• -·die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR (epidermal growth factor receptor) Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen.
• +·die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-plattenepithelialem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR (epidermal growth factor receptor) Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen nach vollständiger Tumorresektion (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen.
• +Wenn TAGRISSO für die adjuvante Behandlung von Patienten mit NSCLC nach vollständiger Tumorresektion in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21) mittels Tumorgewebe aus einer Biopsie oder chirurgischen Probe in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode untersucht werden.
• -Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.
• +Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich.
• +Patienten unter adjuvanter Behandlung sollten bis zu einem Krankheitsrezidiv oder einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden. Die Behandlungsdauer ist auf 3 Jahre beschränkt.
• +Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität behandelt werden. TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.
• -Basierend auf Daten klinischer Studien und pharmakokinetischer Populationsanalysen sind bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf Daten klinischer Studien und pharmakokinetischer Populationsanalysen sind bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) < 15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Im Rahmen der FLAURA und AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.9% der 1142 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.4% (n=5) der 1142 Patienten war der Verlauf tödlich.
• -ILD traten mit einer Häufigkeit von 10.4% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.8% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.8% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate.
• +Im Rahmen der ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.7% der 1479 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=5) der 1479 Patienten war der Verlauf tödlich.
• +ILD traten mit einer Häufigkeit von 10.9% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.6% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.5% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate. Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie des Thorax wurden aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für eine ILD von der ADAURA-Studie ausgeschlossen.
• -Von den 1142 Patienten in den FLAURA und AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.9% der Patienten (n=10) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 3.6% der Patienten (n=41) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• -Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den FLAURA und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Von den 1479 Patienten in den ADAURA, FLAURA und AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.8% der Patienten (n=12) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 3.1% der Patienten (n=46) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• +Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von <50% bei 35 von 908 Patienten (3.9%) beobachtet. Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden. Bei 30 von 1142 Patienten (2.6%) wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (definiert als chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive eines Todesfalls (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.
• +Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 40 von 1233 Patienten (3.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.8% (6/336) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.
• +Bei 46 von 1479 Patienten (3.1%), wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (wie chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion, Kardiomyopathie), inklusive eines Todesfalls (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 4.7% (16/337) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 2.9% (10/343) der mit Placebo behandelten Patienten über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse berichtet.
• +Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden.
• -Keratitis trat bei 0.7% (n=8) der 1142 Patienten, die in den FLAURA und AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• +Keratitis trat bei 0.7% (n=10) der 1479 Patienten, die in den ADAURA, FLAURA und AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• -Für ältere Patienten (>65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (<50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nachfolgend wird über Daten von 1142 Patienten mit EGFR mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen zweier randomisierten Phase-III-Studien (FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (49%) und Ausschlag (47%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 9.7% bzw. 0.9%. Bei 2.1% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.3% der Patienten.
• +Nachfolgend wird über Daten von 1479 Patienten mit EGFR mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen dreier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (45%), Paronychie (33%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 8.5% bzw. 0.1%. Bei 3.2% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.6% der Patienten.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1142 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1479 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.
• -Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Leukozytenzahl (68%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Lymphozytenzahl (67%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (35%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (53%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Leukozytenzahl (65%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Lymphozytenzahl (62%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +Häufig: Erhöhter Blutkreatininspiegel (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%).
• +
• -Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +Häufig: Epistaxis (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%), Interstitielle Lungenerkrankung (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (49%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (20%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (47%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (24%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• -Sehr häufig: Ausschlag (47%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Paronychie (31%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Pruritus (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• +Sehr häufig: Ausschlag (45%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (32%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Paronychie (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Pruritus (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• +Häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%), Alopezie.
• +
• -1 Vier der 1142 Patienten in den Studien AURA und FLAURA berichteten über ein Erythem. Darüber hinaus sind Post-Marketing Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Post-Marketing Überwachungsstudie (N=3578).
• -2 Ein Ereignis in einer Post-Marketing Studie, die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Studien berechnet: FLAURA, AURA-Studien und Post-Marketing Studie (N=4720).
• +1 Fünf der 1479 Patienten in den Studien ADAURA, AURA und FLAURA berichteten über ein Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Post-Marketing Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Post-Marketing Überwachungsstudie (N=3578).
• +2 Ein Ereignis in einer Post-Marketing Studie, die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Studien berechnet: ADAURA, FLAURA, AURA-Studien und Post-Marketing Studie (N=5057).
• -Diarrhoe wurde in der FLAURA- und den AURA-Studien bei 49% der Patienten berichtet, von denen 39% Grad-1-Ereignisse, 8,0% Grad 2 und 1,2% Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0,2% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1,4% der Patienten erforderlich. Ein Ereignis (0,1%) führte zum Abbruch der Therapie. In der FLAURA- und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 19 bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 19 Tage bzw. 6 Tage.
• +Diarrhoe wurde in der ADAURA, FLAURA- und den AURA-Studien bei 47% der Patienten berichtet, von denen 38% Grad-1-Ereignisse, 8% Grad 2 und 1,4 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0.3% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 2.0% der Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0.3%) führten zum Abbruch der Therapie. In der ADAURA-, FLAURA- und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 22 Tage, 19 bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 11 Tage, 19 Tage bzw. 6 Tage.
• -Von den insgesamt 1142 Patienten, die an den Studien FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 13% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (13.4% versus 7.6%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (13.4% versus 9.3%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt. Bei der Analyse der AURA Phase-II-Studien wurde hinsichtlich der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse ein einheitliches Muster beobachtet.
• +Von den insgesamt 1479 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 12% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (14.3% versus 8.4%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (10.7% versus 7.6%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.
• -Patienten mit geringem Körpergewicht (<50 kg), die TAGRISSO 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (52% gegenüber 35%) und QTc-Verlängerung (14% gegenüber 4%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).
• +Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (46% gegenüber 31%) und QTc-Verlängerung (12% gegenüber 5%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).
• +Adjuvante Behandlung des EGFR-mutationspositiven NSCLC, mit oder ohne vorgängige Chemotherapie – ADAURA
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO bei der adjuvanten Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen) NSCLC mit vollständiger Tumorresektion mit oder ohne vorhergehende adjuvante Chemotherapie wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ADAURA) aufgezeigt.
• +Patienten mit resezierbaren Tumoren (ausser Stadium IA) und vorwiegend nicht-plattenepithelialer Histologie, mussten Exon-19-Deletionen oder Exon 21 (L858R)-Substitutionsmutation des EGFR-Gens aufweisen, die mittels eines prospektiv an einer Biopsie- oder chirurgischen Probe in einem zentralen Labor durchgeführten Cobas-EGFR-Mutationstest, nachgewiesen wurden.
• +Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie, unkontrollierter Herzerkrankung, vorgängiger ILD oder Pneumonitis oder vorheriger Behandlung mit einem EGFR-TKI wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten wurden nach der postoperativen Erholungsphase und ggf. einer adjuvanten Standardchemotherapie in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich TAGRISSO 80 mg oral oder Placebo. Patienten ohne adjuvante Chemotherapie wurden innerhalb von 10 Wochen und Patienten mit adjuvanter Chemotherapie innerhalb von 26 Wochen nach der Operation randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Mutationstyp (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21), ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht-asiatisch) und pTNM-Stadium (IB, II oder IIIA) gemäss der 7. Ausgabe der AJCC-Klassifikation stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder für 3 Jahre gegeben.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (Disease-free Survival, DFS). Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
• +Insgesamt wurden 682 Patienten entweder zu TAGRISSO (n=339) oder Placebo (n=343) randomisiert. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 30-86 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre alt; 70% waren weiblich, 64% waren asiatisch und 72% hatten nie geraucht. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der WHO-Leistungsstatus 0 (64%) oder 1 (36%); 31% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IB, 34% im Stadium II und 35% im Stadium IIIA. Hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus wiesen 55% Exon-19-Deletionen und 45% L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21 auf; 9 Patienten (1%) hatten gleichzeitig eine de novo T790M-Mutation. Die meisten (60%) Patienten erhielten vor der Randomisierung eine adjuvante Chemotherapie (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).
• +Das DFS wurde sowohl für die Population im Stadium II bis IIIA als auch für die Gesamtpopulation (IB-IIIA) analysiert. ADAURA zeigte bei den mit TAGRISSO behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod. Mit TAGRISSO behandelte Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II-IIIA erreichten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod um 83% (Median nicht berechnet (Not calculated, NC) bzw. 19.6 Monate, HR=0.17, 99.06%-KI: 0.11, 0.26; p <0.0001). Mit TAGRISSO behandelte Patienten in der Gesamtpopulation (IB-IIIA) erreichten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod um 80% (Median NC bzw. 27.5 Monate, HR=0.20, 99.12%-KI: 0.14, 0.30; p <0.0001).
• +Bei 37 Patienten kam es unter TAGRISSO zu einem Krankheitsrezidiv. Die am häufigsten gemeldeten Rezidivorte waren: Lunge (19 Patienten); Lymphknoten (10 Patienten) und ZNS (5 Patienten). Bei 157 Patienten kam es unter Placebo zu einem Krankheitsrezidiv. Die am häufigsten gemeldeten Rezidivorte waren: Lunge (61 Patienten); Lymphknoten (48 Patienten) und ZNS (34 Patienten).
• +Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der DFS-Analyse noch nicht reif.
• +Der Nutzen in Bezug auf das DFS war unter TAGRISSO im Vergleich zu Placebo bei allen untersuchten vordefinierten Subgruppen konsistent, einschliesslich ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht und EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen).
• +
• -TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p <0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Die finale Analyse des OS (58% Maturität) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von TAGRISSO mit einer HR von 0.799 (95.05% KI: 0.641, 0.997; p = 0.0462) und eine längere mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO-Arm (38.6 Monate, 95% KI: 34.5, 41.8) im Vergleich zur Kontrollgruppe (31.8 Monate, 95% KI: 26.6, 36.0). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 155/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 166/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben.
• +TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p < 0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Die finale Analyse des OS (58% Maturität) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von TAGRISSO mit einer HR von 0.799 (95.05% KI: 0.641, 0.997; p = 0.0462) und eine längere mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO-Arm (38.6 Monate, 95% KI: 34.5, 41.8) im Vergleich zur Kontrollgruppe (31.8 Monate, 95% KI: 26.6, 36.0). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 155/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 166/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben.
• -In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0,30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 10.1 (8.3-12.3) Monate vs. 4,4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. In der finalen OS Analyse (67% Maturität) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden (HR von 0.87 [95.56% KI: 0.67, 1.13). Zu diesem Zeitpunkt hatten 99 Patienten (71%), welche dem Chemotherapie-Arm zugeteilt waren, zur Behandlung mit TAGRISSO gewechselt. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO Arm betrug 26.8 Monate (95% KI: 23.5, 31.5) und im Chemotherapie-Arm 22.5 Monate (95% KI: 20.2, 28.8). Zum Zeitpunkt der Analyse waren in der TAGRISSO-Gruppe 188/279 Patienten und im Chemotherapie-Arm 93/140 Patienten verstorben. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.
• -Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11,0 Monaten für TAGRISSO und 4.2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0.28; 95% KI [0.20-0.38]).
• +In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0.30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 10.1 (8.3-12.3) Monate vs. 4.4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. In der finalen OS Analyse (67% Maturität) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden (HR von 0.87 [95.56% KI: 0.67, 1.13]). Zu diesem Zeitpunkt hatten 99 Patienten (71%), welche dem Chemotherapie-Arm zugeteilt waren, zur Behandlung mit TAGRISSO gewechselt. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO Arm betrug 26.8 Monate (95% KI: 23.5, 31.5) und im Chemotherapie-Arm 22.5 Monate (95% KI: 20.2, 28.8). Zum Zeitpunkt der Analyse waren in der TAGRISSO-Gruppe 188/279 Patienten und im Chemotherapie-Arm 93/140 Patienten verstorben. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.
• +Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11.0 Monaten für TAGRISSO und 4.2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0.28; 95% KI [0.20-0.38]).
• -In 411 vorbehandelten EGFR T790M mutationspositiven Patienten betrug die vom BIRC beurteilte ORR 66% (95% KI [61-71]). Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate durch BICR von >50% beobachtet. Die von der BICR beurteilte ORR betrug in der AURAex-Studie 62% (95% KI [55-68]) und in der AURA2-Studie 70% (95% KI [63-77]).
• +In 411 vorbehandelten EGFR T790M mutationspositiven Patienten betrug die vom BIRC beurteilte ORR 66% (95% KI [61-71]). Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate durch BICR von > 50% beobachtet. Die von der BICR beurteilte ORR betrug in der AURAex-Studie 62% (95% KI [55-68]) und in der AURA2-Studie 70% (95% KI [63-77]).
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit TAGRISSO durchgeführt. TAGRISSO verursachte in in vitro- und in vivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.
• +TAGRISSO zeigte bei oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg täglich an transgene Tg rasH2-Mäuse über 26 Wochen kein karzinogenes Potenzial. TAGRISSO verursachte in in vitro- und in vivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.
• -September 2020.
• +Januar 2021