• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• -Die empfohlene orale Anfangsdosis von Adenuric ist 40 mg (eine halbe 80 mg Tablette Adenuric) 1× täglich, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2-4 Wochen immer noch >6 mg/dl (357 µmol/l) beträgt, wird eine Dosiserhöhung auf 80 mg Adenuric 1× täglich empfohlen.
• +Die empfohlene orale Anfangsdosis von Adenuric ist 40 mg (eine halbe 80 mg Tablette Adenuric) 1 x täglich, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2-4 Wochen immer noch >6 mg/dl (357 µmol/l) beträgt, wird eine Dosiserhöhung auf 80 mg Adenuric 1 x täglich empfohlen.
• -Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz wird die Behandlung mit Febuxostat nicht empfohlen.
• -Eine zahlenmässig höhere Inzidenz von kardiovaskulären APTC-Ereignissen (definierte Endpunkte der „Anti-Platelet Trialists Collaboration [APTC], die Tod aus kardiovaskulären Ursachen, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall beinhalten) wurde in der Gesamt-Febuxostat-Gruppe im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe in den APEX- und FACT-Studien (1,3 versus 0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) beobachtet, nicht aber in der CONFIRMS-Studie (detaillierte Informationen zu den Studien siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Inzidenz der kardiovaskulären APTC-Ereignisse in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien (APEX-, FACT- und CONFIRMS-Studien) betrug 0,7 versus 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeit-Verlängerungsstudien betrugen die Inzidenzen der APTC-Ereignisse 1,2 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für Febuxostat bzw. Allopurinol. Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede gefunden und kein kausaler Zusammenhang mit Febuxostat festgestellt werden. Die bei diesen Patienten ermittelten Risikofaktoren waren eine arteriosklerotische Erkrankung und/oder ein Myokardinfarkt oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz in der Anamnese.
• +Bei Patienten mit vorbestehenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) sollte eine Behandlung mit Febuxostat vermieden werden, es sei denn, es stehen keine anderen geeigneten Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Eine zahlenmässig höhere Inzidenz von kardiovaskulären APTC-Ereignissen (definierte Endpunkte der „Anti-Platelet Trialists Collaboration [APTC], die Tod aus kardiovaskulären Ursachen, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall beinhalten) wurde in der Gesamt-Febuxostat-Gruppe im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe in den APEX- und FACT-Studien (1,3 versus 0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) beobachtet, nicht aber in der CONFIRMS-Studie (detaillierte Informationen zu den Studien siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Inzidenz der kardiovaskulären APTC-Ereignisse in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien (APEX-, FACT- und CONFIRMS-Studien) betrug 0,7 versus 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeit-Verlängerungsstudien betrugen die Inzidenzen der APTC-Ereignisse 1,2 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für Febuxostat bzw. Allopurinol. Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede gefunden und kein kausaler Zusammenhang mit Febuxostat festgestellt werden. Die bei diesen Patienten ermittelten Risikofaktoren waren eine arteriosklerotische Erkrankung und/oder ein Myokardinfarkt oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz in der Anamnese.
• +In der nach der Zulassung durchgeführten CARES-Studie (nähere Einzelheiten zur Studie siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war die Rate bedeutender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) bei den mit Febuxostat und den mit Allopurinol behandelten Patienten zwar vergleichbar (HR 1,03; 95%-KI 0,87-1,23), doch wurde unter Febuxostat eine höhere Rate kardiovaskulär bedingter Todesfälle beobachtet (4,3% vs. 3,2% der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03-1,73).
• +
• -Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1× täglich zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Verabreichung von Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon eine Dosisanpassung erforderlich wird.
• +Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Verabreichung von Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon eine Dosisanpassung erforderlich wird.
• -Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridin-Glukuronyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2× täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexposition (Cmax 28%, AUC 41% und t½ 26%) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.
• +Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridin-Glukuronyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 x täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexposition (Cmax 28%, AUC 41% und t½ 26%) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer Studie mit Probanden bewirkten 120 mg Adenuric 1× täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.
• +Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer Studie mit Probanden bewirkten 120 mg Adenuric 1 x täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (4072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden) und nach Markteinführung sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Ödeme. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat traten nach Markteinführung auf.
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (4072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden) und nach Markteinführung sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Ödeme. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat sowie seltene Fälle plötzlichen Herztodes traten nach Markteinführung auf.
• +Selten: plötzlicher Herztod*.
• +
• -Gelegentlich: Abgeschlagenheit, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden.
• +Gelegentlich: Abgeschlagenheit, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden
• -*** Siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien
• +*** Siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien.
• -Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Rubrik „Dosierung/Anwendung“und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ATC-Code: M04AA03
• +ATC-Code
• +M04AA03
• -APEX-Studie: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat (APEX) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3. Eintausendzweiundsiebzig (1'072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), Adenuric 80 mg 1× täglich (n = 267), Adenuric 120 mg 1× täglich (n = 269), Adenuric 240 mg 1× täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1× täglich (n = 258) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤1,5 mg/dl oder 100 mg 1× täglich (n = 10) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von >1,5 mg/dl und ≤2,0 mg/dl.
• -Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl (357 µmol/l) (siehe Tabelle 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1× täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1× täglich gegenüber der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).
• -FACT-Studie: Die Febuxostat/Allopurinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: Adenuric 80 mg 1× täglich (n = 256) oder Adenuric 120 mg 1× täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1× täglich (n = 253).
• -Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter 6 mg/dl (357 µmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1× täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1× täglich gegenüber der Behandlung mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.
• +APEX-Studie: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat (APEX) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3. Eintausendzweiundsiebzig (1'072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), Adenuric 80 mg 1 x täglich (n = 267), Adenuric 120 mg 1 x täglich (n = 269), Adenuric 240 mg 1 x täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 258) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤1,5 mg/dl oder 100 mg 1 x täglich (n = 10) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von >1,5 mg/dl und ≤2,0 mg/dl.
• +Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl (357 µmol/l) (siehe Tabelle 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1 x täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).
• +FACT-Studie: Die Febuxostat/Allopurinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: Adenuric 80 mg 1 x täglich (n = 256) oder Adenuric 120 mg 1 x täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 253).
• +Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter 6 mg/dl (357 µmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1 x täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.
• -Studie Adenuric 40 mg QD Adenuric 80 mg QD Placebo Allopurinol1 300 mg/200 mg/ 100 mg QD Adenuric 40 mg QD vs Allopurinol1 300 mg/200 mg/ 100 mg QD Adenuric 80 mg QD vs Allopurinol1 300 mg/200 mg/ 100 mg QD
• -APEX (28 Wochen) N/A 48% (126/262) 0% (0/134) 22% (60/268) N/A 26%* CI 95% [17.9;33.6]
• +Studie Adenuric 40 mg QD Adenuric 80 mg QD Placebo Allopurinol1 300 mg/ 200 mg/ 100 mg QD Adenuric 40 mg QD vs Allopurinol1 300 mg/ 200 mg/ 100 mg QD Adenuric 80 mg QD vs Allopurinol1 300 mg/ 200 mg/ 100 mg QD
• +APEX (28 Wochen) N/A 48% (126/262) 0% (0/134) 22% (60/268) N/A 26%* CI 95% [17.9;33.6]
• -APEX (28 Wochen) N/A 72% (183/253) 1% (1/127) 39% (102/263) N/A 33%* CI 95% [25.5;41.6]
• -FACT (52 Wochen) N/A 74% (185/249) N/A 36% (88/242) N/A 38%* CI 95% [29.8;46.1]
• -CONFIRMS (26 Wochen) 45% (342/757) 67% (507/756) N/A 42% (318/755) 3% CI 95% [-1.9;8.1] 25%* CI 95% [20.1;29.8]
• +APEX (28 Wochen) N/A 72% (183/253) 1% (1/127) 39% (102/263) N/A 33%* CI 95% [25.5;41.6]
• +FACT (52 Wochen) N/A 74% (185/249) N/A 36% (88/242) N/A 38%* CI 95% [29.8;46.1]
• +CONFIRMS (26 Wochen) 45% (342/757) 67% (507/756) N/A 42% (318/755) 3% CI 95% [-1.9;8.1] 25%* CI 95% [20.1;29.8]
• -Etwa 40% der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn (baseline) eine Serumharnsäurekonzentration von ≥10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit Adenuric der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Serumharnsäurekonzentrationen <6,0 mg/dl bei den letzten 3 Visiten) bei 41% (80 mg 1× täglich), der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1× täglich erhielt, waren dies 9%, in der Placebo-Gruppe 0%.
• +Etwa 40% der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn (baseline) eine Serumharnsäurekonzentration von ≥10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit Adenuric der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Serumharnsäurekonzentrationen <6,0 mg/dl bei den letzten 3 Visiten) bei 41% (80 mg 1 x täglich), der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1 x täglich erhielt, waren dies 9%, in der Placebo-Gruppe 0%.
• +Post-Marketing-Langzeitstudien
• +Bei der CARES-Studie handelte es sich eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich kardiovaskulärer Outcome-Kriterien unter Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit Gicht und anamnestisch bekannten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt (MI), stationär behandlungsbedürftiger instabiler Angina pectoris, koronarer oder zerebraler Revaskularisierung, Schlaganfall, stationär behandlungsbedürftiger transitorischer ischämischer Attacke, peripherer Gefässkrankheit oder Diabetes mellitus mit Hinweisen auf mikro- oder makrovaskuläre Komplikationen. Zur Einstellung des Harnsäurespiegels im Serum auf Werte unter 6 mg/dl wurde die Febuxostat-Dosis (unabhängig von der Nierenfunktion) von 40 mg auf bis zu 80 mg auftitriert, während Allopurinol in Schritten von jeweils 100 mg von 300 auf 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Einschränkung der Nierenfunktion bzw. von 200 auf 400 mg bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion aufdosiert wurde.
• +Primärer Endpunkt in der CARES-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE); hierbei handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem MI, nicht-tödlichem Schlaganfall, Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation.
• +Die (primären und sekundären) Endpunkte wurden gemäss der Intention-to-treat (ITT)-Analyse ausgewertet, also unter Berücksichtigung aller Studienteilnehmenden, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation erhielten.
• +Insgesamt brachen 56,6% der Patienten die Prüftherapie vorzeitig ab, und 45% der Patienten kamen nicht zu allen Besuchsterminen im Rahmen der Studie.
• +Insgesamt wurden 6190 Patienten im Median 32 Monate lang beobachtet, und die mediane Expositionsdauer betrug bei den Patienten in der Febuxostat-Gruppe (n=3098) 728 Tage und in der Allopurinol-Gruppe (n=3092) 719 Tage.
• +Der primäre MACE-Endpunkt trat in der Febuxostat- und der Allopurinol-Behandlungsgruppe mit vergleichbaren Raten ein (10,8% vs. 10,4% der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,87-1,23).
• +Bei der Analyse der MACE-Einzelkomponenten war die Rate von Todesfällen infolge kardiovaskulärer Ursachen unter Febuxostat höher als unter Allopurinol (4,3% vs. 3,2% der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03-1,73). Die Raten der übrigen MACE-Ereignisse waren in der Febuxostat- und der Allopurinol-Gruppe vergleichbar, nämlich nicht-tödlicher MI (3,6% vs. 3,8% der Patienten; HR 0,93; 95%-KI 0,72-1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3% vs. 2,3% der Patienten; HR 1,01; 95%-KI 0,73-1,41) und dringende Koronarrevaskularisation infolge instabiler Angina pectoris (1,6% vs. 1,8% der Patienten; HR 0,86; 95%-KI 0,59-1,26). Die Gesamtmortalitätsrate war unter Febuxostat ebenfalls höher als unter Allopurinol (7,8% vs. 6,4% der Patienten; HR 1,22; 95%-KI 1,01-1,47); zurückzuführen war dies in erster Linie auf die in der Febuxostat-Gruppe höhere Rate von Todesfällen infolge kardiovaskulärer Ursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Raten adjudizierter Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz, Spitaleinweisungen wegen nicht-Ischämie-assoziierter Arrhythmien, venöser thromboembolischer Ereignisse und Spitaleinweisungen wegen transitorischer ischämischer Attacken waren unter Febuxostat und Allopurinol vergleichbar.
• +
• -Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der grösser als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1× täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit (t½) von etwa 5 bis 8 Stunden.
• -Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Adenuric 40-240 mg 1× täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.
• +Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der grösser als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 x täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit (t½) von etwa 5 bis 8 Stunden.
• +Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Adenuric 40-240 mg 1 x täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.
• -Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0-1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84%). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 40 und 80 mg 1× täglich beträgt die Cmax etwa 1,5-1,6 µg/ml und 2,5-2,6 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Tabletten wurde bislang nicht untersucht.
• -Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1× täglich zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49% sowie ein Rückgang der AUC um 18% auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann Adenuric unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0-1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84%). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 40 und 80 mg 1 x täglich beträgt die Cmax etwa 1,5-1,6 µg/ml und 2,5-2,6 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Tabletten wurde bislang nicht untersucht.
• +Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 x täglich zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49% sowie ein Rückgang der AUC um 18% auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann Adenuric unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -A. Menarini AG, Zürich.
• +A. Menarini AG, Zürich
• -Juni 2019.
• +September 2019