• -TAGRISSO ist indiziert für:
• +TAGRISSO (Osimertinib) als Monotherapie ist indiziert für:
• +TAGRISSO (Osimertinib) ist indiziert in Kombination mit:
• +·Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Monotherapie
• +
• -Patienten unter adjuvanter Behandlung sollten bis zu einem Krankheitsrezidiv oder einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden. Die Behandlungsdauer ist auf 3 Jahre beschränkt.
• -Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität behandelt werden. TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.
• +Kombinationstherapie
• +Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich in Kombination mit Pemetrexed und 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie.
• +Die Angaben zur Dosierung von Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin sind der jeweiligen Fachinformation und dem Kapitel Klinische Wirksamkeit zu entnehmen.
• +Patienten unter adjuvanter Behandlung sollten bis zu einem Krankheitsrezidiv oder einer inakzeptablen Toxizität mit TAGRISSO behandelt werden. Die Behandlungsdauer ist auf 3 Jahre beschränkt.
• +Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität mit TAGRISSO behandelt werden. TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.
• -Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Filmtablette ins Wasser gegeben wurde.
• +Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen Sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Filmtablette ins Wasser gegeben wurde.
• -Tabelle 1 Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 1. Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschten Wirkungen
• -a Hinweis: Der Schweregrad der klinischen Nebenwirkungen wird gemäss Version 4.0 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
• +a Hinweis: Der Schweregrad der klinischen Nebenwirkungen wird gemäss Version 5.0 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
• +Kombinationstherapie
• +Im Falle von unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie sollte gegebenenfalls die Dosis eines der Präparate angepasst werden. Empfehlungen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO sind in Tabelle 1 angegeben. Die Behandlung mit Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin sollte entsprechend der jeweiligen Fachinformation unterbrochen, dosisreduziert oder endgültig abgesetzt werden.
• +
• -Pharmakokinetische Populationsanalysen sprechen dafür, dass das Alter die Exposition gegenüber Osimertinib nicht beeinflusst und dass Osimertinib daher bei Erwachsenen ohne Berücksichtigung des Alters angewendet werden kann.
• +Pharmakokinetische Populationsanalysen sprechen dafür, dass das Alter die Exposition gegenüber Osimertinib nicht beeinflusst und dass Osimertinib daher bei Erwachsenen ohne Berücksichtigung des Alters angewendet werden kann. Bei älteren Patienten >65 Jahren war bei Osimertinib in Kombination mit Chemotherapie eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» «Ältere Patienten» und «Warnhinweise»)
• -Im Rahmen der ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurden ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.8% der 1479 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=5) der 1479 Patienten war der Verlauf tödlich.
• -ILD traten mit einer Häufigkeit von 11.3% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.6% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.5% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate.
• -Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie des Thorax wurden aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für eine ILD von der ADAURA-Studie ausgeschlossen.
• +Im Rahmen der ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien wurden ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 4.0% der 1813 Patienten beschrieben, die eine Monotherapie mit TAGRISSO erhielten. Bei 0.4% (n=7) der 1813 Patienten unter TAGRISSO-Monotherapie war der Verlauf tödlich.
• +ILD traten mit einer Häufigkeit von 11.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 2.3% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.7% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer von der ersten Dosis bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate. Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie des Thorax wurden aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für eine ILD von der ADAURA-Studie ausgeschlossen.
• +In der Studie FLAURA2 wurden ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen bei 3.3% der 276 Patienten beschrieben, die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten. Bei 0.4% (n=1) der 276 Patienten unter Kombinationstherapie war der Verlauf tödlich. Die Häufigkeit von ILD betrug 14.9% bei Patienten mit japanischer Abstammung und 1.7% bei nicht-asiatischen Patienten; bei keinem der nicht-japanischen asiatischen Patienten im FLAURA2-Kombinationsarm trat eine ILD auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 5.3 Monate.
• +Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +
• -Von den 1479 Patienten in den ADAURA, FLAURA und AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.8% der Patienten (n=12) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 3.1% der Patienten (n=46) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• -Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Von den 1813 Patienten in den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien, die mit TAGRISSO-Monotherapie (80 mg) behandelt wurden, wiesen 1.1% der Patienten (n=20) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 4.3% der Patienten (n=78) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• +Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• +Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• -Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 40 von 1233 Patienten (3.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.8% (6/336) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.
• -Bei 46 von 1479 Patienten (3.1%), wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (wie chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion, Kardiomyopathie), inklusive eines Todesfalls (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 4.7% (16/337) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 2.9% (10/343) der mit Placebo behandelten Patienten über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse berichtet.
• +Im Rahmen aller klinischer Studien wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet. Bei Patienten, die TAGRISSO als Monotherapie einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 65 von 1557 Patienten (4.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.5% (5/331) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt. In der FLAURA2-Studie wurde bei 8.0% (21/262) der Patienten, die mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden und bei denen der Ausgangswert und mindestens ein LVEF-Wert während der Studie gemessen wurde, eine Abnahme von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.
• +Bei 68 von 1813 Patienten (3.8%), wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (wie chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion, Kardiomyopathie), inklusive eines Todesfalls (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 4.7% (16/337) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 2.9% (10/343) der mit Placebo behandelten Patienten über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse berichtet.
• -Keratitis trat bei 0.7% (n=10) der 1479 Patienten, die in den ADAURA, FLAURA und AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• +Keratitis trat bei 0.6% (n=10) der 1813 Patienten, die in den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien mit TAGRISSO als Monotherapie behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• -Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche Osimertinib in Kombination mit Chemotherapie erhielten, war eine altersabhängige Mortalität mit Zunahme der Grad 5 Unerwünschten Wirkungen zu verzeichnen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkung»).
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist.
• -Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• -Nachfolgend wird über Daten von 1479 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen dreier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (45%), Paronychie (33%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 9% bzw. 0.1%. Bei 3.2% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.6% der Patienten.
• -Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, bei denen im Ruhe-EKG klinisch relevante Rhythmus- und Überleitungsstörungen (z.B. QTc-Intervall >470 ms) festgestellt wurden, waren ebenfalls aus diesen Studien ausgeschlossen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten wurde bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1479 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.
• +Die Sicherheit von TAGRISSO als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1813 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen von vier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA und FLAURA2 (Monotherapie-Arm), Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (46%), Paronychie (34%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 9.2% bzw. 0.2%. Bei 3.6% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.7% der Patienten.
• +Die Sicherheit von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie basiert auf Daten von 276 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC (FLAURA2 Kombinationstherapie-Arm) und entsprach derjenigen von TAGRISSO als Monotherapie und den bekannten Sicherheitsprofilen von Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinumbasierter Chemotherapie, waren Ausschlag (49%), Diarrhoe (43%), Stomatitis (31%), Paronychie (27%) und trockene Haut (24%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
• +Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 29.7% bzw. 5.8%.
• +Bei 7.2% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 3.3% der Patienten.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden, wenn möglich, Häufigkeitskategorien zugeordnet. Dies erfolgte basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1813 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1, täglich eine TAGRISSO-Monotherapie in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, und 276 Patienten, die in der Studie FLAURA2 mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden zugeordnet.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• +Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA berichtet wurden
• +MedDRA SOC TAGRISSOa TAGRISSO kombiniert mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapieb
• +CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)c Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherc CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)c Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherc
• +
• -Befunde aufgrund von Testergebnissen, die mit CTCAE-Gradverschiebungen einhergingen:
• -Sehr häufig: Abnahme der Leukozytenzahl (65%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Lymphozytenzahl (62%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Thrombozytenzahl (53%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• -Häufig: Erhöhter Blutkreatininspiegel (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%).
• -Selten: Aplastische Anämie (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0.07%).
• +Abnahme der Leukozytenzahld Sehr häufig (65%) Häufig Sehr häufig (88%) Sehr häufig (20%)
• +Abnahme der Lymphozytenzahld Sehr häufig (64%) Häufig Sehr häufig (78%) Sehr häufig (16%)
• +Abnahme der Thrombozytenzahld Sehr häufig (53%) Häufig Sehr häufig (85%) Sehr häufig (16%)
• +Abnahme der Neutrophilenzahld Sehr häufig (36%) Häufig Sehr häufig (85%) Sehr häufig (36%)
• +Erhöhter Blutkreatininspiegeld Häufig Gelegentlich Sehr häufig (22%) Gelegentlich
• +Aplastische Anämie Selten Selten 0% 0%
• -Gelegentlich: Keratitis (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• +Keratitise Gelegentlich Selten Gelegentlich 0%
• -Gelegentlich: Verlängerung des QTc-Intervalls.
• +Verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktiondf Häufig Häufig
• +Verlängerung des QTc-Intervallsg Häufig Häufig
• +Herzinsuffizienz Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufigh
• -Häufig: Epistaxis (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%), Interstitielle Lungenerkrankung (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +Epistaxis Häufig 0% Häufig Gelegentlich
• +Interstitielle Lungenerkrankungi Häufig Häufigj Häufig Gelegentlichk
• -Sehr häufig: Diarrhoe (47%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (24%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• +Diarrhoe Sehr häufig (47%) Häufig Sehr häufig (43%) Häufig
• +Stomatitisl Sehr häufig (24%) Gelegentlich Sehr häufig (31%) Gelegentlich
• -Sehr häufig: Ausschlag (45%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Paronychie (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (32%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Pruritus (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• -Häufig: Alopezie, Urticaria (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%).
• -Gelegentlich: Hauthyperpigmentierung1 (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%), Erythema multiforme2, toxische epidermale Nekrolyse4, kutane Vaskulitis.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom3.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Blutkreatinphosphokinase (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• -Nicht bekannt: Myositis, Rhabdomyolyse.
• -1 Nach Markteinführung wurden Fälle von Erythema dyschromicum perstans berichtet.
• -2 Fünf der 1479 Patienten in den Studien ADAURA, AURA und FLAURA berichteten über ein Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Post-Marketing Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Post-Marketing Überwachungsstudie (N=3578).
• -3 Ein Ereignis in einer Post-Marketing Studie, die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Studien berechnet: ADAURA, FLAURA, AURA-Studien und Post-Marketing Studie (N=5057).
• -4 Keine Berichte in klinischen Studien.
• +Ausschlagm Sehr häufig (46%) Gelegentlich Sehr häufig (49%) Häufig
• +Paronychien Sehr häufig (34%) Gelegentlich Sehr häufig (27%) Gelegentlich
• +Trockene Hauto Sehr häufig (32%) Gelegentlich Sehr häufig (24%) 0%
• +Pruritusp Sehr häufig (17%) Selten Häufig 0%
• +Alopezie Häufig 0% Häufig 0%
• +Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom Häufig 0% Häufig 0%
• +Urticaria Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Hauthyperpigmentierungq Häufig 0% Häufig 0%
• +Erythema multiformer Gelegentlich 0% Häufig Gelegentlich
• +Kutane Vaskulitiss Gelegentlich 0% 0%
• +Stevens-Johnson-Syndromt Selten 0% 0%
• +Toxische epidermale Nekrolyses Gelegentlich 0% 0%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs und Knochenerkrankungen
• +Erhöhte Blutkreatinphosphokinased Häufig Gelegentlich Häufig Häufig
• +Myositis Nicht bekannt Nicht bekannt 0% 0%
• +Rhabdomyolyse Nicht bekannt Nicht bekannt 0% 0%
• +
• +a Es handelt sich um die gepoolten Daten der Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie der AURA-Studien (AURA3, AURAex, AURA 2 und AURA1); in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis TAGRISSO als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten.
• +b Die Daten stammen aus dem Kombinationsarm der FLAURA2-Studie; in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (TAGRISSO, Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin) als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug im Behandlungsarm mit TAGRISSO plus Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie 22.3 Monate.
• +c Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0.
• +d Gibt die Inzidenz von Laborbefunden und nicht von gemeldeten unerwünschten Ereignissen an.
• +e Beinhaltet: Defekt des Hornhautepithels, Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata.
• +f Stellt Verringerungen von grösser als oder gleich 10 Prozentpunkten und einen Abfall auf weniger als 50 % dar.
• +g Gibt die Inzidenz von Patienten mit QTcF-Verlängerung >500 msec an.
• +h Es wurden zwei Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• +i Beinhaltet: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, organisierende Pneumonie.
• +j Es wurden sieben Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• +k Es wurde ein Ereignis vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• +l Beinhaltet: Mundulzeration, Stomatitis.
• +m Beinhaltet: Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Medikamentenausschlag, Erythem, Follikulitis, Pustel, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag follikulär, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag pustulös, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Hautausschlag, Hauterosion.
• +n Beinhaltet: Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Fingernagelpigmentation, Nagelfurchung, Nageltoxizität, Onychalgia, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomalazie, Paronychie.
• +o Beinhaltet: trockene Haut, Ekzem, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose.
• +p Beinhaltet: Augenlidpruritus, Pruritus.
• +q Nach Markteinführung wurden Fälle von Erythema dyschromicum perstans berichtet.
• +r Sechs der 1813 Patienten der Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie der AURA-Studien beschrieben Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Pharmakovigilanz-Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Anwendungsbeobachtungsstudie (N=3578).
• +s Geschätzte Häufigkeit. Die Obergrenze des 95%-KI für den Punktschätzer ist 3/1813 (0.2 %). Keine Meldungen in klinischen Studien.
• +t Es wurde ein Ereignis in einer Anwendungsbeobachtungsstudie gemeldet, und die Häufigkeit wurde aus den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie den AURA-Studien und der Anwendungsbeobachtungsstudie abgeleitet (N=5391).
• -Diarrhoe wurde in der ADAURA, FLAURA- und den AURA-Studien bei 47% der Patienten berichtet, von denen 38% Grad-1-Ereignisse, 8% Grad 2 und 1,4 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0.3% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 2.0% der Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0.3%) führten zum Abbruch der Therapie. In der ADAURA-, FLAURA- und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 22 Tage, 19 bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 11 Tage, 19 Tage bzw. 6 Tage.
• +Diarrhoe wurde in der ADAURA, FLAURA-, FLAURA2 und den AURA-Studien (TAGRISSO-Monotherapie; N=1813) bei 47% der Patienten berichtet, von denen 37% Grad-1-Ereignisse, 8.6% Grad 2 und 1.4 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0.5% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1.9% der Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0.2%) führten zum Abbruch der Therapie. In der ADAURA-, FLAURA, FLAURA2- (Monotherapie-Arm) und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 22 Tage, 19 Tage, 22 Tage bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 11 Tage, 19 Tage, 17 Tage bzw. 6 Tage.
• -Von den insgesamt 1479 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 12% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (14% versus 8%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (11% versus 8%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.
• +Von den insgesamt 1813 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA (TAGRISSO-Monotherapie) teilnahmen, waren 42% 65 Jahre oder älter, und 11% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (15% versus 10%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (12% versus 9%).
• +Von den 276 Patienten, die an der FLAURA2-Studie teilnahmen und TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, waren 38 % 65 Jahre alt oder älter, und 8 % davon waren 75 Jahre alt oder älter. Patienten im Alter von ≥75 Jahren, die TAGRISSO in Kombination Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, berichteten häufiger über das Auftreten von ILD (21.7 %) als Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren (3.7 %; N = 81) und Patienten im Alter von < 65 Jahren (0.6%; N = 172). Die Daten für diese Patientenpopulation im Alter von ≥75 Jahren (N = 23) sind aufgrund der Populationsgrösse begrenzt. Ältere Patienten berichteten ähnlich häufig über unerwünschte Wirkungen von Grad 3 oder höher wie jüngere Patienten (39 % versus 38 %). Ereigisse von CTCAE-Grad 5 wurden von 3.5 % (6/172) der Patienten unter 65 Jahren, 9.9 % (8/81) der Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 4.3 % (1/23) der Patienten über 75 Jahren berichtet.
• -Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (46% gegenüber 31%) und QTc-Verlängerung (12% gegenüber 5%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).
• +Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO-Monotherapie (80 mg) erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (48% gegenüber 35%) und QTc-Verlängerung (13% gegenüber 6%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).
• -Insgesamt wurden 682 Patienten entweder zu TAGRISSO (n=339) oder Placebo (n=343) randomisiert. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 30-86 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre alt; 70% waren weiblich, 64% waren asiatisch und 72% hatten nie geraucht. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der WHO-Leistungsstatus 0 (64%) oder 1 (36%); 31% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IB, 34% im Stadium II und 35% im Stadium IIIA. Hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus wiesen 55% Exon-19-Deletionen und 45% L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21 auf; 9 Patienten (1%) hatten gleichzeitig eine de novo T790M-Mutation. Die meisten (60%) Patienten erhielten vor der Randomisierung eine adjuvante Chemotherapie (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).
• +Insgesamt wurden 682 Patienten entweder zu TAGRISSO (n=339) oder Placebo (n=343) randomisiert. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 30-86 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre alt; 70% waren weiblich, 64% waren asiatisch und 72% hatten nie geraucht. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der Leistungsstatus nach Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 (64%) oder 1 (36%); 31% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IB, 34% im Stadium II und 35% im Stadium IIIA. Hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus wiesen 55% Exon-19-Deletionen und 45% L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21 auf; 9 Patienten (1%) hatten gleichzeitig eine de novo T790M-Mutation. Die meisten (60%) Patienten erhielten vor der Randomisierung eine adjuvante Chemotherapie (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).
• -Erstlinientherapie des EGFR-mutationspositiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC– FLAURA
• +Erstlinientherapie des EGFR-mutationspositiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC– FLAURA – Monotherapie
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das ZNS PFS. Um die Fehlerrate des Typs I zu steuern, wurde ein hierarchisches Testverfahren verwendet. PFS (primärer Endpunkt), OS und ZNS PFS wurden in sequenzieller Abfolge getestet. Wenn eine vorhergehende Analyse in der Sequenz keine statistische Signifikanz zeigte, wurde der Test auf statistische Signifikanz der nachfolgenden Endpunkte nicht mehr durchgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das ZNS PFS. Um die Fehlerrate des Typs I zu steuern, wurde ein hierarchisches Testverfahren verwendet. PFS (primärer Endpunkt), OS und ZNS PFS wurden in sequenzieller Abfolge getestet. Wenn eine vorhergehende Analyse in der Sequenz keine statistische Signifikanz zeigte, wurde der Test auf statistische Signifikanz der nachfolgenden Endpunkte nicht mehr durchgeführt.
• +FLAURA2 – Kombinationstherapie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die keine vorherige systemische Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und nicht geeignet waren für eine kurative Lokaltherapie, wurde in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie (FLAURA2) nachgewiesen. Die Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekannterweise mit einer EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Ex19del oder L858R) und von einem lokalen oder zentralen Labor bestimmt wurden. Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC oder gemischter Histologie konnten in die Studie eingeschlossen werden.
• +Patienten mit vorheriger Behandlung mit EGFR-TKI wurden ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die für mindestens zwei Wochen nach Abschluss der massgeblichen Therapie und Steroidbehandlung keine Steroide benötigten und einen stabilen neurologischen Status aufwiesen, konnten in die FLAURA2-Studie aufgenommen werden.
• +Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
• +·TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich kombiniert mit Pemetrexed (500 mg/m2) und, nach Wahl des Prüfarztes, Cisplatin (75 mg/m2) oder Carboplatin (AUC5) intravenös am Tag 1 von 21-Tages-Zyklen für 4 Zyklen, gefolgt von TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich und Pemetrexed (500 mg/m2) intravenös alle 3 Wochen (n=279)
• +·TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich (n=278)
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit (chinesisch/asiatisch, nicht-chinesisch/asiatisch oder nicht-asiatisch), WHO-Leistungsstatus (0 oder 1) und Methode der Gewebediagnostik (zentral oder lokal). Die Patienten erhielten die Studientherapie so lange, bis eine Unverträglichkeit auftrat oder der Prüfarzt feststellte, dass die Behandlung keinen klinischen Nutzen mehr für den Patienten hatte.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1 beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das OS, ORR, und DoR, gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt und ZNS Wirksamkeitsendpunkte gemäss BICR-Beurteilung.
• +Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation zum Baseline-Zeitpunkt waren folgende: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 26 - 85 Jahre), ≥75 Jahre alt (8%), weiblich (61%), Asiaten (64%), Kaukasier (28%), nie Raucher (66%). Alle Patienten wiesen einen WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Bei 49% der Patienten lag eine metastasierte Knochenerkrankung vor, 53% der Patienten hatten extrathorakale Metastasen und 20% hatten Lebermetastasen. Einundvierzig Prozent (41%) der Patienten wiesen ZNS-Metastasen auf (identifiziert durch den Prüfarzt auf Basis der ZNS-Läsionsstelle zum Baseline-Zeitpunkt, Anamnese und/oder frühere Operation und/oder frühere Strahlentherapie gegen ZNS-Metastasen).
• +TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber der TAGRISSO-Monotherapie (51% Maturität; HR = 0.62, 95%-KI: 0.49, 0.79; p < 0.0001; Median 25.5 Monate vs. 16.7 Monate). Eine Sensitivitätsanalyse des PFS erfolgte mittels BICR und zeigte ein medianes PFS von 29.4 Monaten unter TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu 19.9 Monaten unter TAGRISSO-Monotherapie. Diese Analyse zeigte einen zur Prüfarztbeurteilung konsistenten Behandlungseffekt (HR 0.62; 95%-KI: 0.48, 0.80).
• +Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse des OS (Datenstichtag 03. April 2023), zeigte sich kein signifikanter Unterschied im OS für Patienten im Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu Patienten im TAGRISSO-Monotherapie-Arm (27% Maturität; HR = 0.90, 95%-KI: 0.65, 1.24; p = 0.5238). Eine zweite Zwischenanalyse des OS (Datenstichtag 08. Januar 2024) ergab eine HR von 0.75 zugunsten von TAGRISSO kombiniert mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie (41 % Maturität; 95%-KI: 0.57, 0.97; p = 0.0280), die keine formale statistische Signifikanz erreichte. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%-KI) mit 83 % (78-87 %) für den Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie vs. 76 % (70-80 %) für den TAGRISSO-Monotherapie-Arm und die mediane DoR (95%-KI) mit 24.0 Monaten (20.9-27.8) im Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie vs. 15.3 Monaten (12.7-19.4) im TAGRISSO-Monotherapie-Arm.
• +Daten zur Wirksamkeit auf ZNS-Metastasen in der FLAURA2-Studie
• +Bei allen Patienten war ein Baseline-Gehirnscan verfügbar. Eine BICR-Beurteilung dieser Baseline-Gehirnscans nach modifizierten RECIST-Kriterien ergab eine Subgruppe von 222/557 Patienten (40%) mit messbaren und/oder nicht messbaren ZNS-Läsionen (cFAS) und eine weitere Subgruppe von 78/557 Patienten (14%) mit messbaren ZNS-Läsionen (cEFR). Die HR für das ZNS PFS war in der cFAS Subgruppe 0.58, 95%-KI 0.33, 1.01; und in der cEFR Subgruppe 0.40, 95%-KI 0.19, 0.84). Der Anteil an kompletten Remissionen im Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie war bei 59.3 % der Patienten und im TAGRISSO-Monotherapie-Arm bei 43.3 % der Patienten. In der cEFR-Untergruppe hatten 47.5 % der Patienten des TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie-Arms und 15.8 % der Patienten des TAGRISSO-Monotherapie-Arms eine komplette ZNS-Remission.
• +
• -Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 100% war der Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1. 59% der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen einschliesslich 39% mit ZNS-Metastasen (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf) und 29% mit Lebermetastasen. 47% der Patienten hatten Knochenmetastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 12.6 Monate für PFS nach BICR.
• +Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 100% hatten einen Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1. 59% der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen einschliesslich 39% mit ZNS-Metastasen (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf) und 29% mit Lebermetastasen. 47% der Patienten hatten Knochenmetastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 12.6 Monate für PFS nach BICR.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib wurden für gesunde Probanden und NSCLC-Patienten beschrieben.
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib wurden für gesunde Probanden und NSCLC-Patienten beschrieben. Die Pharmakokinetik bei Patienten unter Behandlung mit Osimertinib in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie ist vergleichbar mit der bei Patienten unter Osimertinib-Monotherapie.
• -Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.
• -Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6-fachen Bereichs (Fluktuation).
• -Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.3 l/h.
• +Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.
• +Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6-fachen Bereichs (Fluktuation). Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.3 l/h.
• -Oktober 2023
• +Dezember 2023