• -Bei Patienten mit vorbestehenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) sollte eine Behandlung mit Febuxostat vermieden werden, es sei denn, es stehen keine anderen geeigneten Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Eine zahlenmässig höhere Inzidenz von kardiovaskulären APTC-Ereignissen (definierte Endpunkte der „Anti-Platelet Trialists Collaboration [APTC], die Tod aus kardiovaskulären Ursachen, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall beinhalten) wurde in der Gesamt-Febuxostat-Gruppe im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe in den APEX- und FACT-Studien (1,3 versus 0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) beobachtet, nicht aber in der CONFIRMS-Studie (detaillierte Informationen zu den Studien siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Inzidenz der kardiovaskulären APTC-Ereignisse in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien (APEX-, FACT- und CONFIRMS-Studien) betrug 0,7 versus 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeit-Verlängerungsstudien betrugen die Inzidenzen der APTC-Ereignisse 1,2 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für Febuxostat bzw. Allopurinol. Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede gefunden und kein kausaler Zusammenhang mit Febuxostat festgestellt werden. Die bei diesen Patienten ermittelten Risikofaktoren waren eine arteriosklerotische Erkrankung und/oder ein Myokardinfarkt oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz in der Anamnese.
• -In der nach der Zulassung durchgeführten CARES-Studie (nähere Einzelheiten zur Studie siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war die Rate bedeutender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) bei den mit Febuxostat und den mit Allopurinol behandelten Patienten zwar vergleichbar (HR 1,03; 95%-KI 0,87-1,23), doch wurde unter Febuxostat eine höhere Rate kardiovaskulär bedingter Todesfälle beobachtet (4,3% vs. 3,2% der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03-1,73).
• +Bei Patienten mit vorbestehenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) wurde während der Entwicklungsphase des Arzneimittels und in einer Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine höhere Anzahl von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol beobachtet.
• +In einer weiteren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol jedoch nicht unterlegen.
• +Die Behandlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten sollten regelmässig überwacht werden.
• +Weitere Einzelheiten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden.
• -Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige, aber nicht alle, dieser Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.
• +Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.
• -Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridin-Glukuronyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 x täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexposition (Cmax 28%, AUC 41% und t½ 26%) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.
• +Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridinglucuronosyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 x täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexposition (Cmax 28%, AUC 41% und t½ 26%) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (4072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden) und nach Markteinführung sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Ödeme. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat sowie seltene Fälle plötzlichen Herztodes traten nach Markteinführung auf.
• +Die am häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (4072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nach der Zulassung (FAST-Studie: 3001 Probanden, die mindestens mit einer Dosis zwischen 80 mg und 120 mg behandelt wurden) und durch Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Benommenheit, Dyspnoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, Ödeme und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat sowie seltene Fälle plötzlichen Herztodes traten nach Markteinführung auf.
• -Selten: Panzytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose*.
• +Selten: Panzytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose*, Anämie#.
• -Gelegentlich: Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht.
• +Gelegentlich: Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht, Hypothyreose#.
• -Selten: Nervosität.
• +Selten: Nervosität, depressive Verstimmung#, Schlafstörung#.
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Hemiparese, Somnolenz, Geschmacksveränderung, Hypoästhesie, Hyposmie.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Benommenheit.
• +Gelegentlich: Parästhesie, Hemiparese, Somnolenz, Lethargie#, Geschmacksveränderung, Hypoästhesie, Hyposmie.
• +Selten: Ageusie#, Brennen#.
• +
• -Selten: verschwommenes Sehen.
• +Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
• +Selten: Verschluss einer Netzhautarterie#.
• +
• -Selten: Tinnitus.
• +Gelegentlich: Tinnitus.
• +Selten: Schwindel#.
• +
• -Gelegentlich: Vorhofflimmern, Palpitationen, EKG anomal.
• +Gelegentlich: Vorhofflimmern, Palpitationen, EKG anomal, Arrhythmie#.
• +Selten: Kreislaufkollaps#.
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Husten.
• +Häufig: Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege#, Husten, Rhinorrhö#.
• +Selten: Pneumonie#.
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, hohe Stuhlfrequenz, Flatulenz, gastrointestinale Beschwerden.
• -Selten: Pankreatitis, Mundulzeration.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch#, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, hohe Stuhlfrequenz, Flatulenz, gastrointestinale Beschwerden, Mundulzeration, Schwellung der Lippen#, Pankreatitis.
• +Selten: Gastrointestinale Perforation#, Stomatitis#.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Hepatitis, Ikterus*, Leberschädigung*.
• +Selten: Hepatitis, Ikterus*, Leberschädigung*, Cholezystitis#.
• -Häufig: Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag, die mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden, siehe unten).
• -Gelegentlich: Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung, Hautläsion, Petechien, fleckiger Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.
• -Selten: Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Angioödem*, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*, generalisierter Hautausschlag (schwerwiegend)*, Erythem, schuppiger Ausschlag, follikulärer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz*, roter konfluierender Ausschlag, masernförmiger Ausschlag, Alopezie, Hyperhidrose.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arthralgie, Arthritis, Myalgie, Schmerzen des Stütz- und Halteapparats, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelspannung, Bursitis.
• -Selten: Rhabdomyolyse*, Gelenksteife, muskuloskelettale Steifigkeit.
• +Häufig: Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag, die mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden, siehe unten), Pruritus.
• +Gelegentlich: Dermatitis, Urtikaria, Hautverfärbung, Hautläsion, Petechien, fleckiger Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hyperhidrose, Alopezie, Ekzem#, Erythem, nächtliche Schweissausbrüche#, Psoriasis#, Ausschlag mit Juckreiz#.
• +Selten: Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Angioödem*, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*, generalisierter Hautausschlag (schwerwiegend)*, schuppiger Ausschlag, follikulärer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, roter konfluierender Ausschlag, masernförmiger Ausschlag.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität#.
• +Gelegentlich: Arthritis, Schmerzen des Stütz- und Halteapparats, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelspannung, Bursitis, Gelenkschwellung#, Rückenschmerzen#, muskuloskelettale Steifigkeit#, Gelenksteife.
• +Selten: Rhabdomyolyse*, Rotatorensyndrom der Schulter#, Polymyalgia rheumatica#.
• -Gelegentlich: Nierenversagen, Nephrolithiasis, Hämaturie, Pollakisurie, Proteinurie.
• -Selten: tubulo-interstitielle Nephritis*, Harndrang.
• +Gelegentlich: Nierenversagen, Nephrolithiasis, Hämaturie, Pollakisurie, Proteinurie, Harndrang, Harnwegsinfektion#.
• +Selten: tubulo-interstitielle Nephritis*.
• -Häufig: Ödem.
• -Gelegentlich: Abgeschlagenheit, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden
• -Selten: Durst.
• +Häufig: Ödem, Abgeschlagenheit.
• +Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Schmerzen#, Unwohlsein#.
• +Selten: Durst, Wärmegefühl#.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Amylase im Blut, Rückgang der Thrombozytenzahl, Rückgang der Leukozytenzahl im Blut, Rückgang der Lymphozytenzahl im Blut, Erhöhung des Kreatins im Blut, Erhöhung des Kreatinins im Blut, Rückgang des Hämoglobins, Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Triglyzeride im Blut, Erhöhung des Cholesterins im Blut, Abnahme des Hämatokrits, Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut, Erhöhung des Kaliums im Blut.
• +Gelegentlich: Erhöhung der Amylase im Blut, Rückgang der Thrombozytenzahl, Rückgang der Leukozytenzahl im Blut, Rückgang der Lymphozytenzahl im Blut, Erhöhung des Kreatins im Blut, Erhöhung des Kreatinins im Blut, Rückgang des Hämoglobins, Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Triglyzeride im Blut, Erhöhung des Cholesterins im Blut, Abnahme des Hämatokrits, Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut, Erhöhung des Kaliums im Blut, INR erhöht#.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Gelegentlich: Kontusion#.
• +# Nebenwirkungen, die aus Sicherheitsstudien nach der Zulassung stammen.
• -Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und anaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse sind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Bläschen, Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschliesslich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und anaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse sind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Blasen, Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschliesslich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der primäre MACE-Endpunkt trat in der Febuxostat- und der Allopurinol-Behandlungsgruppe mit vergleichbaren Raten ein (10,8% vs. 10,4% der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,87-1,23).
• +Der primäre MACE-Endpunkt trat in der Febuxostat- und der Allopurinol-Behandlungsgruppe mit vergleichbaren Raten ein (10,8% vs. 10,4% der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,89-1,21).
• +Die FAST-Studie war eine prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindetem Endpunkt zum Vergleich des kardiovaskulären Sicherheitsprofils von Febuxostat mit dem von Allopurinol bei Patienten mit chronischer Hyperurikämie (unter Bedingungen, bei denen es bereits zu Uratablagerungen gekommen war) und mit kardiovaskulären Risikofaktoren (d.h. Patienten ab 60 Jahren und mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor). Die teilnahmeberechtigten Patienten erhielten vor der Randomisierung eine Allopurinol-Behandlung, wobei bei Bedarf Dosisanpassungen entsprechend der klinischen Beurteilung, den EULAR-Empfehlungen und der zugelassenen Dosierung vorgenommen wurden. Am Ende der Allopurinol-Einleitungsphase wurden die Patienten, die einen Serumharnsäurespiegel von < 0.36 mmol/l (< 6 mg/dl) aufwiesen oder die die maximal verträgliche Dosis oder die maximal zugelassene Dosis von Allopurinol erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Febuxostat oder Allopurinol zu erhalten. Der primäre Endpunkt der FAST-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses aus dem zusammengesetzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), welcher Folgendes umfasste: i) Krankenhausaufenthalt wegen eines nicht tödlichen Herzinfarkts/eines Biomarker-positiven akuten Koronarsyndroms (ACS); ii) nicht-tödlicher Schlaganfall; iii) Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses. Die primäre Analyse basierte auf dem On-Treatment (OT)-Ansatz.
• +Insgesamt wurden 6128 Patienten randomisiert, 3063 zur Febuxostat- und 3065 zur Allopurinol-Gruppe. Die mediane Behandlungszeit war in der Febuxostat-Gruppe kürzer als in der Allopurinol-Gruppe (1227 Tage gegenüber 1393 Tagen).
• +In der primären OT-Analyse war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz des primären Endpunkts Allopurinol nicht unterlegen; dieser trat unter Febuxostat bei 172 Patienten (1,72/100 Patientenjahre) im Vergleich zu 241 Patienten unter Allopurinol (2,05/100 Patientenjahre) auf, mit einer adjustierten HR von 0,85 (95%-KI 0,70 – 1,03), p < 0,001. Die OT-Analyse für den primären Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder akuten Koronarsyndroms in der Vorgeschichte zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen: Es gab 65 Patienten (9.5 %) mit Ereignissen in der Febuxostat-Gruppe und 83 Patienten (11,8 %) mit Ereignissen in der Allopurinol-Gruppe; adjustierte HR 1,02 (95%-KI: 0,74 – 1,42); p = 0,202.
• +Die Behandlung mit Febuxostat war nicht mit einem Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle oder der Todesfälle aufgrund aller Ursachen assoziiert, weder in der Gesamtgruppe noch in der Untergruppe der Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinfarkt, Schlaganfall oder akutem Koronarsyndrom. Insgesamt gab es in der Febuxostat-Gruppe weniger Todesfälle (62 kardiovaskuläre Todesfälle und 108 Todesfälle aufgrund aller Ursachen) als in der Allopurinol-Gruppe (82 kardiovaskuläre Todesfälle und 174 Todesfälle aufgrund aller Ursachen).
• +Unter Febuxostat-Behandlung kam es zu einer stärkeren Senkung der Harnsäurespiegel als unter Allopurinol-Behandlung.
• -Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglukuronyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In vitro-Studien bei humanen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.
• +Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglucuronosyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In vitro-Studien bei humanen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.
• -August 2021
• +Juni 2022