• -TAGRISSO 40 mg Tabletten sind beige, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «40».
• -TAGRISSO 80 mg Tabletten sind beige, ovale, bikonvexe Tabletten mit einer Grösse von 7.25× 14.5 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «80».
• +TAGRISSO 40 mg Filmtabletten sind beige, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «40».
• +TAGRISSO 80 mg Filmtabletten sind beige, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Grösse von 7.25 x 14.5 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «80».
• -Die Tablette soll als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Sie darf nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.
• -Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann sie zuerst in 50 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die Tablette als Ganzes (nicht zerdrücken) ins Wasser geben, umrühren, bis sie zerfällt, und sofort einnehmen. Um sicherzugehen, dass keine Reste zurückbleiben, das Glas erneut zur Hälfte auffüllen und sofort austrinken. Keine anderen Flüssigkeiten sollen verwendet werden.
• -Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tablette ins Wasser gegeben wurde.
• +Die Filmtablette soll als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Sie darf nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.
• +Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Filmtablette zu schlucken, kann sie zuerst in 50 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die Filmtablette als Ganzes (nicht zerdrücken) ins Wasser geben, umrühren, bis sie zerfällt, und sofort einnehmen. Um sicherzugehen, dass keine Reste zurückbleiben, das Glas erneut zur Hälfte auffüllen und sofort austrinken. Keine anderen Flüssigkeiten sollen verwendet werden.
• +Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Filmtablette ins Wasser gegeben wurde.
• -Tabelle 1. Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschte Wirkungen
• +Tabelle 1: Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschten Wirkungen
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST) oder mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1.5- und 3-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter und mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Über Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine klinischen Studien zur spezifischen Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Osimertinib durchgeführt. Bei Patienten mit leichter und moderater Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Über Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Im Rahmen aller klinischer Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 2.9% der 1221 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=4) der 1221 Patienten war der Verlauf tödlich.
• -In den Phase-II-Studien traten ILD mit einer Häufigkeit von 6.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.2% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.4% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.7 Monate.
• +Im Rahmen der AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.5% der 833 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.6% (n=5) der 833 Patienten war der Verlauf tödlich.
• +ILD traten mit einer Häufigkeit von 8.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.9% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.9% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.7 Monate.
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Von den 411 Patienten in AURA extension und AURA2 wies ein Patient (weniger als 1%) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 11 Patienten (2.7%) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• -Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. Weder in AURA extension noch in AURA2 wurde über arrhythmische Ereignisse berichtet.
• -Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• +Von den 833 Patienten in den AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.7% der Patienten (n=6) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 2.9% der Patienten (n=24) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• +Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den AURA Studien wurde über keine QTc-verbundenen arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• -In den Phase II Studien wurde bei allen Patienten, welche TAGRISSO einnahmen, der Ausgangswert und die Werte während der Studie der LVEF (left ventricular ejection fraction) gemessen. Bei 9 von 375 Patienten (2.4%) wurde eine Abnahme von ≥10 Prozentpunkten vom Ausgangswert hin zu einem Wert unter 50% festgestellt. Bei 5 von 411 Patienten (1.2%) wurde über Kardiomyopathie-Vorkommnisse (definiert als kongestive Herzinsuffizienz; Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive einem Todesfall (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.
• -TAGRISSO wurde bei Patienten mit abnormaler LVEF oder mit signifikanter kardialer Vorgeschichte nicht untersucht. Eine Überwachung der Herzfunktion inklusive einer Beurteilung der LVEF-Werte vor und während der TAGRISSO Behandlung sollte bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Voraussetzungen, welche einen Einfluss auf die Funktion des linken Ventrikels haben können, in Erwägung gezogen werden.
• -Eine kardiale Untersuchung, wie auch eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung mit TAGRISSO sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, welche relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln oder deren Auswurffraktion unter das normale Limit sinkt.
• +Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von <50% bei 26 von 655 Patienten (4%) beobachtet. Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden. Bei 16 von 833 Patienten (1.9%) wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (definiert als kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive eines Todesfalles (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.
• +TAGRISSO wurde bei Patienten mit abnormaler LVEF oder mit signifikanter kardialer Vorgeschichte nicht untersucht. Eine Überwachung der Herzfunktion, inklusive einer Beurteilung der LVEF-Werte vor und während der TAGRISSO Behandlung, sollte bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Voraussetzungen, die einen Einfluss auf die linksventrikuläre Auswurffraktion haben können, in Erwägung gezogen werden.
• +Eine kardiale Untersuchung inklusive LVEF-Messung sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, die relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln.
• +Keratitis
• +Keratitis trat bei 0.7% (n=6) der 833 Patienten, die in den AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Ausreichend lange nach der Behandlung ist zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe Rubrik «Schwangerschaft / Stillzeit»).
• +Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Ausreichend lange nach der Behandlung ist zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»).
• -Hemmung von CYP3A4, CYP3A5 und P gp
• +Hemmung von CYP3A4, CYP3A5 und P-gp
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P gp (P glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist.
• -Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch Pgp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• -In-vitro induziert Osimertinib CYP3A4- und CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion von CYP3A4 kann auch zur Induktion von CYP2C- und P gp-Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2, CYP2C oder P gp abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin, Phenytoin und Digoxin.
• +In-vitro induziert Osimertinib CYP3A4- und CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion von CYP3A4 kann auch zur Induktion von CYP2C- und P-gp-Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2, CYP2C oder P-gp abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin, Phenytoin und Digoxin.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Wenn bei den Patienten Symptome auftreten, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis die Beschwerden abgeklungen sind.
• +TAGRISSO hat aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wahrscheinlich keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Die Sicherheitsdaten von TAGRISSO beziehen sich auf die Exposition von insgesamt 411 Patienten mit vorbehandeltem T790M-mutationspositivem NSCLC, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten. Vergleichende Sicherheitsdaten aus randomisierten klinischen Studien sind noch nicht verfügbar.
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (42%) und Ausschlag (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen in beiden Studien 26% bzw. 1.2%. Bei 3.4% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 5.6% der Patienten.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien identifiziert, in denen Patienten TAGRISSO für die Behandlung von NSCLC erhalten hatten. Die Beurteilung der Sicherheit (siehe unten) erfolgte anhand der 411 Patienten mit EGFR Mutation, die TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg täglich erhielten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, bei denen im Ruhe-EKG klinisch relevante Rhythmus- und Überleitungsstörungen (z.B. QTc-Intervall >470 ms) festgestellt wurden, waren ebenfalls aus diesen Studien ausgeschlossen.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000). Enthalten sind kumulative Daten aus den Studien AURA extension und AURA 2; es sind nur unerwünschte Wirkungen von Patienten zusammengefasst, welche mindestens eine Dosis von TAGRISSO erhalten haben.
• +Studien mit EGFR T790M mutationspositiven NSCLC-Patienten, die zuvor mit einem EGFR-TKI behandelt wurden
• +Nachfolgend wird über Daten von 690 Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem NSCLC berichtet, die im Anschluss an eine EGFR-TKI-Therapie mit TAGRISSO behandelt wurden. Diese Patienten erhielten im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (AURA3; nur Zweitlinientherapie) und von zwei Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der AURA3-Studie betrug die mediane Behandlungsdauer bei Patienten im TAGRISSO-Arm (n=279) 8.1 Monate und bei Patienten im Chemotherapie-Arm (n=136) 4.2 Monate. Die Mehrheit der Patienten in den gepoolten Phase-II-Studien waren umfassend vorbehandelt: 68% der Patienten hatten zuvor mindestens 2 Behandlungsschemata und 46% der Patienten zuvor 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Etwa 2/3 der Patienten (63%) hatten zusätzlich zu einer EGFR-TKI-Therapie auch eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die mediane Gesamtbehandlungsdauer in den Studien AURAex und AURA2 betrug 13 Monate (n=411).
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (44%) und Ausschlag (41%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 26% bzw. 2%. Bei 2.3% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 6.5% der Patienten.
• +Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, bei denen im Ruhe-EKG klinisch relevante Rhythmus- und Überleitungsstörungen (z.B. QTc-Intervall >470 ms) festgestellt wurden, waren ebenfalls aus diesen Studien ausgeschlossen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten wurde bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 690 zuvor behandelten EGFR T790M mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien AURA3, AURAex und AURA2 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000). Enthalten sind Daten aus den Studien AURAex (Phase 2), AURA2, AURA3; es sind nur unerwünschte Wirkungen von Patienten zusammengefasst, welche mindestens eine Dosis von TAGRISSO erhalten haben.
• +Erkrankungen des Herzens
• +Gelegentlich: Verlängerung des QTc-Intervalls.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Keratitis (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten).
• +
• -Sehr häufig: Diarrhoe (42%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1%]), Stomatitis (12%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (44%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (15%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten).
• -Sehr häufig: Ausschlaga (41%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0.5%]), trockene Hautb (31%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Paronychiec (25%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Pruritus (14%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Interstitielle Lungenerkrankungd (2.7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0.7%]).
• -Untersuchungene
• -Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1.2%]), Abnahme der Leukozytenzahl (67%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1.2%]), Abnahme der Neutrophilenzahl (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3.4%]).
• -a Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen für Ausschlag gemeldeten Fälle: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, makulovesikuläre Hautreaktion, morbilliformer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, pustulöse Akne, Follikulitis, Blepharitis follicularis, Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, erythematischer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hauterosion, Erythem, Exanthem.
• -b Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen gemeldeten Fälle: trockene Haut, Hautfissuren, Xerose, Ekzem.
• -c Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen: Nagelkrankheit, Nagelbetterkrankung, Nagelbettentzündung, Nagelbettempfindlichkeit, Nagelbettverfärbung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurche, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Paronychie.
• -d Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen gemeldeten Fälle: interstitielle Lungenerkrankung, Lungenerkrankung, Pneumonitis.
• -e Gibt die Inzidenz von Laborwerten an, nicht von gemeldeten Nebenwirkungen.
• +Sehr häufig: Ausschlag (41%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (29%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten), Paronychie (27%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten), Pruritus (15%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten).
• +Untersuchungen*
• +Befunde aufgrund von Testergebnissen, die mit CTCAE-Gradverschiebungen einhergingen:
• +Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Leukozytenzahl (66%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (32%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +* Gibt die Inzidenz von Laborwerten an, nicht von gemeldeten Nebenwirkungen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• +Von den 833 in den AURA-Studien mit 80 mg TAGRISSO behandelten Patienten wiesen 0,7% (n = 6) ein QTc-Intervall >500 ms und 2,9% (n = 24) an gegenüber dem Ausgangswert um über 60 ms erhöhtes QTc-Intervall auf. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse für TAGRISSO hat einen konzentrationsabhängigen Anstieg der Verlängerung des QTc-Intervalls vorhergesagt. In den AURA-Studien wurden keine QTc-bedingten Ereignisse berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Von den insgesamt 411 Patienten, die an klinischen Studien mit Osimertinib teilnahmen, waren 46% 65 Jahre oder älter, und 13% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren traten häufiger unerwünschte Wirkungen auf, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (23% versus 17%). Die Art der unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Bei älteren Patienten traten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher auf als bei jüngeren Patienten (32% versus 28%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.
• +Von den insgesamt 279 Patienten, die in der AURA3-Studie teilnahmen, waren 41% 65 Jahre oder älter, und 15% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (5.3% versus 4.2%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (5.3% versus 2.4%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt. Bei der Analyse der AURA Phase-II-Studien wurde hinsichtlich der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse ein einheitliches Muster beobachtet.
• -In klinischen Studien der Phase I und II wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer TAGRISSO Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosislimitierende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrades einiger typischer EGFR-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag) im Vergleich zur 80 mg Dosis auf.
• +In klinischen Studien zu TAGRISSO wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosislimitierende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrades einiger typischer EGFR-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag) im Vergleich zur 80 mg Dosis auf.
• -Invitro-Studien haben gezeigt, dass TAGRISSO eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit sensibilisierenden EGFR- Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.
• +Invitro-Studien haben gezeigt, dass TAGRISSO eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.
• -Das Potenzial von TAGRISSO zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 210 Patienten untersucht, die in AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Die Auswirkung von Osimertinib auf das QT-Intervall wurde anhand von seriellen EKG nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady State beurteilt. Eine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms bei einer Dosis von 80 mg mit einem oberen Grenzwert von 16 ms (90% CI).
• +Das Potenzial von TAGRISSO zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 210 Patienten untersucht, die in AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Die Auswirkung von Osimertinib auf das QT-Intervall wurde anhand von seriellen EKG nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady State beurteilt. Eine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms bei einer Dosis von 80 mg mit einem oberen Grenzwert von 16 ms (90% KI).
• -Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer vorhergehenden systemischen Therapie, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die objektive Ansprechrate (ORR = objective response rate) nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein verblindetes, unabhängiges zentrales Bewertungsgremium (BICR = blinded independent central review committee) beurteilt wurde.
• -Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 99% war der Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1 und bei 39% lagen Hirnmetastasen vor (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf). Bei den meisten Patienten (83%) bestanden vor Therapiebeginn viszerale Metastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 8.3 Monate in AURA extension und 7.0 Monate in AURA2.
• -Die mediane Gesamtansprechrate bei der gepoolten, auf das Ansprechen auswertbare Phase II Population (N = 398) war 66%; 95% CI: 61-71. Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate von >50% beobachtet. Der sekundäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde durch BICR in der Gesamtpopulation der Phase II (N = 411) untersucht und der Median betrug 9.7 Monate; 95% CI: 8.3-nicht abschätzbar.
• +Vorbehandelte, EGFR T790M mutationspositive NSCLC-Patienten - die AURA3-Studie
• +In einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AURA3) konnte die Wirksamkeit von TAGRISSO bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, EGFR T790M mutationspositivem NSCLC, deren Erkrankung unter oder nach einer EGFR-TKI-Therapie fortgeschritten war, gezeigt werden. Alle eingeschlossenen Patienten mussten ein EGFR T790M mutationspositives NSCLC haben. Das Vorliegen dieser Mutation wurde vor der Randomisierung mit Hilfe des cobas-EGFR Mutationstests im Zentrallabor bestätigt. Der T790M- Mutationsstatus wurde ebenfalls mit Hilfe von ctDNA beurteilt, die aus einer bei der Voruntersuchung abgenommenen Plasmaprobe extrahiert wurde. Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinbasierte Doublet-Chemotherapie) und dem Erhalt von TAGRISSO (n = 279) oder einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie (n = 140) zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach der Ethnizität (asiatisch und nicht asiatisch) stratifiziert. Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten so lange einmal täglich 80 mg TAGRISSO oral, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder der Prüfarzt feststellte, dass sie nicht mehr länger einen klinischen Nutzen daraus zogen. Die Chemotherapie bestand aus Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC5 oder Pemetrexed 500 mg/m2 mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten, deren Erkrankung nach vier Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie nicht fortgeschritten war, konnten als Erhaltungstherapie Pemetrexed (500 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus) erhalten. Patienten im Chemotherapie-Arm mit einer objektiven radiologischen Progression (beurteilt durch den Prüfarzt und bestätigt durch BICR, das heisst eine unabhängige, zentrale Überprüfung der verblindeten Daten) erhielten die Gelegenheit, eine Behandlung mit TAGRISSO zu beginnen.
• +Die demografischen und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation bei der Eingangsuntersuchung waren Folgende: medianes Alter 62, ≥75 Jahre alt (15%), weiblich (64%), Weisse (32%), Asiaten (65%), nie geraucht (68%), WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (100%). Von den Patienten wiesen 54% extrathorakale, viszerale Metastasen einschliesslich 34% mit ZNS-Metastasen (festgestellt bei der Eingangsuntersuchung anhand von Läsionsstellen im ZNS, anamnestisch bekannt, und/oder frühere Operation und/oder frühere Radiotherapie für ZNS-Metastasen) und 23% Lebermetastasen auf. Zudem hatten 42% der Patienten eine metastatische Knochenerkrankung.
• +In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0,30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) PFS für TAGRISSO betrug 10,1 (8,3-12,3) Monate vs. 4,4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. Für die Analyse des Gesamtüberlebens OS waren die Daten noch nicht reif. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.
• +Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11,0 Monaten für TAGRISSO und 4,2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0,28; 95% KI [0.20-0.38]).
• +Wirksamkeitsdaten bei ZNS-Metastasen aus der AURA3 Studie
• +Die BICR-Beurteilung des PFS im ZNS gemäss RECIST v1.1-Kriterien basierte auf einer Subgruppe mit 116/419 (28%) Patienten, die bei bildgebenden Untersuchungen im Rahmen der Eingangsuntersuchung ZNS-Metastasen aufwiesen (messbare und nicht-messbare ZNS-Läsionen in der Eingangsuntersuchung; N=75 für TAGRISSO und N=41 für Chemotherapie). Das mediane PFS im ZNS (95% KI) war 11.7 Monate (10-NK [nicht kalkulierbar]) im TAGRISSO Arm vs. 5.6 Monate (4.2-9.7) im Chemotherapie Arm. Konsistent mit den Ergebnissen des PFS im ZNS, war die DCR (disease control rate (95% KI), definiert als Anzahl Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung ≥6 Wochen) 87% (77-93) im TAGRISSO Arm vs. 68% (52-82) im Chemotherapie Arm.
• +In der AURA3-Studie konnte für die Patienten unter TAGRISSO im Vergleich zu denen mit einer Chemotherapie ungeachtet des Metastasierungsstatus im ZNS bei Studieneintritt ein verbessertes PFS gezeigt werden.
• +Vorbehandelte, EGFR T790M mutationspositive NSCLC-Patienten - Die Studien AURAex und AURA2
• +Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer oder mehreren vorhergehenden systemischen Therapien, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls retrospektiv anhand von ctDNA, die aus einer bei der Voruntersuchung entnommenen Plasmaprobe extrahiert wurde, untersucht. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die objektive Ansprechrate (ORR = objective response rate) nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein verblindetes, unabhängiges zentrales Bewertungsgremium (BICR = blinded independent central review committee) beurteilt wurde.
• +Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 100% war der Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1. 59% der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen einschliesslich 39% mit ZNS-Metastasen (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf) und 29% mit Lebermetastasen. 47% der Patienten hatten Knochenmetastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 12.6 Monate für PFS nach BICR.
• +In 411 vorbehandelten EGFR T790M mutationspositiven Patienten betrug die vom BIRC beurteilte ORR 66% (95% KI [61-71]). Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate durch BICR von >50% beobachtet. Die von der BICR beurteilte ORR betrug in der AURAex-Studie 62% (95% KI [55-68]) und in der AURA2-Studie 70% (95% KI [63-77]).
• -Nach oraler Anwendung von TAGRISSO wird die maximale Plasmakonzentration von Osimertinib nach einer medianen tmax (min.-max.) von 6 (3-24) Stunden erreicht; bei manchen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Spitzenwerte beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO wurde nicht bestimmt. Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Masse (Anstieg der AUC um 6% [90% CI: -5%; 19%] und Reduzierung der Cmax um 7% [90% CI: -19%; 6%]).
• +Nach oraler Anwendung von TAGRISSO wird die maximale Plasmakonzentration von Osimertinib nach einer medianen tmax (min.-max.) von 6 (3-24) Stunden erreicht; bei manchen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Spitzenwerte beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO ist 70% (90% KI [67-73]). Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Masse (Anstieg der AUC um 6% [90% KI [(-5)-19]] und Reduzierung der Cmax um -7% [90% KI [(-19)-6]]).
• -Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 986 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. Die Plasmaproteinbindung konnte aufgrund der Instabilität von Osimertinib in Humanplasma nicht gemessen werden, sie ist jedoch aufgrund der physikochemischen Eigenschaften von Osimertinib wahrscheinlich hoch. Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.
• +Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 997 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94.7% (5.3% frei). Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.
• +Verteilung im ZNS in vivo
• +In einer Studie mit Ratten wurde [14C]-Osimertinib im intakten Hirn mit einem maximalen Hirn-Blut-Verhältnis von 2,2 verteilt, wobei bis zu 21 Tage lang Radioaktivität im Hirn nachgewiesen werden konnte. In einer PET-Studie mit einer intravenösen Mikrodosis überwand [11C]-Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke des intakten Hirns von Javaneraffen (AUC-Verhältnis Hirn zu Blut betrug 2,62). Osimertinib wurde nach oraler Dosierung ebenfalls im intakten Hirn von Mäusen verteilt (AUC-Verhältnis Hirn zu Plasma betrug 1,8-2,8).
• -Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung. Bei präklinischen Untersuchungen wurden auch geringe Mengen von Glutathion-, Cysteinylglycin-, Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten festgestellt. In gepoolten Urin- und Kotproben vom Menschen wurden mindestens 12 Komponenten festgestellt, von denen 5 Komponenten >1% der Dosis ausmachten. Etwa 1.9%, 6.6% bzw. 2.7% entfielen auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550, während ein Cysteinyl-Addukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1.5% bzw. 1.9% der Dosis ausmachten.
• +Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung. Bei präklinischen Untersuchungen wurden auch geringe Mengen von Glutathion-,
• +Cysteinylglycin-, Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten festgestellt. In gepoolten Urin- und Kotproben vom Menschen wurden mindestens 12 Komponenten festgestellt, von denen 5 Komponenten >1% der Dosis ausmachten. Etwa 1.9%, 6.6% bzw. 2.7% entfielen auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550, während ein Cysteinyl-Addukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1.5% bzw. 1.9% der Dosis ausmachten.
• -Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6 fachen Bereichs (Fluktuation).
• -Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.2 l/h.
• +Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6 fachen Bereichs (Fluktuation). Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.2 l/h.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=778) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (21 bis 89 Jahre), Geschlecht, ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten) und Raucherstatus (n=24 aktive Raucher, n=232 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit einer -20%igen bis +30%igen Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 90 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 62 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >90 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=1088) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (25 bis 91 Jahre), Geschlecht (65% weiblich), ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten) und Raucherstatus (n=27 aktive Raucher, n=329 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit weniger als 20% Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 89 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 62 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >89 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin als signifikantes Kovariat mit einer Veränderung von Osimertinib-AUCss von -15% bis + 30% gegenüber dem Albuminbereich von 29 bis 46 g/l (95%- bis 5%-Quantile) identifiziert im Vergleich zur AUCss für den medianen Serumalbumin-Ausgangswert von 39 g/l. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts oder des Serumalbumin-Ausgangswerts werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Daher ist die Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise erhöht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, beeinflusst das Verteilungsvolumen ohne klinisch signifikante Änderung im Steady State der Osimertinib AUC. Aus den bisher durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit AST oder ALT >2.5× Obergrenze des Normbereichs (ULN = upper limit of normal) bzw. >5.0× ULN im Fall einer malignen Grunderkrankung oder Gesamtbilirubin >1.5× ULN ausgeschlossen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 44 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST 1-1,5× ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1,5× ULN und beliebiger AST Wert) und 330 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Es liegen begrenzte Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
• +Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Daher ist die Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise erhöht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, zeigte einen Einfluss auf Osimertinib in einer populationsbezogenen PK-Analyse. Aus den bisher durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit AST oder ALT >2.5× Obergrenze des Normbereichs (ULN = upper limit of normal) bzw. >5.0× ULN im Fall einer malignen Grunderkrankung oder Gesamtbilirubin >1.5× ULN ausgeschlossen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 104 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1,5× ULN und beliebiger AST Wert), 8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin zwischen 1,5-3× ULN und beliebiger AST) und 972 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 330 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 149 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 295 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 471 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 208 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 402 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.
• -Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen im hämatopoietischen System inklusive der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1 monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen. Zusätzlich wurden Effekte auf das renale und respiratorische System und die Nebenniere beobachtet.
• +Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen im hämatopoietischen System inklusive der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1-monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen. Zusätzlich wurden Effekte auf das renale und respiratorische System und die Nebenniere beobachtet.
• -Präklinische Studien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Bei Ratten und Hunden, die TAGRISSO ≥1 Monat erhielten, wurden degenerative Veränderungen der Hoden festgestellt; bei männlichen Ratten war nach dreimonatiger Exposition gegenüber TAGRISSO die Fertilität reduziert. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten pathologischen Veränderungen waren reversibel.
• -Definierte Studien zur weiblichen Fertilität wurden zwar nicht durchgeführt. Allerdings wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat TAGRISSO in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel.
• -In einer modifizierten embryofoetalen Entwicklungsstudie an der Ratte verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Einnistung der Eizelle verabreicht wurde. Diese Effekte wurden für die maternal verträgliche Dosis von 20 mg/kg beobachtet, bei der die Exposition der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 80 mg täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entsprach. Die Gabe von Dosen ≥20 mg/kg während der Organogenese führte zu einer foetalen Gewichtsreduktion. Auswirkungen auf die externe oder viszerale Morphologie der Foeten wurden jedoch nicht beobachtet. Die Verabreichung von Osimertinib an trächtige Ratten (in Dosen von ≥20 mg/kg) während der gesamten Tragezeit und danach in der Frühphase der Laktation führte zu einer nachweisbaren Exposition gegenüber Osimertinib und seinen Metaboliten in den gesäugten Jungtieren sowie zu negativen Auswirkungen auf das Überleben und Wachstum der Jungtiere.
• +Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Bei Ratten und Hunden, die TAGRISSO ≥1 Monat erhielten, wurden degenerative Veränderungen in den Hoden festgestellt und bei männlichen Ratten war nach dreimonatiger Exposition gegenüber TAGRISSO die Fertilität reduziert. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten pathologischen Veränderungen in den Hoden waren bei Ratten reversibel, jedoch kann keine definitive Aussage bezüglich der Reversibilität dieser Läsionen bei Hunden gemacht werden.
• +Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat TAGRISSO in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel. In einer Studie zur weiblichen Fertilität in Ratten, hatte die tägliche Gabe von TAGRISSO in Dosen von 20 mg/kg (entspricht ungefähr der empfohlenen Tagesdosis in der Klinik von 80 mg) keine Auswirkungen auf die Anzahl der trächtigen Tiere, jedoch trat eine erhöhte Embryonensterblichkeit auf. Die festgestellten Veränderungen waren nach einer einmonatigen Verabreichungspause reversibel.
• +In einer modifizierten embryofoetalen Entwicklungsstudie an der Ratte verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Einnistung der Eizelle verabreicht wurde. Diese Effekte wurden für die maternal verträgliche Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet, was der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 80 mg täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entspricht. Die Gabe von Dosen ≥20 mg/kg/Tag während der Organogenese führte zu einer foetalen Gewichtsreduktion. Auswirkungen auf die externe oder viszerale Morphologie der Foeten wurden jedoch nicht beobachtet. Die Verabreichung von Osimertinib an trächtige Ratten (in Dosen von ≥20 mg/kg/Tag) während der gesamten Tragezeit und danach in der Frühphase der Laktation führte zu einer nachweisbaren Exposition gegenüber Osimertinib und seinen Metaboliten in den gesäugten Jungtieren sowie zu negativen Auswirkungen auf das Überleben und Wachstum der Jungtiere.
• -Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
• -Juli 2016.
• +April 2018.