• -Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason 20 mg/m2 56 mg/m2 zweimal wöchentlich 30 Minuten
• +20 mg/m2 70 mg/m2 einmal wöchentlich 30 Minuten
• +
• -Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen.
• +Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3–7 Tag 8 Tag 9 Tage 10–14 Tag 15 Tag 16 Tage 17–21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3–7 Tag 8 Tag 9 Tage 10–14 Tag 15 Tag 16 Tage 17–21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m²) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason
• +Einmal wöchentliche Dosierung
• +In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 5 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
• +Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
• +Dexamethason wird in den Zyklen 1 und 2 an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht. In den Zyklen 3-6 wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 15 und 16 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. In Zyklus 7 und allen nachfolgenden Zyklen wird Dexamethason an den Tagen 1 und 2 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8, 15 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. Für Patienten im Alter von > 75 Jahren sind nach der ersten Woche 20 mg Dexamethason oral oder intravenös wöchentlich zu verabreichen. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Daratumumab wird intravenös mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht verabreicht, mit einer aufgeteilten Dosis von je 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
• +An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).
• +Die Fachinformationen von Daratumumab und Dexamethason sollten beachtet werden für weitere Angaben zu deren Verabreichung.
• +Tabelle 5: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Daratumumab (mg/kg) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Zyklus 2
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Zyklen 3-6
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 40 - - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - 16 - - - - -
• +
• + Zyklus 7 und alle nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 40 - - 40 - - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - - - - - - -
• +
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• +b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason nach der ersten Woche wöchentlich mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht.
• +Zweimal wöchentliche Dosierung
• +In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 6 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16), gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
• +Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
• +Dexamethason wird mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 sowie mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös am Tag 22 jedes 28-tägigen Zyklus angewendet. Bei Patienten im Alter > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. Die 20 mg Dexamethason-Dosis muss an den Tagen gegeben werden, an denen Daratumumab verabreicht wird. In den Wochen ohne Daratumumab-Gabe kann die 20mg-Dosis auf die Carfilzomib-Dosierungstage aufgeteilt werden (siehe Tabelle 6). Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Daratumumab wird intravenös mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht verabreicht, mit einer aufgeteilten Dosis von 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
• +An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).
• +Die Fachinformationen von Daratumumab und Dexamethason sollten beachtet werden für weitere Angaben zu deren Verabreichung.
• +Tabelle 6: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Zyklus 2
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Zyklen 3-6
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - 16 - - - - -
• +
• + Zyklus 7 und alle nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - - - - - - -
• +
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• +b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht.
• -Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 5 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• +Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 7 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 7: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• -·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -·Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur >38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen >38.0 °C für 2 Stunden ·Dosis stoppen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• -·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Absolute Neutrophilenzahl < 0.5 × 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥ 0.5 × 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf < 0.5 × 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl < 0.5 × 109/l und orale Temperatur > 38.5°C oder zwei aufeinander folgende Messungen > 38.0°C für 2 Stunden ·Dosis stoppen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• +·Thrombozytenzahl < 10 × 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥ 10 × 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf < 10 × 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert; oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• +·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2 × Ausgangswert; oder ·Kreatinin-Clearance < 15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• -a Siehe Tabelle 6 für Dosisreduktionsstufen.
• -Tabelle 6: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• +a Siehe Tabelle 8 für Dosisreduktionsstufen.
• +Tabelle 8: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• -Kyprolis zweimal wöchentlich und Dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• -Kyprolis einmal wöchentlich und Dexamethason 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• +Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason oder Daratumumab und Dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason oder Daratumumab und Dexamethason 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• -Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglicher anderer notwendiger Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
• +Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglicher anderer notwendiger Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
• +Patienten, die Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason erhalten, sollten vor der Infusion medikamentös vorbehandelt werden, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen aufgrund von Daratumumab zu vermeiden.
• +Weitere Informationen zu Begleitmedikationen, einschliesslich Prä- und Postmedikation, sind der Fachinformation für Daratumumab zu entnehmen.
• +Bei Anwendung in Kombination mit intravenösem Daratumumab ist an Tagen, an denen eine intravenöse Gabe von Daratumumab erfolgt, keine orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr erforderlich.
• +
• -Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten, die Kyprolis in Studie 20160275 in Kombination mit Daratumumab erhielten, trat Hypertonie häufiger auf. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit», Kontrazeption.
• +Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit», Kontrazeption.
• -Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
• +Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
• -Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Wird eine PML vermutet, sollten Patienten umgehend an einen Spezialisten überwiesen und angemessene diagnostische Tests initiiert werden. Wenn die Diagnose der PML bestätigt wird, soll Kyprolis abgesetzt werden.
• +Wird eine PML vermutet, muss die Anwendung von Kyprolis ausgesetzt werden; die Patienten sollten umgehend an einen Spezialisten überwiesen und angemessene diagnostische Tests sollten initiiert werden. Wenn die Diagnose der PML bestätigt wird, soll Kyprolis abgesetzt werden.
• -In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
• +In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinische Daten zur Wirkung von Kyprolis auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien wurden mit Carfilzomib nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion, progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und Neutropenie.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3417) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion, progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei > 20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und Neutropenie.
• +Kombination mit Daratumumab und Dexamethason
• +In Studie 20160275 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), in welcher die Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (KdD) verglichen wurde mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd), traten Todesfälle aufgrund von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis einer beliebigen Studienbehandlung bei 10% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 5% der Patienten im Kd-Arm. Die häufigste Todesursache bei Patienten (%) in den beiden Armen (KdD versus Kd) waren Infektionen (5% versus 3%). Das Risiko von fatalen therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen war höher bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 56% der Patienten im KdD-Arm und bei 46% der Patienten im Kd-Arm berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gemeldet wurden, waren Anämie (2% versus 1%), Diarrhö (2% versus 0%), Pyrexie (4% versus 2%), Pneumonie (12% versus 9%), Influenza (4% versus 1%), Sepsis (4% versus 1%) und Bronchitis (2% versus 0%). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 99% der Patienten im KdD-Arm auf verglichen mit 96% im Kd-Arm. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 82% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 74% im Kd-Arm. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 (die bei ≥10% der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe [KdD, Kd] auftraten) waren Thrombozytopenie (24%, 16%), Hypertonie (18%, 13%), Anämie (17%, 14%) und Pneumonie (13%, 9%).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3878) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• +Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (26.4%), Pneumonie (14.0%), Nasopharyngitis (10.7%), Bronchitis (10.4%).
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (27.6%), Pneumonie (14.2%), Bronchitis (10.9%), Nasopharyngitis (10.4%).
• -Gelegentlich: septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion.
• +Gelegentlich: Septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis, Reaktivierung einer Hepatits-B-Virusinfektion.
• -Sehr selten: progressive multifokale Leukenzephalopathie.
• +Sehr selten: progressive multifokale Leukencephalopathie.
• -Sehr häufig: Anämie (42.8%), Thrombozytopenie (32.3%), Neutropenie (22.5%), Lymphopenie (11.1%), Leukopenie (10.7%).
• +Sehr häufig: Anämie (41.6%), Thrombozytopenie (32.6%), Neutropenie (21.4%), Lymphopenie (10.8%), Leukopenie (10.1%).
• -Gelegentlich: thrombotische Mikroangiopathie.
• -Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
• +Gelegentlich: thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
• +Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS).
• +
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (14.0%), Hypokaliämie (13.4%), Hyperglykämie (10.1%).
• -Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (13.2%), Hypokaliämie (12.5%).
• +Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.3%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17.9%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.5%), periphere Neuropathie (11.0%), Schwindel (10.6%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.8%), periphere Neuropathie (11.0%), Schwindel (10.1%).
• -Gelegentlich: Apoplexie, intrakraniale Hämorrhagie.
• -Selten: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• +Gelegentlich: Apoplexie, intrakraniale Hämorrhagie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Sehr häufig: Hypertonie (19.5%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (20.7%).
• -Sehr häufig: Husten (24.9%), Dyspnoe (24.7%).
• -Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Keuchen, Dysphonie, Lungenembolie, pulmonale Hypertonie, Lungenödem.
• +Sehr häufig: Husten (24.4%), Dyspnoe (24.2%).
• +Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Keuchen, Lungenembolie, pulmonale Hypertonie, Lungenödem.
• -Sehr häufig: Übelkeit (30.6%), Durchfall (30.6%), Erbrechen (18.0%), Verstopfung (16.3%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (28.9%), Durchfall (30.0%), Erbrechen (17.1%), Verstopfung (15.1%).
• -Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, Darmverschluss.
• +Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, akute Pankreatitis, Darmverschluss.
• -Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hyperbilirubinämie, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• +Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hyperbilirubinämie.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.3%), Muskelkrämpfe (13.4%), Arthralgie (12.3%), Schmerzen in den Extremitäten (11.4%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (17.8%), Muskelkrämpfe (13.2%), Arthralgie (11.7%), Schmerzen in den Extremitäten (10.8%).
• -Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (12.5%).
• +Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (11.3%).
• -Sehr häufig: Fatigue (36.4%), Infusionsreaktionen (33.8%), Pyrexie (29.3%), periphere Ödeme (18.1%), Asthenie (13.8%).
• +Sehr häufig: Fatigue (34.7%), Infusionsreaktionen (34.3%), Pyrexie (28.0%), periphere Ödeme (17.1%), Asthenie (13.4%).
• -In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa <1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (etwa 3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (etwa 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei ≤1% der Patienten (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (< 5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 25% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 24% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (< 5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (< 3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 7% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 21% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei 8% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 32% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 33% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. In Studie 20160275 betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie vom Schweregrad ≥3 im KdD-Arm 24.4% gegenüber 16.3% im Kd-Arm. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei <1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei < 1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei ungefähr 15% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (<2% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf.
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei 11% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf. In Studie 20160275 wurde bei 10.1% der Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom im KdD-Arm über periphere Neuropathie vom Grad 2 und höher berichtet, verglichen mit 3.9% im Kd-Arm.
• +Infusionsreaktionen
• +In Studie 20160275 war das Risiko von Infusionsreaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von Carfilzomib mit Daratumumab höher.
• +Atemwegsinfektionen
• +In Studie 20160275 traten in beiden Behandlungsgruppen (27.6% im KdD-Arm und 15.0% im Kd-Arm) Atemwegsinfektionen als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf. In Studie 20160275 wurden Fälle von Pneumonie als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet, die in beiden Behandlungsgruppen auftraten (15.3% im KdD-Arm und 9.8% im Kd-Arm).
• +Sekundäre Primärtumoren
• +In Studie 20160275 wurden in beiden Behandlungsgruppen (1.9% im KdD-Arm und 1.3% im Kd-Arm) sekundäre Primärtumoren berichtet.
• +Opportunistische Infektionen
• +Opportunistische Infektionen wurden in Studie 20160275 in beiden Behandlungsgruppen gemeldet (9.4% im KdD-Arm und 3.9% im Kd-Arm). Zu den bei ≥1% der Teilnehmer im KdD-Arm aufgetretenen opportunistischen Infektionen zählten: Herpes-Zoster, orale Candidiasis, oraler Herpes und Herpes-simplex.
• +Virale Infektionen
• +In Studie 20160275 wurden in beiden Behandlungsgruppen (22.4% im KdD-Arm und 15.7% im Kd-Arm) virale Infektionen berichtet.
• +Hepatitis-B-Reaktivierung
• +In Studie 20160275 lag die Inzidenz einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei 0.6% im KdD-Arm versus 0% im Kd-Arm.
• -Ältere Patienten (≥75 Jahre)
• -Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren.
• +Ältere Patienten
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren.
• +In Studie 20160275 waren 47% der 308 Patienten, die KdD 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich erhielten, im Alter von ≥65 Jahren. Im KdD-Arm der Studie traten bei 6% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 14% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren therapiebedingte unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang auf. Im Kd-Arm kam es bei 8% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 3% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren zu solchen Ereignissen.
• -Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m² führten konsistent (≥80%) zu einer Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m² zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
• +Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten konsistent (≥80%) zu einer Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
• -Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• -Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• +Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); <0.0001
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); < 0.0001
• -1seitiger p-Wertb <0.0001
• +1seitiger p-Wertb < 0.0001
• -KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
• +KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European Society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
• -Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1seitigem p-Wert <0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
• -Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.
• -Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 7).
• +Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1seitigem p-Wert < 0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
• +Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.
• +Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 9).
• -Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
• +Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
• -Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• +Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.533 (0.44, 0.65); <0.0001
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.533 (0.44, 0.65); < 0.0001
• -1seitiger p-Wertb <0.0001
• +1seitiger p-Wertb < 0.0001
• -Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
• +Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 128).
• -Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance <30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
• -Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (>98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (>80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35-85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• -Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355a
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
• +Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (> 98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (> 80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35-85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• +Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355a
• -1seitiger p-Wert <0.0001
• +1seitiger p-Wert < 0.0001
• +Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CANDOR) untersucht. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Kyprolis 20/70 mg/m2 einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab in einer offenen, nicht randomisierten Mehrkohortenstudie (EQUULEUS) untersucht.
• +Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason – Studie 20160275 (CANDOR)
• +CANDOR war eine randomisierte, offene, multizentrische Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m2) versus Kyprolis plus Dexamethason (Kd) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m2) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten. Insgesamt wurden 466 Patienten aufgenommen und im Verhältnis 2:1 randomisiert (312 im KdD-Arm und 154 im Kd-Arm). Die Randomisierung wurde nach dem ISS (Stadium 1 oder 2 versus Stadium 3) beim Screening, früherer Exposition gegenüber Proteasom-Inhibitoren (ja versus nein), Anzahl der vorherigen Therapielinien (1 versus ≥2) und früherer Therapie mit CD38 (Cluster-of-Differentiation 38-Antigen)-Antikörpern (ja versus nein) stratifiziert.
• +Im KdD- und Kd-Arm wurde Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 untersucht; diese Dosis wurde ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht. Kyprolis wurde zweimal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht.
• +Patienten mit folgenden Befunden waren von der Studie ausgeschlossen: bekanntes mässiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts, aktives kongestives Herzversagen, unkontrollierte Arrhythmien, EKG-Befund mit frequenzkorrigierter QT-Zeit (QTc) von > 470 ms, Neuropathie vom Grad 3 oder höher innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, multiples Myelom vom Subtyp IgM.
• +Die demographischen Daten und die Merkmale zum Studienbeginn stimmten im Allgemeinen zwischen den beiden Armen überein, einschliesslich Geschlecht (57.5% männlich), Rasse (78.5% weisse Teilnehmer), Alter (64 Jahre, Bereich 29 bis 84 Jahre), vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (90%), refraktär gegenüber Bortezomib (29%), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) oder Fehlen von 17p (16%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit den Resultaten nicht durchgeführt, fehlgeschlagen oder Menge nicht ausreichend (51%). Ein kleinerer Anteil der Teilnehmer in der KdD-Gruppe (9.0%) war ≥75 Jahre alt als in der Kd-Gruppe (14.3%). Die Teilnehmer hatten im Median (Bereich) 2.0 (1 bis 4) vorherige Therapielinien. Ein höherer Anteil in der KdD-Gruppe (62.5%) hatte zuvor eine Transplantation als in der Kd-Gruppe (48.7%). Nur 1 Patient im KdD-Arm erhielt zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern.
• +Die Ergebnisse von Studie 20160275 sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse in Studie 20160275
• + KdD-Arm (N = 312) Kd-Arm (N = 154)
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI)a NE (NE, NE) 15.8 (12.1, NE)
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.630 (0.464, 0.854); 0.0014
• +ORR (%) (95% KI)a,c 84.3 (79.8, 88.1) 74.7 (67.0, 81.3)
• +·N mit Remission 263 115
• +·Odds Ratio 1.925 (1.184, 3.129)
• +·1seitiger p-Wertb 0.0040
• +MRD[-]CR nach 12 Monaten 12.5 (9.0, 16.7) 1.3 (0.2, 4.6)
• +·Odds Ratio 11.329 (2.703, 47.476)
• +·1-seitiger p-Wertb < 0.0001
• +
• +KdD = Kyprolis plus Dexamethason und Daratumumab; Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; MRD[-]CR = komplette Remission mit negativem Test auf (oder keine) minimale Resterkrankung
• +a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von Ansprechkriterien der IMWG ermittelt.
• +b Statistisch signifikant
• +c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder besser.
• +In der Studie wurde eine Verbesserung des PFS im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gezeigt (Hazard Ratio [HR] = 0.630; 95% KI: 0.464, 0.854; p = 0.0014). Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das mediane PFS für den KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug für den Kd-Arm 15.8 Monate.
• +Bei Patienten, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten (42.3%), war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 12.1 Monate (HR = 0.52, 95% KI: 0.34, 0.80), die ORR betrug 78.9% versus 74.3% (OR = 1.29, 95% KI: 0.65, 2.54), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 11.4% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE). Bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (33%) war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 11.1 Monate (HR = 0.45, 95% KI: 0.28, 0.74), die ORR betrug 79.8% versus 72.7% (OR = 1.48, 95% KI: 0.69, 3.20), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 13.1% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE).
• +Die ORR betrug 84.3% für Patienten im KdD-Arm und 74.7% im Kd-Arm (siehe Tabelle 12). Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse noch nicht ausgereift. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 1.0 (1, 14) Monate für den KdD-Arm und 1.0 (1, 10) Monate für den Kd-Arm.
• +Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason – Studie MMY1001 (EQUULEUS)
• +EQUULEUS war eine offene, mehrarmige Studie zur Untersuchung von Daratumumab in Kombination mit einer Therapie gegen das multiple Myelom. Der Arm, in dem die wöchentliche Gabe von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) untersucht wurde, umfasste 85 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie bekanntes mässiges oder schweres persistentes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, eine bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts und aktives kongestives Herzversagen hatten. Kyprolis wurde mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 verabreicht, welche ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht wurde. Kyprolis wurde einmal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.
• +Die Wirksamkeit von Kyprolis wurde anhand des PFS mithilfe der Ansprechkriterien der IMWG untersucht. Das mediane PFS betrug 26 Monate (95% KI: 14.8, NE) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten. Die ORR betrug 81% (95% KI: 71, 89). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 82%, und die Überlebensrate nach 24 Monaten betrug 71%. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 0.95 Monate (Bereich: 0.9, 14.3).
• -Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Mutagenität
• +Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Carfilzomib durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Kyprolis Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Kyprolis Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit <EXP> bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2-8 °C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25 °C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
• -Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.
• +Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2-8°C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25°C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
• +Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -1.Die Durchstechflasche unmittelbar vor der Verwendung aus dem Kühlschrank nehmen.
• -2.Die Dosis (mg/m2) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m2 basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +1.Die Dosis (mg/m2) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m2 basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +2.Die Durchstechflasche unmittelbar vor der Verwendung aus dem Kühlschrank nehmen.
• +
• -65690 (Swissmedic).
• +65690 (Swissmedic)
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Mai 2020.
• -Version #100320
• +Dezember 2020
• +Version #011220