• -Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Kyprolis wird als intravenöse Infusion entweder in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason verabreicht oder mit Dexamethason allein. In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis über 10 Minuten verabreicht. In Kombination mit Dexamethason allein wird Kyprolis über 30 Minuten verabreicht (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Information zur Dosierung von Kyprolis
• +Kyprolis ist eine intravenöse Infusion, die einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht werden kann, je nach gewähltem Regime (Tabelle 1). Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden.
• +Tabelle 1: Information zur Verabreichung von Kyprolis
• -Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason 20 mg/m2 27 mg/m2 10 Minuten
• -Kyprolis plus Dexamethason 20 mg/m2 56 mg/m2 30 Minuten
• +Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason 20 mg/m2 27 mg/m2 zweimal wöchentlich 10 Minuten
• +Kyprolis in Kombination mit Dexamethason 20 mg/m2 56 mg/m2 zweimal wöchentlich 30 Minuten
• +20 mg/m2 70 mg/m2 einmal wöchentlich 30 Minuten
• +Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +
• -In Kombination mit Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Zweimal wöchentliche Dosierung
• +In Kombination mit Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• -Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• -Tabelle 3: Kyprolis in Kombination mit Dexamethason alleina
• +Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und zweimal wöchentlich verabreicht wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Tabelle 3: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina
• +Einmal wöchentliche Dosierung
• +In Kombination mit Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 4 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
• +Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
• +Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und einmal wöchentlich verabreicht wird, werden 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 in allen Zyklen und an Tag 22 nur in den Zyklen 1-9 verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Tabelle 4: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m²) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - -
• +
• + Zyklus 2 bis Zyklus 9
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - -
• +
• + Zyklus 10 und alle nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - - - -
• +
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 4 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• +Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 5 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• -·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• +·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert; oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• -a Siehe Tabelle 5 für Dosisreduktionsstufen.
• -Tabelle 5: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• +a Siehe Tabelle 6 für Dosisreduktionsstufen.
• +Tabelle 6: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• -Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a -
• -Kyprolis und Dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +Kyprolis zweimal wöchentlich, Lenalidomid und Dexamethason 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a -
• +Kyprolis zweimal wöchentlich und Dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +Kyprolis einmal wöchentlich und Dexamethason 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• +
• -Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert.
• +Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit vor bei Patienten, bei denen keine Dosis-Eskalation nach der ersten Infusion von 20 mg/m2 Kyprolis vorgenommen werden kann.
• -Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serumkreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
• +Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 2'944) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3'417) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (31.0%), Pneumonie (13.7%).
• -Häufig: Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Virusinfektionen, Sepsis, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Lungeninfektion.
• -Gelegentlich: Clostridium-difficile-Kolitis.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (31.3%), Pneumonie (13.6%), Bronchitis (10.1%).
• +Häufig: Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Sepsis, Virusinfektionen, Gastroenteritis, Lungeninfektion, Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis.
• -Sehr häufig: Anämie (44.1%), Thrombozytopenie (33.8%), Neutropenie (23.5%), Lymphopenie (12.6%), Leukopenie (11.7%).
• +Sehr häufig: Anämie (42.3%), Thrombozytopenie (32.0%), Neutropenie (22.4%), Lymphopenie (11.2%), Leukopenie (10.6%).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (15.2%), Hypokaliämie (14.4%), Hyperglykämie (11.1%).
• -Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (13.8%), Hypokaliämie (13.3%), Hyperglykämie (10.1%).
• +Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.6%), Schwindel (11.7%), periphere Neuropathie (11.6%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.3%), periphere Neuropathie (10.9%), Schwindel (10.5%).
• -Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinfarkt, reduzierte Ejektionsfraktion.
• -Gelegentlich: Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, Perikarditis.
• +Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinfarkt.
• +Gelegentlich: reduzierte Ejektionsfraktion, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, Perikarditis.
• -Sehr häufig: Hypertonie (19.0%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (19.2%).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (26.9%), Husten (26.2%).
• -Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Keuchen, Dysphonie, Lungenembolie, Lungenödem, pulmonale Hypertonie.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (24.6%), Husten (24.6%).
• +Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Keuchen, Dysphonie, Lungenembolie, pulmonale Hypertonie, Lungenödem.
• -Sehr häufig: Übelkeit (33.0%), Durchfall (31.6%), Erbrechen (19.3%), Verstopfung (17.4%), Bauchschmerzen (10.6%).
• -Häufig: Dyspepsie, Zahnschmerzen, gastrointestinale Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: gastrointestinale Perforation.
• +Sehr häufig: Übelkeit (30.3%), Durchfall (30.0%), Erbrechen (17.6%), Verstopfung (16.2%).
• +Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Zahnschmerzen.
• +Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.7%), Muskelkrämpfe (14.2%), Arthralgie (12.9%), Schmerzen in den Extremitäten (11.7%).
• -Häufig: muskuloskelettale Schmerzen am Brustkorb, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie.
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (17.9%), Muskelkrämpfe (13.4%), Arthralgie (12.0%), Schmerzen in den Extremitäten (11.3%).
• +Häufig: Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen am Brustkorb, Muskelschwäche, Myalgie.
• -Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (13.6%).
• +Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (12.4%).
• -Sehr häufig: Fatigue (38.7%), Infusionsreaktionen (35.6%), Pyrexie (30.5%), periphere Ödeme (19.3%), Asthenie (14.1%), Schüttelfrost (10.5%).
• -Häufig: Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Reaktionen an der Infusionsstelle, Malaise, grippeähnliche Erkrankung.
• +Sehr häufig: Fatigue (36.2%), Pyrexie (29.1%), Infusionsreaktionen (33.8%), periphere Ödeme (17.9%), Asthenie (13.6%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Reaktionen an der Infusionsstelle, Malaise, grippeähnliche Erkrankung.
• -In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 7% der Patienten auf (5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 2% der Patienten (1.5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa 1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa <1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 25% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 8% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 7% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 34% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 20% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 32% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14), t(14:16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• -Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• +In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• +Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• -a Ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der IMWG/EBMT
• +a Ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der IMWG/EBMT.
• -Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 6).
• +Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 7).
• -Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
• +Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom
• +Kyprolis in Kombination mit Dexamethason allein wurde in einer Phase-1/2-Studie sowie in zwei Phase-3-Studien untersucht.
• +Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason – Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 56 mg/m2 zweimal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
• -Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14) oder t(14:16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• -Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• +Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• +Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• -·≥CRd 58 (12.5) 29 (6.2)
• -·VGPRe 252 (54.3) 133 (28.6)
• +·≥ CRd 58 (12.5) 29 (6.2)
• +·≥ VGPRe 252 (54.3) 133 (28.6)
• -1seitiger p-Wertb <0.00001
• +1seitiger p-Wertb <0.0001
• -a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt
• +a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt.
• -c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder sCR
• +c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder sCR.
• -Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
• +Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
• +Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason - Studie 20140355 (ARROW)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 70 mg/m2 einmal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich untersucht. Insgesamt wurden 478 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom, die zuvor 2 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (240 im Kd 70 mg/m2-Arm; 238 im Kd 27 mg/m2-Arm).
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht und einmal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance <30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
• +Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (>98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (>80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35-85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• +Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355a
• + Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich (N = 240) Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich (N = 238)
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI)b 11.3 (8.6, 13.2) 7.6 (5.7, 8.7)
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert 0.68 (0.54, 0.87); 0.0010
• +Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI)c 29.9 (23.0, NE) 26.5 (22.5, 30.5)
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert 0.86 (0.67, 1.11); 0.1221
• +ORR n (%) 153 (63.8) 98 (41.2)
• +95% KI für ORR 57.3, 69.8 34.9, 47.7
• +1seitiger p-Wert <0.0001
• +
• +Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate
• +a Intent to treat Population
• +b Primäranalyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 15. Juni 2017
• +c Finale Analyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 7. Januar 2019
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS. Die Studie war nicht für den OS-Endpunkt gepowert. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug das mediane PFS 11.3 Monate (95% KI: 8.6, 13.2) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 7.6 Monate (95% KI: 5.7, 8.7) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die HR für das OS 0.86 (95% KI: 0.67, 1.11; 1seitiger p-Wert = 0.1221). Das mediane OS betrug 29.9 Monate (95% KI: 23.0, NE) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 26.5 Monate (95% KI: 22.5, 30.5) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich.
• +Kyprolis ist nicht zugelassen für die 20/27 mg/m2 zweimal wöchentlich Dosierung in Kombination mit Dexamethason allein.
• +
• -Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX-171-011 war eine offene, randomisierte Phase-3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX-171-009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX-171-011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760-1.249]. Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.
• +Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX-171-011 war eine offene, randomisierte Phase-3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX-171-009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX-171-011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760-1.249]). Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.
• -Nach einer 2- bis 10minütigen intravenösen Infusion von 27 mg/m2 betrugen Cmax und AUC 4'232 ng/ml bzw. 379 ng•h/ml. Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib-Dosen von 15 und 20 mg/m2 waren die systemische Exposition (AUC) und die Halbwertszeit an den Tagen 1 und 15 oder 16 von Zyklus 1 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab. Bei Dosen zwischen 20 und 36 mg/m2 kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition.
• -Eine 30minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, jedoch wurde ein 2- bis 3mal niedrigeres Cmax beobachtet, als nach einer 2- bis 10minütigen Infusion der gleichen Dosis. Nach einer 30minütigen Infusion der 56 mg/m2-Dosis betrug die AUC (948 ng•h/ml) etwa das Doppelte derjenigen, die mit der 27 mg/m2-Dosis erreicht wurde, und das Cmax (2'079 ng/ml) war tiefer im Vergleich zu demjenigen mit 27 mg/m2 über eine 2- bis 10minütige Infusion.
• +Bei Dosen zwischen 20 und 70 mg/m2 Carfilzomib, verabreicht als 30minütige Infusion, kam es zu dosisabhängigen Zunahmen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib 70 mg/m2, waren die systemische Exposition und die Halbwertszeit am Tag 15 der Zyklen 1 und 2 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab.
• +Eine 30minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, jedoch wurde ein 2- bis 3mal niedrigeres Cmax beobachtet, als nach einer 2- bis 10minütigen Infusion der gleichen Dosis.
• -Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC.
• -Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -65690 (Swissmedic)
• +65690 (Swissmedic).
• -März 2019.
• -Version #280119
• +Juli 2019.
• +Version #270619