• -Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Carfilzomib. Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.
• +Durchstechflaschen zu 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Carfilzomib.
• +Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.
• -Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kyprolis wird über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kyprolis wird als intravenöse Infusion entweder in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason verabreicht oder mit Dexamethason allein. In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis über 10 Minuten verabreicht. In Kombination mit Dexamethason allein wird Kyprolis über 30 Minuten verabreicht (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Information zur Dosierung von Kyprolis
• +Regime Kyprolis Anfangsdosis Bei Toleranz, Kyprolis-Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 erhöhen auf Kyprolis Infusionsdauera
• +Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason 20 mg/m2 27 mg/m2 10 Minuten
• +Kyprolis plus Dexamethason 20 mg/m2 56 mg/m2 30 Minuten
• +
• +a Infusionsdauer bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• +Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
• +In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tabelle 1: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
• +Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasona
• -Kyprolis (mg/m2): 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Dexamethason 40 mg - - 40 mg - - 40 mg - - 40 mg -
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Kyprolis (mg/m2): 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Dexamethason 40 mg - - 40 mg - - 40 mg - - 40 mg -
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Kyprolis (mg/m2): 27 27 - - - - 27 27 - - -
• -Dexamethason 40 mg - - 40 mg - - 40 mg - - 40 mg -
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - - - - 27 27 - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• +a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• +Kyprolis in Kombination mit Dexamethason
• +In Kombination mit Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
• +Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
• +Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Tabelle 3: Kyprolis in Kombination mit Dexamethason alleina
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3–7 Tag 8 Tag 9 Tage 10–14 Tag 15 Tag 16 Tage 17–21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +
• + Zyklus 2 und alle nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3–7 Tag 8 Tag 9 Tage 10–14 Tag 15 Tag 16 Tage 17–21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 2 beschrieben. Eine Reduktion von 27 mg/m2 auf 20 mg/m2 oder von 20 mg/m2 auf 15 mg/m2 wird als Reduktion um 1 Dosisstufe betrachtet.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• +Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 4 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• -·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen. ·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.
• -·Febrile Neutropenie ·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur >38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen >38.0 °C für 2 Stunden ·Dosis absetzen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• -·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen. ·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.
• -
• +·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen. ·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur>38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen>38.0 °C für 2 Stunden ·Dosis absetzen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• +·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen. ·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren. ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• -
• -
• +·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2 × Ausgangswert oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• -·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.
• +·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +
• +a Siehe Tabelle 5 für Dosisreduktionsstufen.
• +Tabelle 5: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• +Regime Kyprolis Dosis Erste Kyprolis Dosisreduktion Zweite Kyprolis Dosisreduktion Dritte Kyprolis Dosisreduktion
• +Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a -
• +Kyprolis und Dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert.
• +a Falls Symptome nicht abklingen, Behandlung mit Kyprolis abbrechen.
• -Kyprolis wird als 10minütige intravenöse Infusion verabreicht. Es darf nicht als Bolus verabreicht werden.
• -Die i.v. Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden.
• +Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.
• +Kyprolis darf nicht als Bolus verabreicht werden.
• +Die intravenöse Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden.
• +Infusionsdauer
• +Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).
• +
• -Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglichen anderen notwendigen Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
• -Flüssigkeitszufuhr und –Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
• +Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglichen anderen notwendigen Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
• +Flüssigkeitszufuhr und -Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
• -Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet wird, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils zwischen Tag 8 und Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: toxische Schädigung des Herzens, pulmonale Toxizität, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertonische Krise, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden, PRES und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und periphere Ödeme.
• +Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: toxische Schädigung des Herzens, pulmonale Toxizität, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertonische Krise, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, Hämorrhagie und Thrombozytopenie, Venenthrombose, toxischer Leberschaden, thrombotische Mikroangiopathie und PRES. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und periphere Ödeme.
• -Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) und selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• +Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (26.2%), Pneumonie (12.5%), Nasopharyngitis (10.9%).
• -Häufig: Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Sepsis, Virusinfektionen.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (26.4%), Pneumonie (13.3%), Nasopharyngitis (10.9%).
• +Häufig: Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Sepsis, Virusinfektionen, Rhinitis.
• +Gelegentlich: Lungeninfektion.
• -Sehr häufig: Anämie (45.9%), Thrombozytopenie (34.9%), Neutropenie (23.8%), Lymphopenie (12.5%).
• +Sehr häufig: Anämie (44.4%), Thrombozytopenie (36.6%), Neutropenie (19.6%), Lymphopenie (13.9%).
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (15.8%), verminderter Appetit (15.1%), Hyperglykämie (13.3%).
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (14.7%), verminderter Appetit (13.6%), Hyperglykämie (12.7%).
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16.1%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.2%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (20.4%), Schwindel (11.6%), periphere Neuropathie (12.5%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.7%), Schwindel (10.8%), periphere Neuropathie (12.5%).
• -Sehr häufig: Hypertonie (14.9%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (17.2%).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (27.6%), Husten (24.2%).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (27.8%), Husten (27.5%).
• -Sehr häufig: Durchfall (33.7%), Übelkeit (31.9%), Verstopfung (18.5%), Erbrechen (17.1%), Bauchschmerzen (10.6%).
• +Sehr häufig: Durchfall (33.1%), Übelkeit (29.1%), Verstopfung (17.6%), Erbrechen (16.4%), Bauchschmerzen (10.4%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (19.0%), Muskelkrämpfe (15.9%), Arthralgie (14.5%), Schmerzen in den Extremitäten (12.8%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.9%), Muskelkrämpfe (16.5%), Arthralgie (13.5%), Schmerzen in den Extremitäten (12.2%).
• -Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (15.6%).
• +Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (14.4%).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (43.6%), Infusionsreaktionen (42.0%), Fieber (28.2%), periphere Ödeme (21.8%), Asthenie (12.0%).
• +Sehr häufig: Fatigue (40.4%), Infusionsreaktionen (43.2%), Fieber (28.2%), periphere Ödeme (21.8%), Asthenie (13.8%).
• -In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz (bei etwa 7% der Patienten berichtet), Herzinfarkt (bei etwa 2% der Patienten berichtet) und myokardiale Ischämie (bei etwa 1% der Patienten berichtet) in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Etwa 65% der Fälle einer Herzinsuffizienz und 75% der Fälle einer myokardialen Ischämie waren vom Schweregrad >3. Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 7% der Patienten auf (<5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 2% der Patienten (<1.5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa 1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen mit Dyspnoe war nicht schwerwiegend (>15% der Fälle waren vom Schweregrad >3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen mit Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei etwa 30% dieser Ereignisse vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 6% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 40% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei etwa 60% dieser Ereignisse vom Schweregrad >3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir um Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 40% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 20% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Periphere Neuropathie
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei ungefähr 17% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (<2% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten bei 6% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 32% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf.
• +Mit der höheren Dosis von 56 mg/m2 kam es nicht nur zu einer stärkeren Inhibition der CT-L-Untereinheit, als mit derjenigen von 15 bis 20 mg/m2, sondern auch zu einer stärkeren Besetzung anderer Proteasom-Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2). Mit Carfilzomib wurde in den beiden getesteten Dosisstufen (20 und 36 mg/m2) eine äquivalente Proteasom-Inhibition erreicht mit Infusionen über 2-10 Minuten und über 30 Minuten.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• -Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen einer Progression der Krankheit oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zum Auftreten einer Progression oder nicht tolerierbarer Toxizität.
• -
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen einer Progression der Krankheit oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zum Auftreten einer Progression oder nicht tolerierbarer Toxizität.
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• -Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• +Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• - KRd-Arma (N = 396) Rd-Arma (N = 396)
• +KRd-Arma (N = 396) Rd-Arma (N = 396)
• -HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); <0.0001 —
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); <0.0001 —
• -HR (95% KI); 1seitiger p-Wertc 0.79 (0.63, 0.99); 0.0182 —
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertc 0.79 (0.63, 0.99); 0.0182 —
• -sCR 56 (14.1) 17 (4.3)
• -CR 70 (17.7) 20 (5.1)
• -VGPR 151 (38.1) 123 (31.1)
• -PR 68 (17.2) 104 (26.3)
• +·sCR 56 (14.1) 17 (4.3)
• +·CR 70 (17.7) 20 (5.1)
• +·VGPR 151 (38.1) 123 (31.1)
• +·PR 68 (17.2) 104 (26.3)
• +Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Progression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
• +Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
• +Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14), t(14:16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• +Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• + Kd-Arm (N = 464) Vd-Arm (N = 465)
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI)a 18.7 (15.6, NE) 9.4 (8.4, 10.4)
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.533 (0.44, 0.65); <0.0001
• +ORR n (%)a, c 357 (76.9) 291 (62.6)
• +·≥CRd 58 (12.5) 29 (6.2)
• +·VGPRe 252 (54.3) 133 (28.6)
• +95% KI für ORR 72.8, 80.7 58.0, 67.0
• +1seitiger p-Wertb <0.00001
• +
• +Kd = Kyprolis plus Dexamethason; Vd = Bortezomib plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; CR = komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
• +a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt
• +b Statistisch signifikant
• +c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder sCR
• +d Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0005
• +e Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0001
• +Patienten im Kd-Arm zeigten ein signifikant verbessertes PFS verglichen mit denjenigen im Vd-Arm (HR: 0.53, 95% KI: 0.44, 0.65 [p-Wert = 0.0001]).
• +Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% CI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% CI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
• +Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch unausgereift. In einer Ad-hoc Analyse mit einer medianen Nachbeobachtung des OS von 26.9 Monaten, waren 153 (33.0%) der Patienten im Kd-Arm und 169 (36.3%) der Patienten im Vd-Arm gestorben. Dies entspricht 65% von insgesamt 496 Ereignissen, die für die finale Analyse erforderlich sind (HR = 0.805, 95% CI: 0.646, 1.003).
• +Eine 30minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, jedoch wurde ein 2- bis 3mal niedrigeres Cmax beobachtet, als nach einer 2- bis 10minütigen Infusion der gleichen Dosis. Nach einer 30minütigen Infusion der 56 mg/m2-Dosis betrug die AUC (948 ng•h/ml) etwa das Doppelte derjenigen, die mit der 27 mg/m2-Dosis erreicht wurde, und das Cmax (2'079 ng/ml) war tiefer im Vergleich zu demjenigen mit 27 mg/m2 über eine 2- bis 10minütige Infusion.
• +
• -Pharmakokinetische Analysen einzelner Patientengruppen zeigen, dass Alter oder Geschlecht keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben.
• +Pharmakokinetische Analysen einzelner Patientengruppen zeigen, dass Alter, Geschlecht oder Rasse keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben.
• -Es wurden keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt. Deshalb darf Kyprolis nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden
• +Es wurden keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt. Deshalb darf Kyprolis nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten.
• -3.Alle Durchstechflaschen müssen unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert werden. Dazu werden 29 ml steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren.
• +3.Alle Durchstechflaschen müssen unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren.
• -8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke geben.
• +8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke geben.
• -1 Packung enthält 1 Durchstechflasche à 60 mg. [A]
• +Kyprolis 10 mg: 1 Durchstechflasche. [A] (zur Zeit nicht im Handel)
• +Kyprolis 30 mg: 1 Durchstechflasche. [A] (zur Zeit nicht im Handel)
• +Kyprolis 60 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Juni 2016.
• -Version #220616
• +Februar 2017.
• +Version #291116