• -Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
• +Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform
• -Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
• +Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform
• -Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
• +Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform
• -Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
• +Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform
• -Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
• +Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform
• -Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
• +Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform
• -Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• +Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• -Es ist nicht bekannt, ob MabThera subkutan in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera subkutan behandelt werden.
• +Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, und es wurde berichtet, dass Rituximab in niedrigen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übertritt. Da nicht bekannt ist, welche klinische Bedeutung dies für Neugeborene/Säuglinge hat, sollten Frauen während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera nicht stillen.
• -Die Gesamtansprechrate (ORR: vollständiges Ansprechen [CR], unbestätigtes vollständiges Ansprechen [CRu] und teilweises Ansprechen [PR]) am Ende der Induktionstherapie wurde aufgrund des vom Prüfarzt beurteilten Ansprechens in der ITT-Population berechnet und basierte auf den gepoolten Daten aus Stufe 1 und 2. Darüber hinaus analysiert wurden die ORR und die Rate des vollständigen Ansprechens (CRR: CR und CRu) am Ende der Erhaltungstherapie sowie auf den Zeitraum bis zu einem Ereignis bezogene Endpunkte (progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben [OS]).
• -PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen
• -Zum klinischen Cut-Off-Datum für diese Analyse (11. Januar 2016) war in einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten bei 107/410 Patienten (26%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): 57/205 Patienten (27,8%) im mit Rituximab i.v. und 50/205 Patienten (24,4%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression/ein Rezidiv.
• -Zum Zeitpunkt der Analyse waren 36 Todesfälle eingetreten: 20 (9,8%) im Rituximab-i.v.-Arm und 16 (7,8%) im Rituximab-s.c.-Arm.
• -Die PFS- und OS-Ergebnisse waren unter MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.
• -ORR (Gesamtansprechrate) in der Erhaltungstherapie
• -Das Gesamtansprechen am Ende des Erhaltungszeitraums wurde für diejenigen Patienten ausgewertet, die in die Erhaltungsphase eingetreten waren und mindestens einen Zyklus der Erhaltungstherapie in Zyklus 9–20 erhielten. Die Punktschätzer für die Gesamtansprechrate betrugen 78,1% (95%-KI 71,3, 83,9) für MabThera i.v. und 77,9% (95%-KI 71,0, 83,9) für MabThera s.c.. Für ein vollständiges Ansprechen betrugen die Punktschätzer 56,2% (95%-KI 48,6, 63,6) im MabThera-i.v.-Arm und 50,6% (95%-KI 42,9, 58,3) im MabThera-s.c.-Arm.
• -In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7; 89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.c. Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KOF, Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die gepoolte Analyse von 410 Patienten in den Stufen 1 und 2 der Studie SABRINA sind in Tabelle 1 dargestellt.
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse von SABRINA (BO22334) (Intent-to-Treat-Population)
• + Gepoolte Stufen 1 & 2 N = 410
• +Rituximab intravenöse Darreichungsform (n = 205) Rituximab subkutane Darreichungsform (n = 205)
• +ORR Punktschätzung 84,9 % (n = 174) 84,4 % (n = 173)
• +95 % KI [79,2 %; 89,5 %] [78,7 %; 89,1 %]
• +CRR Punktschätzung 31,7 % (n = 65) 32,2 % (n = 66)
• +95 % KI [25,4 %, 38,6 %] [25,9 %; 39,1 %]
• +PFSa Anteil mit PFS-Ereignis 34,6 % (n = 71) 31,7 % (n = 65)
• +Hazard ratio (95 % KI) 0,90 [0,64 %; 1,26 %]
• +
• +ORR: Gesamtansprechrate
• +CRR: komplette Ansprechrate
• +PFS: progressionsfreies Überleben (Anteil mit Ereignis, Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jedweder Ursache)
• +a – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung von 58 Monaten)
• +Exploratorische Analysen zeigten Ansprechraten in den Untergruppen bezüglich KOF, Chemotherapie und Geschlecht, die sich nicht merklich von der ITT-Population unterschieden.
• -Die Ansprechraten waren für die MabThera i.v. und subkutan Gruppen ähnlich: Die Gesamtansprechrate betrug in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung 80,7% (KI95%: 70,9; 88,3) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung 85,2% (KI95%: 76,1; 91,9). Punktschätzungen der Rate vollständigen Ansprechens lagen in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei 33,0% (KI95%: 23,3; 43,8) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei 26,1% (KI95%: 17,3; 36,6). Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass MabThera subkutan 1600 mg ein ähnliches Nutzen-Risiko-Verhältnis wie MabThera i.v. 500 mg/m2 aufweist.
• -PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen
• -Zum Auswertungsstichtag 8. April 2016 war in Teil 2 der SAWYER-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten bei 42/176 Patienten (24%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): bei 23/88 Patienten (26,1%) im mit Rituximab i.v. und bei 19/88 Patienten (21,6%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression oder ein Rezidiv.
• -Zum Zeitpunkt der Analyse waren 19 Todesfälle eingetreten: bei 12/88 Patienten (13,6%) im mit Rituximab-i.v. und bei 7/88 Patienten (8,0%) im mit Rituximab-s.c. behandelten Arm.
• -Die PFS- und OS-Ergebnisse waren bei MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.
• +Die Ansprechraten der Analyse von 176 Patienten in der Studie SAYWER Teil 2 sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von SAWYER (BO25341) (Intent-to-Treat-Population)
• + Teil 2 N = 176
• +Rituximab intravenöse Darreichungsform (n = 88) Rituximab subkutane Darreichungsform (n = 88)
• +ORRa Punktschätzer 80,7 % (n = 71) 85,2 % (n = 75)
• +95 % KI [70,9 %; 88,3 %] [76,1 %; 91,9 %]
• +CRRa Punktschätzer 31,8 % (n = 28) 27,3 % (n = 24)
• +95 % KI [22,3 %; 42,6 %] [18,3 %; 37,8 %]
• +PFSb Anteil mit PFS-Ereignis 42,0 % (n = 37) 34,1 % (n = 30)
• +95 % KI 0,76 [0,47 %; 1,23 %]
• +
• +ORR – Gesamtansprechrate
• +CRR – komplette Ansprechrate
• +PFS – progressionsfreies Überleben (Anteil mit Ereignis, Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jedweder Ursache)
• +a – bei Nachbeobachtungsvisite in Monat 3 (Teil 2)
• +b – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung 53 Monate)
• +Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass die subkutane Darreichungsform von MabThera 1.600 mg ein vergleichbares Nutzen-/Risiko-Verhältnis wie die intravenöse Darreichungsform von MabThera 500 mg/m2 aufweist.
• -Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,5% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 13% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
• -In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 6,7% i.v. vs. 2,4% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 10,6%. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
• +Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,9% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 15% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
• +In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 15% i.v. vs. 12% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 12%. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
• +Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• +
• -Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• -MabThera subkutan ist eine klare bis opalisierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.
• +MabThera subkutan ist eine klare bis opalisierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird. Für die Verabreichung von MabThera subkutan sind sterile Nadeln und Spritzen zu verwenden.
• -Juli 2020.
• +Juni 2021.