1
• +1.2 – 1.29 2.1 ml 1
• +1.1 – 1.19 1.9 ml 1
• +1 – 1.09 1.7 ml 1
• +0.9 – 0.99 1.6 ml 1
• +0.8 – 0.89 1.4 ml 1
• +0.7 – 0.79 1.2 ml 1
• +0.6 – 0.69 1.1 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.91 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.74 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 7.7 ml 3
• +1.4 – 1.49 7.2 ml 3
• +1.3 – 1.39 6.7 ml 3
• +1.2 – 1.29 6.2 ml 3
• +1.1 – 1.19 5.7 ml 3
• +1 – 1.09 5.2 ml 2
• +0.9 – 0.99 4.7 ml 2
• +0.8 – 0.89 4.2 ml 2
• +0.7 – 0.79 3.7 ml 2
• +0.6 – 0.69 3.2 ml 2
• +0.5 – 0.59 2.7 ml 1
• +0.4 – 0.49 2.2 ml 1
• +* Die extrahierbare Menge pro Durchstechflasche ist 35 Mikrogramm in einem Volumen von 2.8 ml rekonstituierter Lösung # Die Sicherheit der Verabreichung von BLINCYTO bei einer KOF von weniger als 0.4 m2 wurde nicht untersucht.
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• -September 2024
• -Version #030624
• +Juni 2025
• +Version #100225