• +Adjuvante Behandlung des Melanoms
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.
• -Die Behandlung sollte bis zu Progression der Erkrankung bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.
• +Die Behandlung sollte bis zu Progression der Erkrankung bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden. Bei einer adjuvanten Melanom-Behandlung sollten die Patienten maximal 12 Monate lang behandelt werden, es sei denn, es kommt zu einem Wiederauftreten der Krankheit oder zu einer inakzeptablen Toxizität.
• -In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Fieber berichtet. Unter der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Mekinist 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).
• -Zur Behandlung von Pyrexie, siehe die Fachinformation von Dabrafenib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Pyrexie berichtet. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).
• +Beim Auftreten von Pyrexie ist keine Dosisreduzierung von Mekinist notwendig. Siehe die Fachinformation von Dabrafenib für die weiteren Informationen zur Behandlung von Pyrexie (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sechs von 559 Patienten mit metastasiertem Melanom, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten (1%), hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• -Unresezierbares oder metastasiertes Melanom
• -In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Mekinist 2 mg oral und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Mekinist und Dabrafenib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie Mekinist und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen, peripheres Ödem und Husten.
• -Nachstehend in Tabelle 3 sind die auf Mekinist in Kombination mit Dabrafenib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Tabelle 3: Für die Kombination von Mekinist und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen bei unresezierbarem oder metastasiertem Melanom
• +Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
• +Die Häufigkeit der in Tabelle 3 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1076 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• +Alle Patienten wurden mit 2 mg Mekinist einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v), mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 82 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) für Mekinist in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in den Studien MEK115306, MEK116513a, BRF113928 und BRF115532 (n = 1076) berichtet wurden
• -Sehr häufig Nasopharyngitis (12%)
• +Sehr häufig Nasopharyngitis (10%)
• -Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC), einschliesslich SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom, Papillome, z.B. Hautpapillome, seborrhoische Keratose
• -Gelegentlich Acrochordon (Fibrome), Neues Primärmelanom
• +Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b,Papillomec, seborrhoische Keratose
• +Gelegentlich Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome)
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln
• +Gelegentlich Überempfindlichkeite
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (12%)
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (13%)
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (30%), Schwindel (11%)
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (32%), Schwindelgefühl (10%)
• -Häufig Verschwommene Sicht, Sehstörungen
• -Gelegentlich Uveitis, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie, periorbitales Ödem
• +Häufig Verschwommene Sicht, Sehstörungen, Uveitis
• +Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
• -Sehr häufig Bradykardie
• -Gelegentlich Linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz
• +Gelegentlich Bradykardie
• +Selten Myokarditis*
• -Sehr häufig Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%) Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.
• +Sehr häufig Hypertonie (18%), Hämorrhagief (18%)
• -Sehr häufig Husten (20%)
• +Sehr häufig Husten (19%)
• -Gelegentlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
• +Gelegentlich Pneumonitis
• -Sehr häufig Übelkeit (35%), Diarrhö (31%), Erbrechen (27%), Verstopfung (13%), Bauchschmerzen (10%)
• +Sehr häufig Übelkeit (37%), Diarrhö (32%), Erbrechen (28%), Bauchschmerzen (16%)g, Verstopfung (13%)
• -Gelegentlich Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, Kolitis
• +Gelegentlich Pankreatitis, Kolitis
• +Selten gastrointestinale Perforation
• -Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (12%)
• +Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (13%)
• -Sehr häufig Ausschlag (24%), Trockene Haut (10%), Pruritus (10%)
• -Häufig akneähnliche Dermatitis, Erythem, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis
• +Sehr häufig Ausschlag (24%), Trockene Haut (12%), Pruritus (10%), Erythemh (10%)
• +Häufig akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit
• -Sehr häufig Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• -Häufig Muskelkrämpfe, Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -Gelegentlich Rhabdomyolyse,
• -
• +Sehr häufig Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%), Muskelkrämpfei (10%)
• +Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -Häufig Nierenversagen
• -Gelegentlich Nephritis, akutes Nierenversagen
• +Gelegentlich Nierenversagen, Nephritis
• -Sehr häufig Pyrexie (54%), Müdigkeit (33%), Schüttelfrost (31%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (14%)
• -Häufig Schleimhautentzündung, grippaler Infekt, Gesichtsödem
• +Sehr häufig Pyrexie (57%), Müdigkeit (37%), Schüttelfrost (33%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (15%), gripppeähnliche Erkrankung (11%)
• +Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem
• +a Das Sicherheitsprofil von MEK116513 ähnelt im Allgemeinen dem von MEK115306, mit folgenden Ausnahmen: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie im Vergleich zu MEK115306: Muskelkrämpfe (sehr häufig); Nierenversagen und Lymphödem (häufig); akutes Nierenversagen (gelegentlich); 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in MEK116513 auf, aber nicht in MEK115306: Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich). 3) Die folgende Nebenwirkung ist in MEK116513 und BRF115532 aufgetreten, aber nicht in MEK115306 und BRF113928: Rhabdomyolyse (gelegentlich)
• +b SCC schliesst die SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
• +c Papillome, Hautpapillome
• +d bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III
• +e inkl. Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel
• +f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
• +g Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen
• +h Erythem, generalisiertes Erythem
• +i Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit
• +* Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• -Fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• -Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Studie der Phase II bei Patienten mit BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem NSCLC beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei den insgesamt 93 Patienten, die Mekinist 2 mg einmal täglich in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich erhielten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (20%) Pyrexie, Übelkeit, Diarrhoe, verminderter Appetit, Asthenie, trockene Haut, periphere Ödeme und Hämorrhagie.
• -Nachstehend in Tabelle 4 sind die bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib auftretenden unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Tabelle 4: Für die Kombination von Mekinist und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen bei fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC) der Haut
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig Neutropenie(1) (15%)
• -Häufig Leukopenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Hyponatriaemie (14%)
• -Häufig Dehydratation
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerz (16%), Schwindelgefühl (14%)
• -Herzerkrankungen
• -Häufig Verminderte Ejektionsfraktion
• -Augenkrankheiten
• -Häufig Abhebung der Netzhaut/des retinalen Pigmentepithels
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig Hämorrhagie (26%)2, Hypotonie (15%)
• -Häufig Hypertonie, Lungenembolie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Übelkeit (46%), Erbrechen (37%), Diarrhö (33%), Appetit vermindert (28%), Verstopfung (16%)
• -Häufig Akute Pankreatitis
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Trockene Haut (32%), Ausschlag(3) (31%), Pruritus(4) (15%), Hyperkeratose(5) (13%), Erythema (10%)
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Sehr häufig Arthralgie (16%), Myalgie (13%), Muskelkrampf (10%)
• -Nierenerkrankungen
• -Häufig Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Pyrexie (55%), Asthenie(6) (47%), Oedem(7) (35%), Schüttelfrost (24%)
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12%), erhöhte Aspartataminotransferase (11%), erhöhte Alaninaminotransferase (10%)
• -Häufig Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• -
• -(1) Schliesst Fälle von Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt ein
• -(2) Schliesst Fälle von Hämoptysis, Hämatom, Epistaxis, Purpura, Hämaturie, Subarachnoidalblutung, Magenblutungen, Harnblasenblutungen, Quetschungen, Blutstuhl, Blutungen an der Injektionsstelle, Melaena, Lungenblutungen und retroperitonealen Blutungen ein
• -(3) Schliesst Fälle von Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag papuloes, makuloeser Ausschlag, Ausschlag makulo-papuloes, Ausschlag pustuloes ein
• -(4) Schliesset Fälle von Pruritus, Pruritus generalisiert und Augenjucken ein
• -(5) Schliesst Fälle von Keratosis, Keratosis actinica, seborrhoische Keratose und Keratosis pilaris ein
• -(6) Schliesst Fälle von Ermüdung und Unwohlsein ein
• -(7) Schliesst Fälle von peripherem Oedem und generalisiertem Oedem ein.
• +Adjuvante Behandlung des Melanoms
• +Studie BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion untersucht.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib150 mg zweimal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und -ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18% dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91%). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 4: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• + Mekinist + Dabrafenib Placebo
• +RFS-Parameter N = 438 N = 432
• +Anzahl der Ereignisse - n (%) Rezidiv Rezidiviert mit Fernmetastasen Tod 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
• +Medianwert (Monate) (95% KI) NE (44,5, nicht schätzbar (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] (95% KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +1-Jahres-Rate (95% KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +2-Jahres-Rate (95% KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +3-Jahres-Rate (95% KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +
• +[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell.
• +[2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K).
• +NE = nicht schätzbar
• +Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14%) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22%) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26% des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95% KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97% und 91% im Kombinationstherapie-Arm und 94% und 83% im Placebo-Arm.
• -Tabelle 5 ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Tabelle 5: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall).
• +CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• -Im Kühlschrank (2 °C-8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30 °C gelagert werden. Im Originalbehälter fest verschlossen lagern um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• +Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30 °C gelagert werden. Im Originalbehälter fest verschlossen lagern um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• -September 2017.
• +August 2018.