• -Composition
• -Principe actif: Talimogene laherparepvec, un virus Herpes simplex de type 1 atténué (HSV-1) produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules Vero (cellules rénales de singe) et modifié par délétion fonctionnelle de deux gènes (ICP34.5 et ICP47) et insertion de la séquence ADN codant le facteur humain GM-CSF. Le talimogene laherparepvec est un organisme génétiquement modifié.
• -Excipients: phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, myo-inositol, sorbitol (E420; 20 mg/ml), eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable.
• -Chaque flacon à usage unique contient un volume extractible de 1 ml d'IMLYGIC à une concentration nominale de 1× 106 (1 million) unités formant plage (UFP)/ml ou de 1× 108 (100 millions) UFP/ml.
• -Après décongélation, IMLYGIC 106 UFP/ml est un liquide limpide à semi-transparent.
• -Après décongélation, IMLYGIC 108 UFP/ml est un liquide semi-transparent à opaque.
• -Le liquide en flacon à usage unique peut contenir des particules blanches visibles de formes variables contenant du virus.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -IMLYGIC est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant un mélanome non résécable avec métastases régionales ou à distance (stade IIIB, IIIC et IVM1a) sans métastases osseuses, cérébrales, pulmonaires ou autres métastases viscérales.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement par IMLYGIC doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant des compétences dans le traitement du cancer.
• -Afin d'assurer la traçabilité de IMLYGIC, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro du lot dans le dossier du patient.
• -IMLYGIC est disponible en flacons à usage unique de 1 ml dans deux concentrations différentes:
• -·106 (1 million) UFP/ml - uniquement pour la dose initiale
• -·108 (100 millions) UFP/ml - pour toutes les doses suivantes
• -Le volume d'injection total par séance de traitement doit être de 4 ml au maximum. La dose initiale recommandée s'élève à 4 ml au maximum d'IMLYGIC à une concentration de 106 (1 million) UFP/ml. Les doses suivantes s'élèvent à 4 ml au maximum d'IMLYGIC à une concentration de 108 (100 millions) PFU/ml.
• -Le tableau 1 présente le schéma posologique recommandé pour IMLYGIC.
• -Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour IMLYGIC
• -Séance de traitement Intervalle thérapeutique Volume d'injection total maximal Concentration de la dose Ordre de priorité des lésions à injecter
• -Initiale - Jusqu'à 4 ml 106 (1 million) UFP/ml ·Traiter tout d'abord la ou les lésions les plus étendues. ·Traiter les autres lésions par ordre de grandeur jusqu'à ce que le volume d'injection maximal soit atteint.
• -Deuxième 3 semaines après le traitement initial Jusqu'à 4 ml 108 (100 millions) UFP/ml ·Traiter tout d'abord les nouvelles lésions (lésions éventuellement apparues depuis le traitement initial). ·Traiter les autres lésions par ordre de grandeur jusqu'à ce que le volume d'injection maximal soit atteint.
• -Toutes les séances de traitement suivantes (y compris la reprise du traitement) 2 semaines après le traitement précédent Jusqu'à 4 ml 108 (100 millions) UFP/ml ·Traiter tout d'abord les nouvelles lésions (lésions éventuellement apparues depuis le traitement précédent). ·Traiter les autres lésions par ordre de grandeur jusqu'à ce que le volume d'injection maximal soit atteint.
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Talimogen laherparepvec, ein attenuiertes Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1), das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Vero-Zellen (Affennierenzellen) hergestellt wird und welches durch die funktionelle Deletion von 2 Genen (ICP34.5 und ICP47) und die Insertion der kodierenden DNA-Sequenz für das humane GM-CSF, verändert wurde. Talimogen laherparepvec ist ein genetisch modifizierter Organismus.
• +Hilfsstoffe: Dinatriumphosphatdihydrat, Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Natriumchlorid, myo-Inositol, Sorbitol (E420; 20 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung.
• +Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält ein entnehmbares Volumen von 1 ml IMLYGIC mit einer nominalen Konzentration von 1× 106 (1 Million) Plaquebildenden Einheiten (PFU)/ml oder 1× 108 (100 Millionen) PFU/ml.
• +IMLYGIC 106 PFU/ml ist nach dem Auftauen aus dem gefrorenen Zustand eine klare bis halbtransparente Flüssigkeit.
• +IMLYGIC 108 PFU/ml ist nach dem Auftauen aus dem gefrorenen Zustand eine halbtransparente bis undurchsichtige Flüssigkeit.
• +Die Flüssigkeit in Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch kann weisse, sichtbare, verschiedenartig geformte, virushaltige Partikel enthalten.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +IMLYGIC ist als Monotherapie zur Behandlung von nicht resezierbaren Melanomen mit regionalen oder entfernten Metastasen (Stadien IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Metastasen bei Erwachsenen indiziert.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung mit IMLYGIC sollte durch einen qualifizierten Arzt, der in der Behandlung von Krebserkrankungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von IMLYGIC sicherzustellen, müssen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung in der Patientenakte dokumentiert werden.
• +IMLYGIC ist in 1 ml-Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch in zwei verschiedenen Konzentrationen verfügbar:
• +·106 (1 Million) PFU/ml - nur für die Anfangsdosis
• +·108 (100 Millionen) PFU/ml - für alle nachfolgenden Dosen
• +Das Gesamtinjektionsvolumen pro Behandlungssitzung sollte maximal 4 ml betragen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt maximal 4 ml IMLYGIC mit einer Konzentration von 106 (1 Million) PFU/ml. Nachfolgende Dosen sollten maximal 4 ml IMLYGIC mit einer Konzentration von 108 (100 Millionen) PFU/ml betragen.
• +Das empfohlene Dosierungsschema für IMLYGIC ist in Tabelle 1 dargestellt.
• +Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für IMLYGIC
• +Behandlungssitzung Behandlungsintervall Maximales Gesamtinjektionsvolumen Dosiskonzentrationen Priorisierung der Läsionen für die Injektion
• +Erste - Bis zu 4 ml 106 (1 Million) PFU/ml ·Grösste Läsion(en) zuerst behandeln. ·Übrige Läsionen anhand der Läsionsgrösse priorisieren, bis das maximale Injektionsvolumen erreicht ist.
• +Zweite 3 Wochen nach Erstbehandlung Bis zu 4 ml 108 (100 Millionen) PFU/ml ·Neue Läsionen zuerst behandeln (Läsionen, die sich eventuell seit der Erstbehandlung entwickelt haben). ·Übrige Läsionen anhand der Läsionsgrösse priorisieren, bis das maximale Injektionsvolumen erreicht ist.
• +Alle nachfolgenden Behandlungssitzungen (einschliesslich Wiederaufnahme) 2 Wochen nach vorausgegangener Behandlung Bis zu 4 ml 108 (100 Millionen) PFU/ml ·Neue Läsionen zuerst behandeln (Läsionen, die sich eventuell seit der vorangegangenen Behandlung entwickelt haben). ·Übrige Läsionen anhand der Läsionsgrösse priorisieren, bis das maximale Injektionsvolumen erreicht ist.
• -Détermination du volume de la dose d'IMLYGIC (par lésion)
• -Le volume d'IMLYGIC à injecter dans chaque lésion dépend de la taille de la lésion et doit être déterminé conformément au tableau 2. Le volume d'injection total par séance de traitement ne doit pas dépasser 4 ml.
• -Tableau 2: Sélection du volume d'injection d'IMLYGIC en fonction de la taille de la lésion
• -Taille de la lésion (dimension la plus grande) Volume d'IMLYGIC à injecter
• ->5 cm Jusqu'à 4 ml
• ->2,5 à 5 cm Jusqu'à 2 ml
• ->1,5 à 2,5 cm Jusqu'à 1 ml
• ->0,5 à 1,5 cm Jusqu'à 0,5 ml
• -≤0,5 cm Jusqu'à 0,1 ml
• +Bestimmung des IMLYGIC-Dosiervolumens (pro Läsion)
• +Das IMLYGIC-Volumen, das in die einzelnen Läsionen injiziert werden sollte, hängt von der Läsionsgrösse ab und sollte gemäss Tabelle 2 bestimmt werden. Das Gesamtinjektionsvolumen sollte maximal 4 ml pro Behandlungssitzung betragen.
• +Tabelle 2: Auswahl des IMLYGIC-Injektionsvolumens basierend auf der Läsionsgrösse
• +Läsionsgrösse (längste Ausdehnung) IMLYGIC Injektionsvolumen
• +>5 cm Bis zu 4 ml
• +>2.5 bis 5 cm Bis zu 2 ml
• +>1.5 bis 2.5 cm Bis zu 1 ml
• +>0.5 bis 1.5 cm Bis zu 0.5 ml
• +≤0.5 cm Bis zu 0.1 ml
• -Il est possible que les lésions existantes augmentent de volume ou que de nouvelles lésions apparaissent avant que les patients ne répondent au traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Tant qu'il reste une ou des lésions injectables, le traitement par IMLYGIC doit être poursuivi pendant au moins 6 mois, sauf si le médecin considère que le patient ne tire pas de bénéfices du traitement par IMLYGIC ou qu'un autre traitement est nécessaire.
• -Le traitement par IMLYGIC peut être réinstauré en cas d'apparition de nouvelles lésions après une réponse complète si le médecin considère que le patient pourra tirer un bénéfice du traitement.
• -Groupes de patients particuliers
• -Enfants et adolescents (<18 ans)
• -La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Insuffisance hépatique et rénale
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique d'IMLYGIC. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• -Mode d'administration
• -IMLYGIC doit être administré en injection intralésionnelle dans les lésions cutanées, sous-cutanées et/ou ganglionnaires qui sont visibles, palpables ou détectables par échographie.
• -En cas d'exposition accidentelle des professionnels de santé à IMLYGIC, voir «Mises en garde et précautions» et «Remarques particulières» - Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets.
• -Les professionnels de santé immunodéprimés ou les femmes enceintes ne doivent pas administrer IMLYGIC et ne doivent pas avoir de contact direct avec les sites d'injection d'IMLYGIC ou avec les fluides corporels des patients traités (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -Il convient de suivre les instructions suivantes lors de la préparation et l'administration d'IMLYGIC:
• -Avant l'injection
• -·Décongeler les flacons d'IMLYGIC à une température comprise entre 20 °C et 25 °C (voir «Remarques concernant le stockage»). Une fois décongelé, IMLYGIC peut être conservé avant son utilisation (voir «Remarques particulières»).
• -·Prélever dans une seringue la quantité nécessaire d'IMLYGIC à partir du flacon en utilisant une technique aseptique.
• -·Le site d'injection peut être traité préalablement par un anesthésique local. Un anesthésique injectable peut être injecté à la périphérie de la lésion, mais pas directement dans la lésion.
• -·Nettoyer la lésion et la zone environnante avec un tampon imbibé d'alcool et laisser sécher.
• -Injection
• -·Administrer IMLYGIC en injection intralésionnelle dans les lésions cutanées, souscutanées et/ou ganglionnaires qui sont visibles, palpables ou détectables par échographie.
• -·Déterminer le volume d'injection pour chaque lésion en utilisant le tableau 2.
• -·A partir d'un seul point d'insertion, injecter IMLYGIC le long de plusieurs tracés, aussi loin que la portée radiale de l'aiguille dans la lésion le permet afin d'obtenir une dispersion régulière et complète. Plusieurs points d'insertion peuvent être utilisés si la taille d'une lésion est supérieure à la portée radiale de l'aiguille.
• -Lésions cutanées Lésions sous-cutanées Lésions ganglionnaires
• +Bei den Patienten kann es zu einer Vergrösserung der vorhandenen Läsionen oder zur Bildung neuer Läsionen kommen, bevor sie auf die Therapie ansprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). So lange noch eine injizierbare Läsion/injizierbare Läsionen vorhanden ist/sind, sollte IMLYGIC für mindestens 6 Monate fortgesetzt werden, es sei denn, der Arzt entscheidet, dass der Patient nicht von der Behandlung mit IMLYGIC profitiert oder dass eine andere Behandlung erforderlich ist.
• +Die Behandlung mit IMLYGIC kann wieder aufgenommen werden, falls nach dem vollständigen Ansprechen neue Läsionen auftreten, und der Arzt davon ausgeht, dass der Patient von der Behandlung profitieren wird.
• +Besondere Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche (Alter <18)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMLYGIC bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Leber- und Nierenfunktionsstörung
• +Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von IMLYGIC durchgeführt. Es ist jedoch keine Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung notwendig.
• +Art der Anwendung
• +IMLYGIC wird als intraläsionale Injektion in kutane, subkutane, und/oder nodale Läsionen, die sichtbar, tastbar oder per Ultraschallkontrolle nachweisbar sind, angewendet.
• +Sollte medizinisches Fachpersonal unbeabsichtigt IMLYGIC ausgesetzt worden sein, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Sonstige Hinweise» - Hinweise für die Handhabung und Anwendung, persönliche Schutzausrüstung, unbeabsichtigtes Verschütten und Abfallentsorgung.
• +Medizinische Fachpersonen, die immungeschwächt oder schwanger sind, sollten IMLYGIC nicht verabreichen und nicht mit den IMLYGIC-Injektionsstellen oder Körperflüssigkeiten von behandelten Patienten in direkten Kontakt kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Die folgenden Anweisungen sollten während der Vorbereitung und Verabreichung von IMLYGIC befolgt werden:
• +Vor der Injektion
• +·Tauen Sie die IMLYGIC-Durchstechflaschen bei einer Temperatur von 20 °C bis 25 °C auf (siehe «Besondere Lagerungshinweise»). Aufgetautes IMLYGIC kann vor der Anwendung aufbewahrt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +·Ziehen Sie mittels aseptischer Technik die benötigte Menge IMLYGIC aus der Durchstechflasche in eine Spritze auf.
• +·Die Injektionsstelle kann mit einem topischen Anästhetikum behandelt werden. Injizierbare Anästhetika können entlang der Peripherie der Läsion injiziert werden, sollten aber nicht direkt in die Läsion injiziert werden.
• +·Reinigen Sie die Läsion und die umgebenden Bereiche mit einem Alkoholtupfer und lassen Sie sie trocknen.
• +Injektion
• +·Spritzen Sie IMLYGIC intraläsional in kutane, subkutane und/oder nodale Läsionen, die entweder sichtbar, tastbar oder durch Ultraschallkontrolle auffindbar sind.
• +·Bestimmen Sie das Injektionsvolumen für jede Läsion gemäss Tabelle 2.
• +·Injizieren Sie IMLYGIC unter Verwendung einer einzigen Einstichstelle innerhalb der Läsion entlang mehrerer Bahnen so weit, wie es die radiale Reichweite der Nadel erlaubt, um eine gleichmässige und vollständige Verteilung zu erreichen. Wenn die Läsion grösser ist als die radiale Reichweite der Nadel, können mehrere Einstichstellen verwendet werden.
• +Kutane Läsionen Subkutane Läsionen Nodale Läsionen
• -Figure 1: Injection dans des lésions cutanées Figure 2: Injection dans des lésions sous-cutanées Figure 3: Injection dans des lésions ganglionnaires
• +Abbildung 1: Injektion in kutane Läsionen Abbildung 2: Injektion in subkutane Läsionen Abbildung 3: Injektion in nodale Läsionen
• -·Disperser IMLYGIC uniformément et en totalité dans la lésion en tirant l'aiguille vers l'arrière sans sortir de la lésion. Rediriger l'aiguille aussi souvent que nécessaire tout en injectant le reste de la dose d'IMLYGIC. Continuer jusqu'à ce que la dose complète soit dispersée uniformément et en totalité.
• -·L'aiguille doit être retirée lentement de la lésion pour éviter un écoulement ou une éclaboussure d'IMLYGIC au point d'insertion.
• -·Répéter ces étapes pour les autres lésions à traiter. Utiliser une aiguille neuve à chaque fois que l'aiguille est retirée complètement d'une lésion et à chaque nouvelle lésion traitée.
• -Après l'injection
• -·Appuyer une compresse de gaze stérile sur le site d'injection pendant au moins 30 secondes.
• -·Tamponner le site d'injection et la zone environnante avec un tampon imbibé d'alcool et couvrir la lésion traitée d'une compresse absorbante et d'un pansement occlusif sec.
• -Élimination
• -Eliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales contraignantes.
• -D'autres instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent dans la rubrique «Remarques particulières».
• -Contre-indications
• -IMLYGIC est contre-indiqué chez:
• -·Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au talimogene laherparepvec ou à l'un de ses excipients (voir «Composition»).
• -·Les patients sévèrement immunodéprimés (p.ex. les patients présentant une immunodéficience sévère, congénitale ou acquise, cellulaire et/ou humorale) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mises en garde et précautions
• -IMLYGIC est soumis à des mesures spécifiques de minimisation du risque. Le médecin traitant reçoit une brochure spécifiquement destinée aux médecins («Physician Education Booklet») contenant des informations sur les risques d'une transmission de l'herpès et les complications de l'herpès ainsi que sur l'utilisation et la manipulation sûres d'IMLYGIC. De plus, il est demandé au médecin de remettre au patient concerné une brochure patient, une carte patient et une information destinée au patient.
• -Patients précédemment traités
• -Les données d'efficacité d'IMLYGIC en traitement de seconde ligne ou n traitement de ligne ultérieure sont limitées.
• -Patients immunodéprimés
• -IMLYGIC n'a pas été étudié chez les patients immunodéprimés. Sur la base des données chez l'animal, il est possible que les patients sévèrement immunodéprimés présentent un risque accru d'infection herpétique disséminée. Ces patients ne doivent donc pas être traités par IMLYGIC (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»). Une infection herpétique disséminée peut également survenir chez les patients immunodéprimés (p.ex. les patients présentant une infection par le VIH/SIDA, une leucémie, un lymphome, une immunodéficience commune variable ou les patients ayant un besoin chronique de stéroïdes à dose élevée ou d'autres immunosuppresseurs). Les bénéfices et les risques du traitement doivent être évalués avant d'utiliser IMLYGIC chez ces patients.
• -Exposition accidentelle à IMLYGIC
• -Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d'IMLYGIC et une infection herpétique. Les professionnels de santé et l'entourage proche du patient (p.ex. les membres de la famille, les soignants, les partenaires sexuels ou les personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions traitées ou avec les fluides corporels des patients traités pendant toute la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement (voir «Remarques concernant la manipulation»). Des cas de piqûre d'aiguille accidentelle et d'éclaboussures ont été rapportés chez des professionnels de santé pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC.
• -Les personnes de l'entourage proche du patient qui sont enceintes ou immunodéprimées ne doivent pas changer les pansements du patient ou nettoyer le site d'injection. Les femmes enceintes, les nouveau-nés et les sujets immunodéprimés ne doivent pas être exposés aux matériels potentiellement contaminés.
• -Il convient de s'assurer que les patients sont capables de couvrir les sites d'injection avec des pansements occlusifs (voir «Remarques concernant la manipulation»). Il faut également indiquer aux patients de ne pas toucher ou gratter les sites d'injection, car cela pourrait entraîner le transfert accidentel d'IMLYGIC vers d'autres régions du corps ou vers des personnes de leur entourage proche.
• -Bien qu'on ne sache pas si IMLYGIC peut être transmis par voie sexuelle, il est connu que ce mode de transmission est possible pour le HSV-1 type sauvage. Il faut indiquer aux patients d'utiliser un préservatif en latex lors des contacts sexuels afin de prévenir une transmission possible d'IMLYGIC. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Il faut indiquer aux personnels soignants de porter des gants de protection lorsqu'ils aident les patients à appliquer ou changer les pansements occlusifs et de respecter les précautions pour l'élimination des pansements et des matériels de nettoyage usagés (voir «Remarques particulières»).
• -En cas d'exposition accidentelle à IMLYGIC, il faut indiquer aux individus exposés de nettoyer abondamment la zone affectée à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'infection herpétique, un professionnel de santé doit être consulté. IMLYGIC est sensible à l'aciclovir.
• -Infection herpétique chez les patients traités par IMLYGIC
• -Dans les études cliniques, des infections herpétiques (incluant herpès labial et kératite herpétique) ont été rapportées chez des patients traités par IMLYGIC. Les symptômes d'infection locale ou systémique pouvant être liée à IMLYGIC devraient être comparables à ceux causés par les infections par le HSV-1 type sauvage.
• -On sait que les sujets porteurs d'une infection par le HSV-1 type sauvage ont un risque à vie d'infection herpétique symptomatique due à la réactivation du HSV-1 type sauvage latent. La possibilité d'infection herpétique symptomatique due à une réactivation potentielle d'IMLYGIC doit être prise en compte.
• -Il faut indiquer aux patients qui développent des infections herpétiques de suivre les pratiques d'hygiène habituelles pour prévenir la transmission du virus.
• -IMLYGIC est sensible à l'aciclovir. Les bénéfices et les risques du traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques. Ces principes actifs pourraient nuire à l'efficacité d'IMLYGIC s'ils sont administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection.
• -Cellulite au site d'injection
• -Une nécrose ou une ulcération du tissu tumoral peut survenir après le traitement par IMLYGIC. Des cas de cellulite et d'infections bactériennes systémiques ont été rapportés. Des soins attentifs de la plaie et des mesures de prévention des infections sont recommandés, en particulier si la nécrose entraîne des plaies ouvertes.
• -Troubles de la cicatrisation au site d'injection
• -Des troubles de la cicatrisation au site d'injection ont été rapportés dans les études cliniques. IMLYGIC peut augmenter le risque de troubles de la cicatrisation chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents (p.ex. des antécédents de radiothérapie au site d'injection ou des lésions situées dans des régions mal vascularisées).
• -En cas d'apparition d'une infection persistante ou d'un retard de cicatrisation, les bénéfices et les risques du traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant de poursuivre le traitement.
• -Evénements d'origine immunologique
• -Dans les études cliniques, des événements d'origine immunologique incluant glomérulonéphrite, vascularite, pneumopathie inflammatoire, aggravation d'un psoriasis, et vitiligo ont été rapportés chez des patients traités par IMLYGIC.
• -Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une maladie auto-immune sous-jacente ou avant la poursuite du traitement chez les patients qui développent des événements d'origine immunologique.
• -Plasmocytome au site d'injection
• -Des cas de plasmocytome à proximité du site d'injection ont été rapportés après l'administration d'IMLYGIC. Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués chez les patients atteints d'un myélome multiple ou les patients développant un plasmocytome pendant le traitement.
• -Affections respiratoires obstructives
• -Des affections respiratoires obstructives ont été rapportées après le traitement par IMLYGIC. La prudence est de rigueur en cas d'injection de lésions à proximité des voies aériennes supérieures.
• +·Verteilen Sie IMLYGIC gleichmässig und vollständig innerhalb der Läsion, indem Sie die Nadel zurückziehen, ohne sie aus der Läsion herauszuziehen. Ändern Sie die Nadelrichtung so oft wie nötig, während Sie die verbleibende IMLYGIC-Dosis injizieren. Fahren Sie so lange fort, bis die ganze Dosis gleichmässig und vollständig verteilt ist.
• +·Die Nadel sollte langsam aus der Läsion herausgezogen werden, um ein Auslaufen oder Zurückspritzen von IMLYGIC an der Einstichstelle zu vermeiden.
• +·Wiederholen Sie diese Schritte bei anderen zu behandelnden Läsionen. Benutzen Sie jedes Mal eine neue Nadel, wenn die Nadel vollständig aus einer Läsion herausgezogen wird und wenn eine andere Läsion behandelt wird.
• +Nach der Injektion
• +·Drücken Sie für mindestens 30 Sekunden eine sterile Gaze auf die Injektionsstelle.
• +·Betupfen Sie die Injektionsstelle und den umgebenden Bereich mit Alkohol und decken Sie die behandelte Läsion mit einer absorbierenden Kompresse und einem trockenen Okklusivverband ab.
• +Entsorgung
• +Entsorgen Sie jegliches Material, das mit IMLYGIC in Kontakt gekommen ist (z.B. Durchstechflasche, Spritze, Nadel, Verbandsmaterial) gemäss den lokal verbindlichen Richtlinien.
• +Weitere Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» aufgeführt.
• +Kontraindikationen
• +IMLYGIC ist kontraindiziert bei:
• +·Patienten mit einer Vorgeschichte einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber Talimogen laherparepvec oder einem seiner Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +·Schwer immungeschwächten Patienten (z.B. Patienten mit einer schweren angeborenen oder erworbenen zellulären und/oder humoralen Immunschwäche) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +IMLYGIC untersteht speziellen risikominimierenden Massnahmen. Der behandelnde Arzt erhält eine ärztespezifische Broschüre («Physician Education Booklet») mit Informationen zu den Risiken einer Ãœbertragung von Herpes und Herpes-Komplikationen sowie zum sicheren Gebrauch und Umgang mit IMLYGIC. Zudem wird er instruiert, dem betroffenen Patienten eine Patientenbroschüre, einen Patientenpass und eine Patienteninformation abzugeben.
• +Patienten mit vorhergehender Behandlung
• +Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit von IMLYGIC in der gegenwärtigen Zweitlinie oder in späteren Behandlungslinien vor.
• +Patienten mit Immunschwäche
• +IMLYGIC wurde bei immungeschwächten Patienten nicht untersucht. Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien kann bei stark immungeschwächten Patienten ein erhöhtes Risiko für eine disseminierte Herpesinfektion bestehen. Solche Patienten sollten daher nicht mit IMLYGIC behandelt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Eine disseminierte Herpesinfektion kann auch bei immungeschwächten Patienten auftreten (z.B. Patienten mit HIV/AIDS, Leukämie, Lymphom, allgemeiner variabler Immundefizienz oder Patienten, die chronisch hohe Dosen von Steroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen). Vor der Verabreichung von IMLYGIC an diese Patienten sollten die Risiken gegenüber dem Nutzen der Behandlung abgewogen werden.
• +Unbeabsichtigte IMLYGIC-Exposition
• +Eine unbeabsichtigte Exposition kann zur Ãœbertragung von IMLYGIC und zu einer Herpesinfektion führen. Medizinische Fachpersonen und enge Kontaktpersonen (z.B. Haushaltsmitglieder, Pflegepersonen, Sexualpartner oder Personen, die im selben Bett schlafen) sollten den direkten Kontakt mit behandelten Läsionen oder Körperflüssigkeiten von behandelten Patienten während der gesamten Behandlungszeit und bis zu 30 Tage nach der letzten Anwendung vermeiden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Es wurden während der Vorbereitung und Verabreichung von IMLYGIC von versehentlichen Nadelstichen und Zurückspritzen bei medizinischen Fachpersonen berichtet.
• +Enge Kontaktpersonen, die schwanger oder immungeschwächt sind, sollten weder die Verbände der Patienten wechseln noch die Injektionsstelle reinigen. Schwangere Frauen, Neugeborene und immungeschwächte Personen dürfen potentiell kontaminierten Gegenständen nicht ausgesetzt sein.
• +Stellen Sie sicher, dass die Patienten dazu in der Lage sind, die Injektionsstellen mit Okklusivverbänden abdecken zu können (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Die Patienten sollten zudem angewiesen werden, das Berühren oder Kratzen der Injektionsstellen zu vermeiden, weil IMLYGIC dadurch unbeabsichtigt auf andere Bereiche ihres Körpers oder ihre engen Kontaktpersonen übertragen werden könnte.
• +Obwohl nicht bekannt ist, ob IMLYGIC durch sexuellen Kontakt übertragen werden kann, ist bekannt, dass der Wildtyp HSV-1 durch Sexualkontakt übertragen werden kann. Patienten sollten angewiesen werden, während sexueller Kontakte ein Latexkondom zu benutzen, um eine mögliche Ãœbertragung von IMLYGIC zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der IMLYGIC-Behandlung zu vermeiden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Pflegepersonen sollten angewiesen werden, Schutzhandschuhe zu tragen, wenn sie den Patienten beim Anlegen oder Wechseln der Okklusivverbände helfen, und Sicherheitsmassnahmen zur Entsorgung von gebrauchten Verbänden und Reinigungsmaterial zu befolgen (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +Im Falle einer unbeabsichtigten IMLYGIC-Exposition sollten die betroffenen Personen angewiesen werden, die betreffende Stelle gründlich mit Seife und Wasser und/oder einem Desinfektionsmittel zu reinigen. Falls sich Anzeichen oder Symptome einer Herpesinfektion entwickeln, sollten sie eine medizinische Fachperson kontaktieren. IMLYGIC ist empfindlich gegenüber Aciclovir.
• +Herpesinfektion bei mit IMLYGIC behandelten Patienten
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten, welche mit IMLYGIC behandelt wurden, Herpesinfektionen (einschliesslich Lippenherpes und Herpes-Keratitis) berichtet. Es wird erwartet, dass die Symptome einer möglicherweise mit IMLYGIC in Zusammenhang stehenden lokalen oder systemischen Infektion den Symptomen von durch Wildtyp HSV-1 verursachten Infektionen ähnlich sind.
• +Es ist bekannt, dass Personen mit einer Wildtyp HSV-1-Infektion, bedingt durch die Reaktivierung von latentem Wildtyp HSV-1, ein lebenslanges Risiko für symptomatische Herpesinfektionen haben. Eine symptomatische Herpesinfektion durch eine mögliche Reaktivierung von IMLYGIC sollte in Betracht gezogen werden.
• +Patienten, welche Herpesinfektionen entwickeln, sollten angewiesen werden, Standardhygienemassnahmen zu befolgen, um eine viralen Ãœbertragung zu verhindern.
• +IMLYGIC ist empfindlich gegenüber Aciclovir. Vor der Verabreichung von Aciclovir oder anderer antiviraler Arzneimittel zur Behandlung von Herpesinfektionen sollten die Risiken gegenüber dem Nutzen der Behandlung mit IMLYGIC abgewogen werden. Diese Wirkstoffe könnten die Wirksamkeit von IMLYGIC beeinträchtigen, wenn sie systemisch oder topisch direkt an der Injektionsstelle angewendet werden.
• +Cellulitis an der Injektionsstelle
• +Nach der Behandlung mit IMLYGIC können Nekrosen oder Ulzerationen des Tumorgewebes auftreten. Es wurden Fälle von Cellulitis und systemischen bakteriellen Infektionen berichtet. Eine sorgfältige Wundversorgung und Massnahmen zur Infektionsvorsorge werden empfohlen, insbesondere bei offenen Wunden, welche durch Gewebenekrosen entstanden sind.
• +Beeinträchtigte Heilung an der Injektionsstelle
• +In klinischen Studien wurde eine beeinträchtigte Heilung an der Injektionsstelle berichtet. Bei Patienten mit zugrunde liegenden Risikofaktoren (z.B. vorangegangene Bestrahlung der Injektionsstelle oder Läsionen in schlecht vaskularisierten Regionen) kann IMLYGIC das Risiko einer beeinträchtigten Heilung erhöhen.
• +Im Falle einer persistierenden Infektion oder verzögerten Heilung sollten die Risiken gegenüber dem Nutzen von einer IMLYGIC-Behandlung abgewogen werden, bevor die Behandlung fortgesetzt wird.
• +Immunvermittelte Ereignisse
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit IMLYGIC behandelt wurden, über immunvermittelte Ereignisse berichtet, einschliesslich Glomerulonephritis, Vaskulitis, Pneumonitis, Verschlechterung einer Psoriasis und Vitiligo.
• +Bevor die Behandlung bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung eingeleitet wird oder bevor die Behandlung bei Patienten, die immunvermittelte Ereignisse entwickeln, fortgesetzt wird, sollten die Risiken gegenüber dem Nutzen von einer IMLYGIC-Behandlung abgewogen werden.
• +Plasmozytom an der Injektionsstelle
• +Nach der Verabreichung von IMLYGIC wurde über ein Plasmozytom in der Nähe der Injektionsstelle berichtet. Bei Patienten mit multiplem Myelom oder bei Patienten, die während der Behandlung ein Plasmozytom entwickeln, sollten die Risiken und der Nutzen von einer IMLYGIC-Behandlung abgewogen werden.
• +Obstruktive Atemwegserkrankung
• +Nach Anwendung von IMLYGIC wurde über obstruktive Atemwegserkrankungen berichtet. Bei der Injektion von Läsionen, die sich in der Nähe der Hauptatemwege befinden, ist Vorsicht geboten.
• -Chez les patients traités par IMLYGIC, il est possible que les lésions – à la fois celles ayant fait l'objet d'une injection et les lésions existantes n'ayant pas fait l'objet d'une injection – augmentent de volume initialement ou que de nouvelles lésions apparaissent avant que les patients ne répondent au traitement.
• -Patients séronégatifs pour le HSV-1
• -L'incidence de la pyrexie, des frissons et du syndrome pseudogrippal a été plus élevée chez les patients qui étaient séronégatifs pour le HSV-1 avant le traitement que chez ceux qui étaient séropositifs pour le HSV-1 à l'inclusion, en particulier pendant les 3 premiers mois du traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Patients présentant une intolérance héréditaire au fructose
• -IMLYGIC contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose, une maladie héréditaire rare.
• -Traitement combiné
• -Aucune donnée démontrant la sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC en traitement combiné n'est disponible à ce jour. IMLYGIC doit donc être administré uniquement en monothérapie.
• -Interactions
• -Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec IMLYGIC. L'aciclovir et les autres antiviraux peuvent nuire à l'efficacité d'IMLYGIC, qu'ils soient administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection. Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques.
• -Grossesse/Allaitement
• -Transmission d'IMLYGIC par contact sexuel
• -Il faut indiquer à tous les patients d'utiliser un préservatif en latex lors des rapports sexuels afin de prévenir une transmission éventuelle d'IMLYGIC (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Contraception
• -Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC.
• -Grossesse
• -Aucune étude avec IMLYGIC n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet sur le développement embryo-fÅ“tal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du talimogene laherparepvec pendant la grossesse.
• -En cas d'infection par le HSV-1 type sauvage chez une femme enceinte (infection primaire ou réactivation), le virus peut éventuellement franchir la barrière placentaire. Il existe également un risque de transmission pendant l'accouchement en raison de l'excrétion virale (viral shedding). Les infections par le HSV-1 type sauvage ont été associées à des effets indésirables graves, incluant défaillance multiviscérale et décès, si le fÅ“tus ou le nouveau-né contracte une infection par le virus herpétique de type sauvage. Bien qu'il n'existe pas de données cliniques à ce jour concernant des infections par IMLYGIC chez des femmes enceintes, il pourrait exister un risque pour le fÅ“tus ou le nouveau-né si IMLYGIC agit de la même façon.
• -Des métastases transplacentaires du mélanome malin peuvent survenir. IMLYGIC étant conçu pour pénétrer dans le tissu tumoral et s'y répliquer, il pourrait exister un risque d'exposition du fÅ“tus à IMLYGIC à partir du tissu tumoral qui a franchi la barrière placentaire.
• -Si IMLYGIC est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC, la patiente doit être informée des risques possibles pour le fÅ“tus et/ou le nouveau-né.
• -Allaitement
• -On ne sait pas si IMLYGIC est excrété dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec IMLYGIC en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -IMLYGIC pourrait avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'effets indésirables tels que des vertiges ou un état confusionnel (voir «Effets indésirables»), il doit être conseillé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains qu'IMLYGIC n'entraîne chez eux aucun effet défavorable.
• -Effets indésirables
• -La sécurité d'IMLYGIC a été évaluée dans l'étude pivot chez 419 patients (IMLYGIC: N = 292, GM-CSF: N = 127) qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude (voir «Propriétés/Effets»). La durée médiane d'exposition à IMLYGIC était de 23 semaines (5,3 mois). Vingt-six (26) patients ont été exposés à IMLYGIC pendant au moins un an.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥25%) chez les patients traités par IMLYGIC étaient: fatigue (50,3%), frissons (48,6%), fièvre (42,8%), nausées (35,6%), symptômes pseudogrippaux (30,5%) et douleur au site d'injection (27,7%). Au total, quatre-vingt-dix-huit pour cent (98%) de ces effets indésirables ont été rapportés comme étant de sévérité légère à modérée. L'effet indésirable de grade 3 ou supérieur le plus fréquent était la cellulite (2,1%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ci-dessous sont listés les effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients présentant un mélanome, traités par IMLYGIC versus GM-CSF. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1'000 et <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• -Infections et infestations
• -Fréquents: cellulite, herpès buccal.
• -Occasionnels: infections au site d'incision.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• -Fréquents: douleur tumorale, néoplasme infecté.
• -Occasionnels: plasmocytome au site d'injection.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: Å“dème périphérique (12,0%).
• -Fréquents: anémie.
• -Affections du système immunitaire
• -Fréquents: événements d'origine immunologique†.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: déshydratation.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (18,8%).
• -Fréquents: état confusionnel, anxiété, dépression, vertiges, insomnie.
• -Affections oculaires
• -Occasionnels: kératite herpétique.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: douleurs auriculaires.
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: tachycardie.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: thrombose veineuse profonde, hypertension, bouffées vasomotrices.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquents: toux (10,6%).
• -Fréquents: dyspnée d'effort, douleur oro-pharyngée, infection des voies respiratoires supérieures.
• -Occasionnels: affection obstructive des voies aériennes, pneumopathie inflammatoire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: vomissements (21,2%), diarrhée (18,8%), constipation (11,6%), nausées (35,6%).
• -Fréquents: douleurs abdominales, gêne abdominale.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: vitiligo, éruption cutanée, dermatite.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: myalgie (17,5%), arthralgies (17,1%), douleurs des extrémités (16,4%).
• -Fréquents: dorsalgie, douleur inguinale.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: syndrome grippal (30,5%), fièvre (42,8%), frissons (48,6%), fatigue (50,3%), douleurs (16,1%), réactions au site d'injection*.
• -Fréquents: malaise, douleur axillaire.
• -Investigations
• -Fréquents: perte de poids.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Fréquents: complications au niveau de la plaie, plaie suintante, contusion, douleurs liées à la procédure.
• -* Les réactions au site d'injection comprennent: très fréquents douleurs (27,7%); fréquents rougeurs, hémorragies, gonflements, réactions, inflammations, sécrétions, suintement; occasionnels sensation de chaleur.
• -† Les évènements indésirables d'origine immunologique incluent: occasionnels vascularite, pneumopathie inflammatoire, aggravation d'un psoriasis et glomérulonéphrite.
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Evénements d'origine immunologique
• -Les événements d'origine immunologique rapportés dans l'étude clinique pivot consistaient en un cas d'aggravation du psoriasis chez un patient ayant des antécédents de psoriasis, un cas de pneumopathie inflammatoire chez un patient ayant des antécédents de maladie auto-immune, un cas de vascularite et deux cas de glomérulonéphrite dont un cas présentant une insuffisance rénale aiguë.
• -Plasmocytome
• -Dans les études cliniques, un cas de plasmocytome au site d'injection a été observé chez un patient chez lequel un myélome multiple a été diagnostiqué.
• -Cellulite
• -Dans l'étude pivot, les événements de cellulite rapportés n'ont pas conduit à un arrêt durable du traitement par IMLYGIC. Des soins attentifs de la plaie et des mesures de prévention des infections sont recommandés, en particulier si la nécrose entraîne des plaies ouvertes.
• -Symptômes pseudogrippaux
• -Des symptômes pseudogrippaux sont survenus chez 90% des patients traités par IMLYGIC. La fièvre, les frissons et le syndrome grippal, qui peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par IMLYGIC, se sont généralement résolus en 72 heures. Ces événements ont été rapportés plus fréquemment pendant la période des six premiers traitements, en particulier chez les patients qui étaient séronégatifs pour le HSV-1 à l'inclusion.
• -Annonce d'effets indésirables
• -Les effets indésirables d'IMLYGIC doivent être déclarés en utilisant le formulaire biovigilance Swissmedic à envoyer par courrier électronique à biovigilanz@swissmedic.ch et/ou par courrier postal à l'adresse indiquée sur le formulaire. Le formulaire est disponible sur: www.swissmedic.ch – Surveillance du marché – Vigilance-System – Biovigilance de transplants standardisés/thérapie génique/des organismes génétiquement modifiés.
• -Surdosage
• -Aucune expérience clinique de surdosage avec IMLYGIC n'a été rapportée. Des doses allant jusqu'à 4 ml à une concentration de 108 UFP/ml toutes les deux semaines ont été administrées dans les études cliniques sans signes de toxicité dose-limitante. La dose maximale d'IMLYGIC pouvant être administrée sans risque n'a pas été déterminée. En cas de surdosage suspecté ou d'administration intraveineuse accidentelle, un traitement symptomatique, p.ex. par aciclovir ou d'autres antiviraux, doit être administré au patient (voir «Mises en garde et précautions») et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: L01XX51
• -Mécanisme d'action
• -Le talimogene laherparepvec est un virus oncolytique dérivé du HSV-1. Le talimogene laherparepvec a été modifié de façon à se répliquer dans les tumeurs et à produire la protéine humaine GM-CSF stimulant les réponses immunitaires. Le talimogene laherparepvec provoque la mort des cellules tumorales et la libération d'antigènes provenant de cellules tumorales. On pense qu'avec le GM-CSF, il stimule une réponse immunitaire antitumorale systémique et une réponse des lymphocytes T effecteurs. Des souris qui présentaient une régression complète de leurs tumeurs primaires après le traitement ont été résistantes à une nouvelle exposition tumorale ultérieure.
• -Les modifications du talimogene laherparepvec par rapport au HSV-1 incluent la délétion des gènes ICP34.5 et ICP47. Tandis que les réponses immunitaires antivirales protègent les cellules saines après l'infection par le talimogene laherparepvec, il a été observé que les tumeurs sont sensibles aux lésions et à la mort cellulaire causées par les virus HSV-1 déficients en gène ICP34.5, dont le talimogene laherparepvec. La délétion d'ICP47 prévient la régulation négative des molécules de présentation de l'antigène et augmente l'expression du gène US11 du HSV, ce qui stimule la réplication virale dans les cellules tumorales.
• -Efficacité et sécurité cliniques
• -Etude pivot
• -La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC en monothérapie par rapport au GM-CSF administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude clinique de phase III internationale, randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant un mélanome de stade IIIB, IIIC ou IV considéré comme non résécable chirurgicalement. Un traitement systémique antérieur du mélanome était autorisé, mais n'était pas obligatoire. Les patients présentant des métastases cérébrales évolutives, des métastases osseuses, une atteinte viscérale étendue, un mélanome oculaire ou muqueux primaire, des signes d'immunosuppression ou qui recevaient un traitement anti-herpétique systémique étaient exclus de l'étude.
• -Les patients étaient randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu soit IMLYGIC soit GM-CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM-CSF: N = 141). IMLYGIC était administré en injection intralésionnelle à la concentration initiale de 106 (1 million) UFP/ml le jour 1, puis à la concentration de 108 (100 millions) UFP/ml le jour 21 et toutes les deux semaines ensuite, à une dose allant jusqu'à 4 ml. Le GM-CSF était administré en cycles répétés à la dose 125 µg/m2 par jour pendant 14 jours suivis d'une phase sans traitement de 14 jours.
• -Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions à traiter. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (càd. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).
• -Les patients présentant une réponse après 12 mois de traitement pouvaient poursuivre le traitement pendant une durée supplémentaire allant jusqu'à 6 mois. La durée moyenne (ET) de traitement dans la population en intention de traiter (ITT) était de 15,76 semaines (15,79) dans le bras GM-CSF et de 26,83 semaines (18,39) dans le bras IMLYGIC. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse durable (TRD) [défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) maintenue en permanence pendant au moins 6 mois] selon une évaluation centralisée en aveugle des patients répondeurs. Les critères d'évaluation secondaires de cette étude comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) [RP+RC], le délai de réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu'à l'échec thérapeutique (temps depuis la randomisation jusqu'au premier épisode de progression de la maladie cliniquement significative sans obtention d'une réponse après l'événement de progression, ou jusqu'au décès).
• -L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: de 22 à 94 ans), 26,5% des patients étant âgés de plus de 65 ans et 23,3% de plus de 74 ans. Les patients étaient en majorité caucasiens (98%). Les hommes constituaient 57% de la population de l'étude et 70% des patients avaient un score ECOG de 0 à l'inclusion. Parmi les patients inclus, 22% des patients présentaient une maladie de stade IVM1c et 53% des patients avaient reçu un traitement antérieur du mélanome tel qu'une chimiothérapie ou une immunothérapie à base de cytokines, en plus de la chirurgie, du traitement adjuvant ou de la radiothérapie. Au total, 58% des patients inclus dans l'étude étaient séropositifs pour le HSV-1 type sauvage à l'inclusion et 32,6% étaient séronégatifs. Le statut sérologique HSV-1 des 9,4% restants n'était pas connu.
• -Le traitement par IMLYGIC a entraîné une augmentation statistiquement significative du TRD dans la population ITT (voir tableau 3).
• -Tableau 3: Synthèse des résultats dans la population en ITT de l'étude pivot avec IMLYGIC
• - Critère d'évaluation de l'étude IMLYGIC N = 295 GM-CSF N = 141
• -Taux de réponse durable principal 16,3% (n = 48) (IC à 95%: 12,1, 20,5) 2,1% (n = 3) (IC à 95%: 0,0, 4,5)
• -Odds ratio 8,9 (IC à 95%: 2,7, 29,2) p <0,0001
• -Taux de réponse global (% de RC, % de RP) secondaire 26,4% (n = 78) (IC à 95%: 21,4%, 31,5%) (RC 10,8%, RP 15,6%) 5,7% (n = 8) (IC à 95%: 1,9%, 9,5%) (RC 0,7%, RP 5%)
• -Survie globale secondaire Médiane 23,3 (IC à 95%: 19,5, 29,6) mois Médiane 18,9 (IC à 95%: 16,0, 23,7) mois
• -HR: 0,79; (IC à 95%: 0,62, 1,00) p = 0,051
• -Durée de la réponse (réponse durable au moment du dernier bilan tumoral) secondaire Non atteinte (intervalle: >0,0 à >16,8 mois) Médiane 2,8 mois (intervalle: 1,2 à >14,9 mois)
• -HR: 0,46; (IC à 95%: 0,35, 0,60)
• -Délai de réponse (médiane) secondaire 4,1 mois 3,7 mois
• -Temps jusqu'à l'échec du traitement (médiane) secondaire 8,2 mois (IC à 95%: 6,5, 9,9) 2,9 mois (IC à 95%: 2,8, 4,0)
• -HR: 0,42; (IC à 95%: 0,32, 0,54)
• +Bei Patienten kann es während einer Behandlung mit IMLYGIC zunächst zu einer Vergrösserung von injizierten Läsionen und von vorhandenen nicht injizierten Läsionen kommen oder zur Bildung neuer Läsionen, bevor ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wird.
• +HSV-1-seronegative Patienten
• +Es wurde berichtet, dass bei anfänglich HSV-1-seronegativen Patienten die Inzidenz an Pyrexie, Schüttelfrost und grippeähnlichen Erkrankungen höher war als bei jenen Patienten, die anfänglich HSV-1-seropositiv waren, insbesondere während den ersten 3 Monaten der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit einer ererbten Fruktoseintoleranz
• +IMLYGIC enthält Sorbitol (E420). Bei Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.
• +Kombinationstherapie
• +Es gibt noch keine Daten, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von IMLYGIC als Kombinationstherapie belegen. Daher sollte IMLYGIC nur als Monotherapie angewendet werden.
• +Interaktionen
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit IMLYGIC durchgeführt. Aciclovir oder andere antivirale Wirkstoffe können die Wirksamkeit von IMLYGIC beeinträchtigen, wenn sie systemisch oder topisch direkt an der Injektionsstelle angewendet werden. Die Risiken und der Nutzen einer IMLYGIC-Behandlung sollten berücksichtigt werden, bevor Aciclovir oder andere antivirale Wirkstoffe, die zur Behandlung von Herpesinfektionen indiziert sind, angewendet werden.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Ãœbertragung von IMLYGIC durch Sexualkontakt
• +Alle Patienten sollten angewiesen werden, während sexueller Kontakte ein Latexkondom zu benutzen, um eine mögliche Ãœbertragung von IMLYGIC zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Verhütung
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden, um während der IMLYGIC-Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• +Schwangerschaft
• +Es wurden keine Studien mit IMLYGIC bei Schwangeren durchgeführt. In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Als vorsorgliche Massnahme sollte eine Anwendung von Talimogen laherparepvec während der Schwangerschaft vermieden werden.
• +Falls bei einer Schwangeren eine Infektion mit Wildtyp HSV-1 (Primärinfektion oder Reaktivierung) auftritt, kann das Virus die Plazentaschranke eventuell überwinden. Es besteht ebenfalls das Risiko, dass durch die Freisetzung von Viren (viral shedding) diese bei der Geburt übertragen werden. Infektionen mit Wildtyp HSV-1 wurden mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht, einschliesslich Multiorganversagen und Tod, falls sich der Fetus oder das Neugeborene mit dem Wildtyp-Herpesvirus infiziert. Obwohl zurzeit keine klinischen Daten zu IMLYGIC-Infektionen bei Schwangeren vorliegen, könnte für den Fetus oder das Neugeborene ein Risiko bestehen, falls IMLYGIC auf die gleiche Weise wirkt.
• +Transplazentare Metastasen können beim malignen Melanom vorkommen. Da IMLYGIC entwickelt wurde, um ins Tumorgewebe einzudringen und sich dort zu replizieren, könnte aufgrund von Tumorgewebe, welches die Plazenta passiert hat, ein Risiko für eine fetale IMLYGIC-Exposition bestehen.
• +Falls IMLYGIC während der Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung mit IMLYGIC schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fetus und/oder das Neugeborene informiert werden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob IMLYGIC in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IMLYGIC verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit IMLYGIC zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +IMLYGIC könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund von möglichen unerwünschten Wirkungen wie Schwindel und Verwirrtheit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Patienten darüber informiert werden, Vorsicht beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen, bis sie sicher sind, dass IMLYGIC keinen ungünstigen Einfluss auf sie hat.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die Sicherheit von IMLYGIC wurde in der pivotalen Studie bei 419 Patienten (IMLYGIC: N = 292, GM-CSF: N = 127) untersucht, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die mediane Expositionsdauer gegenüber IMLYGIC betrug 23 Wochen (5.3 Monate). Sechsundzwanzig (26) Patienten waren IMLYGIC für mindestens ein Jahr ausgesetzt.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥25%) bei Patienten, die mit IMLYGIC behandelt wurden, waren Müdigkeit (50.3%), Schüttelfrost (48.6%), Fieber (42.8%), Ãœbelkeit (35.6%), grippeähnliche Symptome (30.5%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (27.7%). Insgesamt achtundneunzig Prozent (98%) dieser berichteten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer. Die häufigste unerwünschte Wirkung vom Grad 3 oder höher war Cellulitis (2.1%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, welche in klinischen Studien bei Melanom-Patienten beobachtet wurden, welche mit IMLYGIC im Vergleich zu GM-CSF behandelt wurden. Die Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Cellulitis, Mundherpes.
• +Gelegentlich: Infektionen an der Inzisionsstelle.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• +Häufig: Tumorschmerzen, infiziertes Neoplasma.
• +Gelegentlich: Plasmozytom an der Injektionsstelle.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Peripheres Ödem (12.0%).
• +Häufig: Anämie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Immunvermittelte Ereignisse†.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Dehydratation.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.8%).
• +Häufig: Verwirrtheit, Angst, Depression, Schwindel, Schlaflosigkeit.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Herpetische Keratitis.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Ohrenschmerzen.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Tachykardie.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Tiefe Venenthrombose, Hypertonie, Flush.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (10.6%).
• +Häufig: Belastungsdyspnoe, oropharyngeale Schmerzen, Infektion der oberen Atemwege.
• +Gelegentlich: obstruktive Atemwegserkrankung, Pneumonitis.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Erbrechen (21.2%), Diarrhö (18.8%), Verstopfung (11.6%), Ãœbelkeit (35.6%).
• +Häufig: Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Vitiligo, Hautausschlag, Dermatitis.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Myalgie (17.5%), Arthralgie (17.1%), Schmerzen in den Extremitäten (16.4%).
• +Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Grippeähnliche Symptome (30.5%), Fieber (42.8%), Schüttelfrost (48.6%), Müdigkeit (50.3%), Schmerzen (16.1%), Reaktionen an der Injektionsstelle*.
• +Häufig: Unwohlsein, Schmerzen in der Achselhöhle
• +Untersuchungen
• +Häufig: Gewichtsverlust.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Wundkomplikationen, Wundsekretion, Prellungen, verfahrensbedingte Schmerzen.
• +* Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle zählen: sehr häufig Schmerzen (27.7%), häufig Rötungen, Blutungen, Schwellungen, Reaktionen, Entzündungen, Sekretabsonderungen, Nässen, gelegentlich Wärmegefühl.
• +† Immunvermittelte Ereignisse schliessen ein: gelegentlich Vaskulitis, Pneumonitis, Verschlechterung einer Psoriasis und Glomerulonephritis.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Immunvermittelte Ereignisse
• +Immunvermittelte Ereignisse, die in der pivotalen Studie berichtet wurden, umfassten je einen Fall einer sich verschlechternden Psoriasis bei einem Patienten mit einer Vorgeschichte einer Psoriasis, einen Fall einer Pneumonitis bei einem Patienten mit einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einen Fall einer Vaskulitis und zwei Fälle einer Glomerulonephritis, bei der in einem Fall ein akutes Nierenversagen auftrat.
• +Plasmozytom
• +In klinischen Studien wurde ein Fall eines Plasmozytoms an der Injektionsstelle bei einem Patienten beobachtet, bei dem ein Multiples Myelom festgestellt wurde.
• +Cellulitis
• +In der pivotalen Studie führten Ereignisse von Cellulitis nicht zu einem dauerhaften Abbruch der IMLYGIC-Behandlung. Eine sorgfältige Wundversorgung und Infektionsschutzmassnahmen werden empfohlen, insbesondere wenn eine Gewebenekrose zu offenen Wunden führt.
• +Grippeähnliche Symptome
• +Grippeähnliche Symptome traten bei 90% der mit IMLYGIC behandelten Patienten auf. Fieber, Schüttelfrost und grippeähnliche Erkrankungen, die jederzeit während der IMLYGIC-Behandlung auftreten können, klangen gewöhnlich innerhalb von 72 Stunden ab. Diese Ereignisse wurden häufiger innerhalb des Zeitraums der ersten 6 Behandlungen berichtet, insbesondere bei Patienten, die anfänglich HSV-1 negativ waren.
• +Meldung unerwünschter Wirkungen
• +Für Meldungen über unerwünschte Wirkungen von IMLYGIC soll das Swissmedic Biovigilanz Meldeformular verwendet und elektronisch an biovigilanz@swissmedic.ch und/oder per Post an die auf dem Formular angegebene Adresse versendet werden. Das Formular ist zu finden unter: www.swissmedic.ch – Marktüberwachung – Vigilance-System – Biovigilance Transplantatprodukte/Gentherapie/Gentechnisch veränderte Organismen.
• +Ãœberdosierung
• +Klinische Erfahrungen zur Ãœberdosierung von IMLYGIC liegen nicht vor. In klinischen Studien wurden alle zwei Wochen Dosen von bis zu 4 ml mit einer Konzentration von 108 PFU/ml verabreicht ohne Hinweise auf eine dosislimitierende Toxizität. Die Maximaldosis von IMLYGIC, die sicher verabreicht werden kann, wurde nicht bestimmt. Im Falle einer vermuteten Ãœberdosierung oder unbeabsichtigten intravenösen Anwendung, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden, z.B. mit Aciclovir oder anderen antiviralen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), und unterstützende Massnahmen sind falls nötig einzuleiten.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: L01XX51
• +Wirkmechanismus
• +Talimogen laherparepvec ist ein onkolytisches Virus, abgeleitet von HSV-1. Talimogen laherparepvec wurde modifiziert, um sich in Tumoren zu replizieren und um das immunstimulierende Protein humanes GM-CSF zu produzieren. Talimogen laherparepvec führt zum Absterben von Tumorzellen sowie zur Freisetzung von Antigenen, die von Tumorzellen abstammen. Es wird angenommen, dass es zusammen mit GM-CSF eine systemische Anti-Tumor-Immunantwort und eine Effektor-T-Zell-Antwort fördert. Mäuse mit einer vollständigen Rückbildung der Primärtumoren nach der Behandlung waren resistent gegenüber einer nachfolgenden Tumor-Reexposition.
• +Zu den Modifikationen an Talimogen laherparepvec gegenüber HSV-1 zählen die Deletion von ICP34.5 und ICP47. Während antivirale Immunantworten normale Zellen nach einer Infektion mit Talimogen laherparepvec schützen, wurde bei Tumoren gezeigt, dass diese anfällig für Schädigungen und Zelltod durch ICP34.5-defiziente HSV-1-Viren, einschliesslich Talimogen laherparepvec, sind. Die Entfernung von ICP47 verhindert die Downregulation von antigenpräsentierenden Molekülen und erhöht die Expression des HSV-US11-Gens, was wiederum die virale Replikation in Tumorzellen fördert.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Pivotale Studie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der IMLYGIC-Monotherapie im Vergleich zu subkutan verabreichtem GM-CSF wurden in einer multinationalen, unverblindeten, randomisierten klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit einem Melanom im Stadium IIIB, IIIC und IV untersucht, das als nicht chirurgisch resezierbar eingestuft wurde. Eine vorangegangene systemische Melanom-Behandlung war zulässig, aber nicht erforderlich. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Knochenmetastasen, extensiver viszeraler Erkrankung, primärem Augen- oder Schleimhautmelanom, Anzeichen einer Immunsuppression oder Patienten, die eine systemische antiherpetische Behandlung erhielten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMLYGIC oder GM-CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM-CSF: N = 141). IMLYGIC wurde als intraläsionale Injektion mit einer Anfangskonzentration von 106 (1 Million) PFU/ml an Tag 1 verabreicht, gefolgt von 108 (100 Millionen) PFU/ml an Tag 21 und danach alle zwei Wochen mit einer Dosis von bis zu 4 ml. GM-CSF wurde in sich wiederholenden Intervallen während 14 Tagen mit einer täglichen Dosis von 125 µg/m2 verabreicht, gefolgt von einer 14tägigen behandlungsfreien Phase.
• +Um eine verzögerte immunvermittelte Anti-Tumor-Wirkung zu ermöglichen, wurden die Patienten mindestens sechs Monate lang behandelt oder so lange, bis sie keine behandelbaren Läsionen mehr zeigten. Während dieses Zeitraums wurde die Behandlung auch dann fortgesetzt, wenn sich die vorhandenen Läsionen vergrösserten und/oder sich neue Läsionen bildeten, ausser der Patient entwickelte eine nicht tolerierbare Toxizität oder der klinische Zustand des Patienten machte den Beginn einer neuen Therapie erforderlich. Nach 6 Monaten der Behandlung mussten die Patienten die Behandlung bis zu einer klinisch relevanten Krankheitsprogression fortsetzen (d.h. Krankheitsprogression im Zusammenhang mit einem Rückgang des Performance-Status und/oder es waren nach Meinung des Prüfers alternative Therapien erforderlich). Patienten, die nach zwölf Monaten auf die Behandlung ansprachen, konnten die Behandlung bis zu sechs weitere Monate fortsetzen. Die mittlere (SD) Behandlungsdauer der ITT-Population betrug im GM-CSF-Arm 15.76 Wochen (15.79) und im IMLYGIC-Arm 26.83 (18.39) Wochen. Der primäre Endpunkt war die dauerhafte Ansprechrate (DRR) [definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens 6 Monate anhaltendem vollständigen Ansprechen (CR) oder teilweisen Ansprechen (PR)] gemäss verblindeter zentraler Bewertung der ansprechenden Patienten. Die sekundären Endpunkte dieser Studie umfassten das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate (ORR) [PR+CR], die Zeit bis zum Ansprechen, die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Therapieversagen (Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Episode einer klinisch relevanten Krankheitsprogression, falls nach dem Progressionsereignis kein Ansprechen erreicht wurde, oder bis zum Tod).
• +Das mittlere Alter betrug 63 (Bereich: 22 bis 94) Jahre, wobei 26.5% über 65 Jahre alt und 23.3% über 74 Jahre alt waren. Die Mehrheit der Patienten waren Kaukasier (98%). 57% der Studienpopulation waren männlich und 70% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 22% eine Erkrankung im Stadium IVM1c und 53% der Patienten hatten zuvor neben Operation, adjuvanter Therapie oder Bestrahlung eine Melanomtherapie wie Chemotherapie und Zytokin-basierte Immuntherapie erhalten. Insgesamt waren 58% aller in die Studie eingeschlossenen Patienten zu Beginn seropositiv für Wildtyp HSV-1 und 32.6% seronegativ. Der HSV-1-Serostatus für die restlichen 9.4% war unbekannt.
• +Durch die Behandlung mit IMLYGIC erhöhte sich in der ITT-Population die DRR statistisch signifikant (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der Ergebnisse der ITT-Population der Pivotalstudie mit IMLYGIC
• + Studienendpunkt IMLYGIC N = 295 GM-CSF N = 141
• +Dauerhafte Ansprechrate primär 16.3% (n = 48) (95% KI: 12.1, 20.5) 2.1% (n = 3) (95% KI: 0.0, 4.5)
• +Odds Ratio 8.9 (95% KI: 2.7, 29.2) p <0.0001
• +Gesamtansprechrate (% CR, % PR) sekundär 26.4% (n = 78) (95% KI: 21.4%, 31.5%) (10.8% CR, 15.6% PR) 5.7% (n = 8) (95% KI: 1.9%, 9.5%) (0.7% CR, 5% PR)
• +Gesamtüberleben sekundär Median 23.3 (95% KI: 19.5, 29.6) Monate Median 18.9 (95% KI: 16.0, 23.7) Monate
• +HR: 0.79 (95% KI: 0.62, 1.00) p = 0.051
• +Dauer des Ansprechens (anhaltendes Ansprechen zum Zeitpunkt der letzten Tumor-Auswertung) sekundär Nicht erreicht (Bereich: >0.0 bis >16.8 Monate) Median 2.8 Monate (Bereich: 1.2 bis >14.9 Monate)
• +HR: 0.46 (95% KI: 0.35, 0.60)
• +Zeit bis zum Ansprechen (Median) sekundär 4.1 Monate 3.7 Monate
• +Zeit bis zum Therapieversagen (Median) sekundär 8.2 Monate (95% KI: 6.5, 9.9) 2.9 Monate (95% KI: 2.8, 4.0)
• +HR: 0.42; (95% KI: 0.32, 0.54)
• -Chez 56 des répondeurs traités par IMLYGIC (72%), la réponse était toujours en cours au moment de l'analyse principale. Parmi les répondeurs, 42 (54%) ont présenté une augmentation de ≥25% de la taille totale des lésions existantes et/ou ont développé une ou plusieurs nouvelles lésions avant d'obtenir finalement une réponse (pseudoprogression).
• -Dans une analyse effectuée pour évaluer l'activité systémique d'IMLYGIC, 27 patients sur 79 (34,2%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions non viscérales non traitées par IMLYGIC et 8 patients sur 71 (11,3%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions viscérales non traitées par IMLYGIC.
• -Au moment du suivi médian de 44,4 mois, la survie globale médiane de 44,4 mois était de 23,3 mois (intervalle: 19,5, 29,6 mois) sous IMLYGIC et de 18,9 mois (intervalle: 16,0, 23,7 mois) sous GM-CSF (Hazard Ratio [HR] 0,79 (IC à 95%: 0,62, 1,00), p = 0,051, figure 4). Le taux de survie globale à 1, 2, 3 et 4 ans était plus élevé chez les patients affectés au bras IMLYGIC (73,7%, 49,8%, 38,6% et 32,6%) que chez les patients ayant reçu le GM-CSF (69,1%, 40,3%, 30,1% et 21,3%) (voir tableau 4).
• -Dans l'ensemble, aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients adultes plus jeunes.
• -Figure 4: Courbe de Kaplan-Meier − survie globale (population en ITT)
• +Bei 56 der mit IMLYGIC behandelten Responder (72%) dauerte das Ansprechen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch an. Bei 42 der Responder (54%) nahm die Gesamtgrösse der vorhandenen Läsionen um ≥25% zu und/oder sie entwickelten eine oder mehrere neue Läsionen, bevor sie schlussendlich ein Ansprechen erreichten (Pseudoprogression).
• +In einer Analyse zur Untersuchung der systemischen Aktivität von IMLYGIC zeigten 27 von 79 Patienten (34.2%) eine Gesamtabnahme der nicht mit IMLYGIC injizierten nichtviszeralen Läsionen von ≥50%. Bei 8 von 71 Patienten (11.3%) lag die Gesamtabnahme der nicht mit IMLYGIC behandelten viszeralen Läsionen bei ≥50%.
• +Zum Zeitpunkt des medianen Follow-ups von 44.4 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben bei IMLYGIC 23.3 Monate (Bereich: 19.5, 29.6 Monate) und bei GM-CSF 18.9 Monate (Bereich: 16.0, 23.7 Monate) (Hazard Ratio [HR] 0.79 (95% KI: 0.62, 1.00), p = 0.051, Abbildung 4). Die Gesamtüberlebensrate war nach 1, 2, 3 und 4 Jahren bei Patienten, die dem IMLYGIC-Arm zugewiesen wurden, höher (73.7%, 49.8%, 38.6% bzw. 32.6%) als bei Patienten, die GM-CSF erhielten (69.1%, 40.3%, 30.1% bzw. 21.3%) (siehe Tabelle 4).
• +Es wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt.
• +Abbildung 4: Kaplan-Meier-Plot – Gesamtüberleben (ITT Population)
• -Les patients qui n'avaient pas été enregistrés comme décédés ont été inclus comme censurés.
• -Des analyses exploratoires en sous-groupes du TRD et de la survie globale en fonction du stade de la maladie ont également été effectuées (voir figure 5 et tableau 4). Bien que l'étude pivot n'ait pas eu la puissance nécessaire pour évaluer l'efficacité dans ces sous-groupes d'individus, le bénéfice du traitement par IMLYGIC a été plus important chez les patients ne présentant pas d'atteinte viscérale que chez ceux présentant une maladie plus avancée.
• -Tableau 4: Synthèse des résultats d'une analyse exploratoire de l'étude pivot avec IMLYGIC
• - TRD (%) TRG (%) SG (hazard ratio)
• +Patienten, die nicht als verstorben erfasst worden sind, sind als zensiert eingeschlossen.
• +Explorative Subgruppenanalysen für DRR und Gesamtüberleben nach Krankheitsstadium wurden ebenfalls durchgeführt (siehe Abbildung 5 und Tabelle 4). Obwohl die Power der Pivotalstudie nicht auf die Beurteilung der Wirksamkeit in diesen individuellen Subgruppen ausgelegt war, hatten Patienten ohne viszerale Erkrankung durch die Behandlung mit IMLYGIC einen grösseren Nutzen als jene mit einer weiter fortgeschrittenen Erkrankung.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der Ergebnisse einer explorativen Analyse der Pivotalstudie mit IMLYGIC
• + DRR (%) ORR (%) OS (Hazard Ratio)
• -Stade IIIB/IIIC Stade IVM1a (IMLYGIC: n = 163; GM-CSF: n = 86) 25,2 1,2 40,5 2,3 0,57; (IC à 95%: 0,40 0,80);
• -Stade IVM1b/ IVM1c (IMLYGIC: n = 131; GM-CSF: n = 55) 5,3 3,6 9,2 10,9 1,07; (IC à 95%: 0,75 1,52);
• +Stadium IIIB/IIIC Stadium IVM1a (IMLYGIC: n = 163; GM-CSF: n = 86) 25.2 1.2 40.5 2.3 0.57; (95% KI: 0.40, 0.80);
• +Stadium IVM1b/ IVM1c (IMLYGIC: n = 131; GM-CSF: n = 55) 5.3 3.6 9.2 10.9 1.07; (95% KI: 0.75, 1.52);
• -Figure 5: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement randomisé pour les stades IIIB, IIIC et IVM1a (analyse exploratoire)
• +Abbildung 5: Explorativer Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens nach randomisiertem Behandlungsarm für die Krankheitsstadien IIIB, IIIC und IVM1a
• -Les patients censurés sont indiqués par des barres verticales I
• -Les patients qui n'avaient pas été enregistrés comme décédés ont été inclus comme censurés.
• -La population en ITT comprend tous les patients qui ont été randomisés pour recevoir un traitement à l'étude. Les patients sont analysés au moyen du traitement randomisé.
• -Un mois = 365,25/12 jours. NE = non évaluable.
• -En raison de la nature exploratoire de l'analyse et sur la base des données actuelles, il n'est pas établi qu'IMLYGIC soit associé à un effet sur la survie globale.
• -Pharmacocinétique
• -Le talimogene laherparepvec est un virus HSV-1 génétiquement modifié et capable de se répliquer. Par conséquent, sa pharmacocinétique et sa biodistribution dépendent du site d'injection intralésionnelle, de la réplication sélective au sein de la tumeur et de la libération à partir du tissu tumoral.
• +Zensierte Patienten werden durch vertikale Balken angezeigt I
• +Patienten, die nicht als verstorben erfasst worden sind, sind als zensiert eingeschlossen.
• +Die ITT-Population umfasst alle Patienten, die zum Erhalt einer Studienbehandlung randomisiert worden sind. Die Patienten werden anhand der randomisierten Behandlung analysiert.
• +Ein Monat = 365,25/12 Tage. NB = nicht bestimmbar.
• +Aufgrund des explorativen Charakters der Analyse und basierend auf der aktuellen Datenlage ist nicht erwiesen, dass IMLYGIC mit einem Effekt auf das Gesamtüberleben verbunden ist.
• +Pharmakokinetik
• +Talimogen laherparepvec ist ein genetisch modifiziertes, replikationskompetentes HSV-1-Virus. Deshalb basieren seine Pharmakokinetik und Biodistribution auf dem Ort der intraläsionalen Injektion, der tumorselektiven Replikation und der Freisetzung aus dem Tumorgewebe.
• -Après injection locale dans les tumeurs, la captation cellulaire du talimogene laherparepvec s'effectue par l'intermédiaire des récepteurs du HSV-1 présents sur les cellules tumorales et sur les cellules saines. Puisque le talimogene laherparepvec est injecté par voie intratumorale et se réplique dans la tumeur, la biodisponibilité et la concentration systémique de talimogene laherparepvec ne sont pas prédictives de l'activité du principe actif et n'ont donc pas été évaluées.
• -Métabolisme et élimination
• -Le talimogene laherparepvec est éliminé par les mécanismes de défense généraux de l'hôte (p.ex. autophagie, réponses immunitaires adaptatives). Le talimogene laherparepvec est dégradé par les voies endogènes typiques du catabolisme des protéines et de l'ADN. Comme lors des autres infections par le HSV-1 type sauvage, un pool latent d'ADN du talimogene laherparepvec peut persister dans le corps cellulaire des neurones innervant les sites d'injection. Par conséquent, la survenue d'une infection latente par le talimogene laherparepvec ne peut être exclue.
• -Biodistribution (dans l'organisme) et excrétion virale (excrétion/sécrétion)
• -L'ADN du talimogene laherparepvec a été quantifié à l'aide d'une méthode par la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) très sensible et spécifique qui peut ne pas être corrélée au risque d'infection virale. Le talimogene laherparepvec a également été quantifié chez des patients sélectionnés au cours des études cliniques en utilisant des dosages de la charge virale aux sites d'injection et dans certains cas de lésions herpétiques éventuelles.
• -Biodistribution clinique, élimination et excrétion
• -La biodistribution et l'excrétion du talimogene laherparepvec administré par voie intralésionnelle sont évaluées actuellement dans une étude menée sur le mélanome. Une analyse intermédiaire de 30 patients montre que l'ADN du talimogene laherparepvec était détecté à des concentrations transitoires et faibles dans le sang chez 90% des patients et dans l'urine chez 20% des patients dans cette étude. La proportion de patients ayant un taux d'ADN du talimogene laherparepvec détectable dans le sang et l'urine était la plus élevée pendant le deuxième cycle. L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans des échantillons des lésions traitées chez environ 90% des patients. Cependant, 14% seulement des patients étaient positifs pour le virus infectieux selon la détermination de la dose infectant 50% de la culture tissulaire (DICT50), tous dans les 8 jours suivant l'administration du traitement. Dix-sept pour cent des échantillons provenant de l'extérieur du pansement occlusif ont été testés positifs pour l'ADN du talimogene laherparepvec, mais aucun n'a été positif pour la présence du virus infectieux. Parmi les échantillons provenant de la muqueuse buccale, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans un seul échantillon pendant l'étude, mais cet échantillon n'a pas été testé positif pour la présence de virus infectieux.
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le talimogene laherparepvec chez des groupes particuliers de patients.
• -Données précliniques
• -Le talimogene laherparepvec, administré à des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 4× 108 UFP/kg ou 107 UFP/dose (60 fois la dose clinique maximale recommandée) en injection sous-cutanée, intraveineuse ou intratumorale, a été bien toléré chez des souris, des rats et des chiens immunocompétents. Les effets observés chez les souris après l'injection répétée de talimogene laherparepvec étaient de manière générale légers, limités à des réactions tissulaires locales au site d'injection, et correspondaient aux réactions inflammatoires attendues lors d'infections virales (p. ex. modifications passagères des populations de leucocytes, hyperplasie lymphoïde dans la rate et augmentation de l'hématopoïèse). Ils se sont améliorés avec la poursuite du traitement ou à l'arrêt de l'administration. Il n'a pas été observé de neuropathie ni d'effets indésirables neurologiques. Dans une étude in vivo en injection intracérébrale, le talimogene laherparepvec a été 10 000 fois moins neurovirulent qu'une dose de HSV-1 type sauvage qui était létale dans 50% des cas chez la souris.
• -Le talimogene laherparepvec a été injecté dans différentes xénogreffes tumorales à des doses allant jusqu'à 2× 108 UFP/kg (30 fois la dose clinique maximale recommandée) chez des souris immunodéficientes (souris nudes et souris SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu'à 20% des souris nudes (principalement déficientes en fonction lymphocytaire T) et 100% des souris SCID (déficientes en lymphocytes T et B). Dans toutes les études, une infection virale disséminée létale a été observée chez 14% des souris nudes après le traitement par le talimogene laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles entraînant 100% de létalité avec le HSV-1 type sauvage.
• -Mutagénicité
• -Le potentiel génotoxique du talimogene laherparepvec n'a pas été évalué dans des études à long terme chez l'animal ou chez l'homme. Le HSV-1 type sauvage ne s'intégrant pas dans le génome de l'hôte, le risque de mutagenèse insertionnelle avec le talimogene laherparepvec est négligeable.
• -Carcinogénicité
• -Le potentiel cancérogène du talimogene laherparepvec n'a pas été évalué dans des études à long terme chez l'animal ou chez l'homme. Cependant, les données disponibles pour le talimogene laherparepvec et le HSV-1 type sauvage n'indiquent pas de risque cancérogène chez l'homme.
• -Toxicité pour la reproduction et le développement
• -Aucun effet n'a été mis en évidence sur les tissus des organes reproducteurs mâles ou femelles après un traitement chez des souris adultes à des doses allant jusqu'à 4× 108 UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Aucun effet sur le développement embryonnaire et fÅ“tal n'a été observé chez des souris en gestation ayant reçu du talimogene laherparepvec pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 4× 108 (400 millions) UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Des quantités négligeables (<0,001% des concentrations plasmatiques maternelles) d'ADN du talimogene laherparepvec ont été détectées dans le sang fÅ“tal.
• -Fertilité
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée pour examiner les effets du talimogene laherparepvec sur la fertilité.
• -Biodistribution/excrétion
• -Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté après administration intralésionnelle dans environ 40% des échantillons tumoraux et dans ≤20% des échantillons de sang et de tissu organique (p.ex. rate, ganglions lymphatiques, foie, cÅ“ur et reins). L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans ≤2% des échantillons de cerveau, d'ovaire et de glandes salivaires. Il n'a pas été détecté dans la moelle osseuse, dans les yeux, les tissus sécréteurs (glandes lacrymales, muqueuse nasale) et dans les excréments. La concentration d'ADN du talimogene laherparepvec la plus élevée a été constatée dans les lésions. Tous les autres tissus présentaient une concentration d'ADN du talimogene laherparepvec nettement plus faible (<0,5% de la concentration maximale observée dans les tumeurs). Dans des tumeurs traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec a pu être détecté jusqu'à 84 jours après la dernière dose. Il n'était cependant plus présent dans la majorité des échantillons de sang (94%) sept jours après la dernière dose.
• -Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans environ 8% des échantillons de nerfs périphériques après administration intraveineuse.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver et transporter congelé (entre -90 °C et -70 °C).
• -Conserver dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière.
• -Les flacons d'IMLYGIC doivent être décongelés et conservés dans le carton d'origine jusqu'à la préparation en vue de l'administration.
• -Décongélation des flacons d'IMLYGIC
• -·Avant utilisation, décongeler les flacons d'IMLYGIC congelés à une température comprise entre 20 °C et 25 °C jusqu'à ce qu'IMLYGIC soit liquide (environ 30 minutes). Remuer doucement. Ne PAS agiter.
• -Après la décongélation
• -·IMLYGIC doit être utilisé aussi vite que possible après la décongélation.
• -·Après décongélation, IMLYGIC est stable s'il est conservé à une température comprise entre 2 °C et 25 °C, à l'abri de la lumière, dans le flacon d'origine, dans une seringue, ou dans le flacon d'origine puis dans une seringue. Les durées de conservation indiquées dans le tableau 5 et le tableau 6 ne doivent pas être dépassées.
• -·Si IMLYGIC décongelé est conservé dans le flacon d'origine puis dans une seringue:
• -·La même plage de température doit être maintenue pendant toute la durée de stockage jusqu’à l’utilisation.
• -·La durée de conservation dans une seringue à une température allant jusqu’à 25°C ne doit pas excéder 2,5 heures pour IMLYGIC 106 (1 million) UFP/ml et 4 heures pour IMLYGIC 108 (100 millions) UFP/ml (voir tableau 5).
• -·La durée maximale cumulée de conservation (durée de conservation dans le flacon plus durée de conservation dans une seringue) ne doit pas dépasser la durée indiquée dans le tableau 6.
• -·Après décongélation, IMLYGIC ne doit pas être recongelé. Jeter tout flacon ou seringue d'IMLYGIC décongelé, conservé plus longtemps que les durées indiquées ci-dessous.
• -Tableau 5: Durée maximale de conservation d'IMLYGIC décongelé dans une seringue
• - 106 (1 million) UFP/ml 108 (100 millions) UFP/ml
• -2 °C à 8 °C 8 heures 16 heures
• -Jusqu'à 25 °C 2,5 heures 4 heures
• +Die zelluläre Aufnahme von Talimogen laherparepvec erfolgt über HSV-1-Rezeptoren auf Tumor- und Nicht-Tumor-Zellen nach lokaler Injektion in die Tumoren. Da Talimogen laherparepvec injiziert wird und sich im Tumor repliziert, sind die Bioverfügbarkeit und die systemische Konzentration von Talimogen laherparepvec nicht prädiktiv für die Wirkstoffaktivität und wurden deshalb nicht berechnet.
• +Metabolismus und Elimination
• +Talimogen laherparepvec wird durch generelle Wirtsabwehrmechanismen (z.B. Autophagie, adaptive Immunantworten) eliminiert. Talimogen laherparepvec wird durch die für Proteine und DNA typischen endogenen katabolen Stoffwechselwege abgebaut. Wie bei anderen Wildtyp-HSV-1-Infektionen kann ein latenter Pool an Talimogen laherparepvec-DNA in neuronalen Zellkörpern persistieren, welche die Injektionsstellen innervieren. Das Auftreten einer latenten Infektion mit Talimogen laherparepvec ist deshalb nicht auszuschliessen.
• +Biodistribution (im Körper) und Virusfreisetzung (Exkretion/Sekretion)
• +Die DNA von Talimogen laherparepvec wurde mit einem hoch sensitiven und spezifischen qPCR-Assay quantifiziert, der nicht mit dem viralen Infektionsrisiko korrelieren muss. In klinischen Studien wurde Talimogen laherparepvec bei ausgewählten Patienten auch mittels Assays zur viralen Infektiosität an der Injektionsstelle und in einigen Fällen an potenziellen Herpesläsionen quantifiziert.
• +Klinische Biodistribution, Elimination und Freisetzung
• +Die Bioverteilung und Ausscheidung von intraläsional angewendetem Talimogen laherparepvec werden in einer Melanom-Studie untersucht. Eine Interimsanalyse von 30 Patienten zeigt, dass in der Studie Talimogen laherparepvec-DNA bei 90% der Patienten im Blut und bei 20% der Patienten im Urin in vorübergehenden und niedrigen Konzentrationen nachgewiesen wurde. Der Anteil an Patienten mit nachweisbarer Talimogen laherparepvec-DNA in Blut und Urin war im zweiten Zyklus am höchsten. Talimogen laherparepvec-DNA wurde in Proben aus injizierten Läsionen bei ungefähr 90% der Patienten nachgewiesen. Allerdings wurden mittels TCID50-Assay nur 14% der Patienten positiv auf infektiöses Virus getestet und diese alle innerhalb von 8 Behandlungstagen. Siebzehn Prozent der Proben von der Aussenseite der Okklusivverbände wurden positiv getestet auf Talimogen laherparepvec-DNA, aber keine wurde positiv getestet auf das Vorkommen von infektiösem Virus. In Proben aus oraler Mukosa fand sich nur eine Probe innerhalb der Studie mit nachweisbarer Talimogen laherparepvec-DNA, die aber nicht positiv getestet wurde auf das Vorkommen von infektiösem Virus.
• +Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
• +Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Talimogen laherparepvec bei besonderen Patientengruppen durchgeführt.
• +Präklinische Daten
• +Talimogen laherparepvec wurde in Dosen von bis zu 4× 108 PFU/kg oder 107 PFU/Dosis (60fach über der höchsten empfohlenen klinischen Dosis) bei einmaliger oder wiederholter Verabreichung als subkutane, intravenöse oder intratumorale Injektion von immunkompetenten Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. Die Wirkungen, die nach der wiederholten Injektion von Talimogen laherparepvec bei Mäusen beobachtet wurden, waren im Allgemeinen leicht, auf lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle beschränkt und entsprachen den bei viralen Infektionen erwarteten Entzündungsreaktionen (z.B. vorübergehende Veränderungen der Leukozytenpopulationen, lymphoide Hyperplasie in der Milz und erhöhte Hämatopoese). Sie besserten sich bei fortgesetzter Dosierung oder nach Beendigung der Verabreichung. Es wurden keine Neuropathologie oder neurologische Nebenwirkungen beobachtet. In einer in vivo-Studie mit intrazerebraler Injektion war Talimogen laherparepvec im Vergleich zu einer Wildtyp HSV-1-Dosis, die bei Mäusen in 50% der Fälle zum Tod führte, 10'000fach weniger neurovirulent.
• +Talimogen Laherparepvec wurde bei immundefizienten Mäusen (Nacktmäuse und SCID) in Dosen von bis zu 2× 108 PFU/kg (30fach über der höchsten empfohlenen klinischen Dosis) in verschiedene Xenograft-Tumoren injiziert. Bei bis zu 20% der Nacktmäuse (hauptsächlich ungenügende Funktion der T-Lymphozyten) und 100% der SCID-Mäuse (ohne T- und B-Lymphozyten) wurde eine letale systemische Virusinfektion beobachtet. In allen Studien wurde bei 14% der Nacktmäuse nach der Behandlung mit Talimogen laherparepvec-Dosen, die 10- bis 100fach höher waren, als diejenigen, die mit Wildtyp HSV-1 zu einer 100%igen Letalität führen, eine fatale disseminierte Virusinfektion beobachtet.
• +Mutagenität
• +Das genotoxische Potenzial von Talimogen laherparepvec wurde nicht in Langzeitstudien am Tier oder Menschen untersucht. Da sich Wildtyp HSV-1 nicht ins Wirtsgenom integriert, ist das Risiko einer Insertionsmutagenese mit Talimogen laherparepvec vernachlässigbar.
• +Karzinogenität
• +Das karzinogene Potenzial von Talimogen laherparepvec wurde nicht in Langzeitstudien am Tier oder am Menschen untersucht. Verfügbare Daten zu Talimogen laherparepvec und Wildtyp HSV-1 weisen auf kein karzinogenes Risiko beim Menschen hin.
• +Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Es gab keine Auswirkungen auf männliches oder weibliches Reproduktionsgewebe nach einer Behandlung ausgewachsener Mäuse mit Dosen von bis zu 4× 108 PFU/kg (basierend auf PFU/kg, 60fach höher im Vergleich zur maximalen klinischen Dosis). Bei trächtigen Mäusen, denen während der Organogenese Talimogen laherparepvec-Dosen von bis zu 4× 108 (400 Millionen) PFU/kg (60fach höher als die maximale klinische Dosis, auf PFU/kg-Basis) verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Im fetalen Blut wurden vernachlässigbare Mengen an Talimogen laherparepvec-DNA (<0.001% des mütterlichen Blutspiegels) gefunden.
• +Fertilität
• +Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Talimogen laherparepvec auf die Fertilität durchgeführt.
• +Bioverteilung/Ausscheidung
• +Bei Mäusen wurde nach der intraläsionalen Verabreichung in etwa 40% der Tumorproben und in ≤20% der Blut- und Organgewebeproben (z.B. Milz, Lymphknoten, Leber, Herz und Nieren) Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen. In ≤2% der Gehirn-, Ovarial- und Speicheldrüsenproben wurde Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen. Im Knochenmark, in den Augen, in Sekret absondernden Geweben (Tränendrüsen, Nasenschleimhaut) und im Kot war sie nicht nachweisbar. Die höchste Konzentration von Talimogen laherparepvec-DNA wurde in den Läsionen festgestellt. Alle anderen Gewebe wiesen eine deutlich geringere Talimogen laherparepvec-DNA-Konzentration auf (<0.5% der höchsten in Tumoren nachgewiesenen Konzentration). In behandelten Tumoren konnte bis 84 Tage nach der letzten Dosis Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen werden. In den meisten Blutproben (94%) war sie jedoch innerhalb von sieben Tagen nach der letzten Dosis nicht mehr vorhanden.
• +Bei Mäusen wurde nach der intravenösen Verabreichung in etwa 8% der Proben von peripheren Nerven Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei -90 °C bis -70 °C tiefgekühlt lagern und transportieren.
• +Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Die IMLYGIC-Durchstechflaschen sollten bis zur Anwendungsvorbereitung im Originalkarton aufgetaut und gelagert werden.
• +Auftauen der IMLYGIC-Durchstechflaschen
• +·Tauen Sie die gefrorenen IMLYGIC-Durchstechflaschen vor der Anwendung bei einer Temperatur von 20 °C bis 25 °C auf, bis IMLYGIC flüssig ist (ca. 30 Minuten). Behutsam schwenken. NICHT schütteln.
• +Nach dem Auftauen
• +·IMLYGIC soll nach dem Auftauen sobald wie möglich angewendet werden.
• +·Aufgetautes IMLYGIC ist stabil, wenn es bei einer Temperatur von 2 °C bis 25 °C und vor Licht geschützt in der Original-Durchstechflasche, in einer Spritze, oder in der Original-Durchstechflasche gefolgt von einer Spritze gelagert wird. Die Lagerungszeiten gemäss Tabelle 5 und Tabelle 6 dürfen nicht überschritten werden.
• +·Falls aufgetautes IMLYGIC in der Original-Durchstechflasche gefolgt von einer Spritze gelagert wird:
• +·Derselbe Temperaturbereich sollte während der gesamten Lagerung bis zur Anwendung eingehalten werden.
• +·Die Lagerungszeit in einer Spritze bei einer Temperatur von bis zu 25 °C darf nicht länger sein als 2.5 Stunden für 106 (1 Million) PFU/ml sowie 4 Stunden für 108 (100 Millionen) PFU/ml (siehe Tabelle 5).
• +·Die maximale kumulative Lagerungszeit (Lagerungszeit in der Durchstechflasche plus Lagerungszeit in einer Spritze) darf die Zeitspannen gemäss Tabelle 6 nicht überschreiten.
• +·Nach dem Auftauen darf IMLYGIC nicht wieder eingefroren werden. Entsorgen Sie alle aufgetauten IMLYGIC-Durchstechflaschen oder Spritzen, die über die unten vorgegebene Zeit hinaus aufbewahrt wurden.
• +Tabelle 5: Maximale Lagerungszeit für aufgetautes IMLYGIC in einer Spritze
• + 106 (1 Million) PFU/ml 108 (100 Millionen) PFU/ml
• +2 °C bis 8 °C 8 Stunden 16 Stunden
• +Bis 25 °C 2.5 Stunden 4 Stunden
• -Tableau 6: Durée maximale cumulée de conservation d'IMLYGIC décongelé (durée de conservation dans le flacon plus durée de conservation dans une seringue)
• - 106 (1 million) UFP/ml 108 (100 millions) UFP/ml
• -2 °C à 8 °C 31 heures 6 semaines [42 jours]
• -Jusqu'à 25 °C 17 heures 85 heures
• +Tabelle 6: Maximale kumulative Lagerungszeit für aufgetautes IMLYGIC (Lagerungszeit in der Durchstechflasche plus Lagerungszeit in einer Spritze)
• + 106 (1 Million) PFU/ml 108 (100 Millionen) PFU/ml
• +2 °C bis 8 °C 31 Stunden 6 Wochen [42 Tage]
• +Bis 25 °C 17 Stunden 85 Stunden
• -Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets
• -Suivre les directives locales contraignantes concernant la manipulation et l'utilisation, l'équipement de protection individuelle, les déversements accidentels et l'élimination des déchets.
• -·Porter des vêtements de protection ou une blouse de laboratoire, des lunettes de protection ou un masque et des gants pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC. Couvrir toutes les plaies exposées avant l'administration. Eviter tout contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.
• -·Après administration, changer de gants avant d'appliquer les pansements occlusifs sur les lésions traitées. Nettoyer l'extérieur des pansements occlusifs avec un tampon imbibé d'alcool. Il est recommandé de couvrir en permanence les sites d'injection par un pansement étanche à l'air et à l'eau, lorsque c'est possible. Pour réduire le risque de transmission virale, les patients doivent couvrir le site d'injection pendant au moins 8 jours après le dernier traitement, ou plus longtemps en cas de suintement ou d'exsudation du site d'injection. Indiquer aux patients d'appliquer le pansement conformément aux instructions du professionnel de santé et de remplacer le pansement s'il se détache.
• -·Eliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales contraignantes.
• -·En cas de contact professionnel accidentel avec IMLYGIC (par projection dans les yeux ou sur les muqueuses) pendant la préparation ou l'administration, rincer à l'eau propre pendant au moins 15 minutes. En cas d'exposition d'une peau lésée ou par piqûre d'aiguille, nettoyer abondamment le site à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant.
• -·Nettoyer tout déversement d'IMLYGIC avec un agent virucide et du matériel absorbant.
• -·Recommander aux patients de placer les pansements et les matériels de nettoyage usagés dans un sac en plastique refermable, car ceux-ci peuvent être contaminés, et d'éliminer le sac avec les ordures ménagères.
• -Numéro d’autorisation
• +Hinweise für die Handhabung und Anwendung, persönliche Schutzausrüstung, unbeabsichtigtes Verschütten und Abfallentsorgung
• +Befolgen Sie die lokal verbindlichen Richtlinien betreffend Handhabung und Anwendung, persönlicher Schutzausrüstung, versehentlichem Verschütten und Abfallentsorgung.
• +·Tragen Sie während der Vorbereitung und Verabreichung von IMLYGIC Schutzkleidung oder einen Labormantel, eine Sicherheitsbrille oder Gesichtsschutz und Handschuhe. Decken Sie exponierte Wunden vor der Verabreichung ab. Vermeiden Sie den Kontakt mit der Haut, den Augen oder den Schleimhäuten.
• +·Wechseln Sie die Handschuhe nach der Anwendung bevor Sie die injizierten Läsionen mit Okklusivverbänden abdecken. Wischen Sie die Aussenseite der Okklusivverbände mit einem Alkoholtupfer ab. Es wird empfohlen, die Injektionsstellen immer mit luft- und wasserdichten Verbänden abzudecken, falls dies möglich ist. Um das Risiko einer viralen Ãœbertragung zu minimieren, sollten Patienten ihre Injektionsstelle für mindestens 8 Tage nach der letzten Behandlung oder, falls die Injektionsstelle nässt oder Flüssigkeit absondert, für längere Zeit abdecken. Weisen Sie die Patienten an, die Verbände so anzulegen, wie es das medizinische Fachpersonal gezeigt hat, und den Verband zu ersetzen, falls er sich löst.
• +·Entsorgen Sie jegliches Material, das mit IMLYGIC in Kontakt gekommen ist (z.B. Durchstechflasche, Spritze, Nadel, Verbandsmaterial) gemäss den lokal verbindlichen Richtlinien.
• +·Im Falle eines versehentlichen, berufsbedingten Kontakts mit IMLYGIC (durch einen Spritzer in die Augen oder auf die Schleimhäute) während der Vorbereitung oder Verabreichung, sollte mindestens 15 Minuten mit sauberem Wasser gespült werden. Im Falle einer Exposition über Hautrisse oder durch einen Nadelstich sollte die betreffende Stelle gründlich mit Seife und Wasser und/oder Desinfektionsmittel gereinigt werden.
• +·Reinigen Sie verschüttetes IMLYGIC mit einem viruziden Mittel und saugfähigen Materialen.
• +·Weisen Sie Patienten an, benutzte Verbände und Reinigungsmaterial in einem verschliessbaren Plastikbeutel unterzubringen, da diese potentiell kontaminiert sind, und den Beutel im Haushaltsabfall zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -IMLYGIC 106 unités formant plage (UFP)/ml: 1 flacon (avec bouchon vert clair). [A]
• -IMLYGIC 108 unités formant plage (UFP)/ml: 1 flacon (avec bouchon bleu roi). [A]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Amgen Switzerland AG, 6301 Zoug.
• -Mise à jour de l’information
• -Juillet 2016.
• +Packungen
• +IMLYGIC 106 Plaque-bildende Einheiten (PFU)/ml: 1 Durchstechflasche (mit hellgrünem Deckel). [A]
• +IMLYGIC 108 Plaque-bildende Einheiten (PFU)/ml: 1 Durchstechflasche (mit königsblauem Deckel). [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.
• +Stand der Information
• +Juli 2016.