• +Nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten indiziert, bei denen ein nicht resezierbarer oder metastasierter solider Tumor mit einer BRAF-V600E-Mutation vorliegt, der nach einer früheren Behandlung fortgeschritten ist und für den es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Mekinist ist nicht indiziert bei Patienten mit kolorektalem Karzinom, aufgrund dessen bekannter intrinsischer Resistenz gegenüber BRAF Inhibition (siehe «Wirkungsmechanismus»).
• -Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll nicht in Patienten angewandt werden, welche BRAF Wild-Typ Tumore aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll nicht in Patienten angewandt werden, welche BRAF Wild-Typ Tumor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die empfohlene Dosis für Mekinist nach dem Körpergewicht (Tabelle 1 für Tabletten und Tabelle 2 für Pulver).
• +Tabelle 1: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Tabletten für pädiatrische Patienten (Körpergewicht ≥26kg)
• +Körpergewicht Empfohlene Anfangsdosis von Mekinist Empfohlene Anfangsdosis von Dabrafenib
• +26 bis 37 kg 1 mg QD 75 mg BID
• +38 bis 50 kg 1.5 mg QD 100 mg BID
• +≥51 kg 2 mg QD 150 mg BID
• +
• +Tabelle 2: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Körpergewicht (Kilogramm) Empfohlene Anfangsdosis Gesamtmenge der Lösung zum Einnehmen einmal täglich (Gehalt an Trametinib)
• +8 kg 6 ml (0.3 mg)
• +9 kg 7 ml (0.35 mg)
• +10 kg 7 ml (0.35 mg)
• +11 kg 8 ml (0.4 mg)
• +12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg)
• +14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg)
• +18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg)
• +22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg)
• +26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg)
• +30 bis 33 kg 20 ml (1 mg)
• +34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg)
• +38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg)
• +42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg)
• +46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg)
• +≥51 kg 40 ml (2 mg)
• +
• +
• -Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 1 und 2»).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten
• -Dosisreduktionen Dosis von Mekinist Dosis von Dabrafenib
• -Startdosis 2 mg oral einmal täglich 150 mg oral zweimal täglich
• -Erste Dosisreduktion 1.5 mg oral einmal täglich 100 mg oral zweimal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 1 mg oral einmal täglich 75 mg oral zweimal täglich
• -Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion 50 mg oral zweimal täglich
• +Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 3, 4, 5 und 6»).
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosisreduktion von Mekinist Filmtabletten in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten
• +Dosisreduktionen Dosis von Mekinist
• +Startdosis 2 mg oral einmal täglich
• +Erste Dosisreduktion 1.5 mg oral einmal täglich
• +Zweite Dosisreduktion 1 mg oral einmal täglich
• +Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion
• -Die empfohlenen Dosierungen und Dosisreduktionen für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen basieren auf dem Körpergewicht (Tabelle 2)
• -Tabelle 2: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung und Dosisreduktion für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Die empfohlenen Dosierungen und Dosisreduktionen für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen basieren auf dem Körpergewicht (Tabelle 4)
• +Tabelle 4: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung und Dosisreduktion für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• -Erste Dosisreduktion (einmal täglich) Zweite Dosisreduktion (einmal täglich)
• + Erste Dosisreduktion (einmal täglich) Zweite Dosisreduktion (einmal täglich)
• -Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsänderungen für Mekinist bei Nebenwirkungen
• +Die empfohlenen Dosisreduktionen für Mekinist-Tabletten bei pädiatrischen Patienten finden Sie in Tabelle 5.
• +Tabelle 5: Empfohlene Dosisreduktionen für Mekinist Tabletten bei pädiatrischen Patienten
• +Dosisreduktion Empfohlene Anfangsdosis
• + 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD 2 mg oral QD
• +Erste Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD
• +Zweite Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD
• +
• +Mekinist ist dauerhaft abzusetzen, wenn die niedrigste empfohlene Dosis nicht verträglich ist.
• +Tabelle 6: Empfohlene Dosierungsänderungen für Mekinist bei Nebenwirkungen
• -·Lebensbedrohliche PE Mekinist dauerhaft absetzen.
• +·Lebensbedrohliche LE Mekinist dauerhaft absetzen.
• -b Siehe Tabellen 1 und 2 für empfohlene Dosisreduktionen von Mekinist.
• +b Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Dosisreduktionen von Mekinist.
• -Bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wird die Fortführung der Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen empfohlen.
• +Eine Fortführung der Therapie wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen empfohlen.
• -Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 3 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-5 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 3; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• +Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-5; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• +Tumorlysesyndrom (TLS)
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden, eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• +
• -Die sich in Entwicklung befindlichen pädiatrische Patienten unterliegen einer potentiellen Langzeittherapie mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib. Gleichzeitig wirken beide Arzneimittel auf eine Signaltransduktionskette, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zell- und Gewebeentwicklung spielt (siehe «Wirkungsmechanismus»). Vor diesem Hintergrund weisen die in der pädiatrischen Population vorliegenden Daten Limitationen auf (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die sich in Entwicklung befindlichen pädiatrischen Patienten unterliegen einer potentiellen Langzeittherapie mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib. Gleichzeitig wirken beide Arzneimittel auf eine Signaltransduktionskette, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zell- und Gewebeentwicklung spielt (siehe «Wirkungsmechanismus»). Vor diesem Hintergrund weisen die in der pädiatrischen Population vorliegenden Daten Limitationen auf (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der Kombination sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Der Beitrag von Mekinist und Dabrafenib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrische Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
• +Der Beitrag von Mekinist und Dabrafenib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrischen Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
• -Die Häufigkeit der in Tabelle 4 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1087 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• -Alle Patienten wurden mit 2 mg Mekinist einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v), mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 93 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
• +Die Häufigkeit der in Tabelle 7 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1228 erwachsenen Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertem Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung, fortgeschrittenem NSCLC und fortgeschrittenen soliden Tumoren.
• +Alle Patienten wurden mit 2 mg Mekinist einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v) für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt, 435 in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD), 93 für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 und 141 in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie in fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten soliden Tumoren (Studie BRF117019) behandelt.
• -Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in den Studien MEK115306, MEK116513a, BRF113928 und BRF115532 (n = 1076) berichtet wurden
• +Tabelle 7: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in den Studien MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 und BRF117019 (n = 1228) berichtet wurden
• -Erkrankungendes Blutes- und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Nicht bekannt Tumorlysesyndrom
• +Häufig Periphere Neuropathie
• +
• -Häufig Verminderte Ejektionsfraktion
• -Gelegentlich Bradykardie, Atrioventrikulärer Blockl
• -Selten Myokarditis*, Bündelzweigblockm
• +Häufig Verminderte Ejektionsfraktion, Atrioventrikulärer Blockl,
• +Gelegentlich Bradykardie, Bündelzweigblockm
• +Selten Myokarditis*,
• +
• -Sehr häufig Hypertonie (19 %), Hämorrhagief (19%)
• +Sehr häufig Hypertonie (17 %), Hämorrhagief (19%)
• -Sehr häufig Übelkeit (38 %), Diarrhö (32 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17%)g, Verstopfung (13 %)
• +Sehr häufig Übelkeit (38 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17%)g, Verstopfung (14 %)
• -Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (13 %)
• +Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (14 %)
• -Sehr häufig Ausschlag (24 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%)
• +Sehr häufig Ausschlag (25 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (11 %), Erythemh (10%)
• -Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (12 %), Muskelkrämpfek (10%)
• +Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (11 %), Muskelkrämpfek (10%)
• -Sehr häufig Pyrexie (58 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (33 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (11%)
• +Sehr häufig Pyrexie (57 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (31 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (10%)
• -l Der atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block.
• -m Der Bündelzweigblock umfasst den Bündelzweigblock, den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock.
• +lDer atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block.
• +m Der Bündelzweigblock umfasst den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%) und Husten (21%).Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 15,2 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 51 von 171 Patienten (29.8 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%) und Husten (21%).
• +Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 15,2 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 51 von 171 Patienten (29.8 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• -Tabelle 5: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2%) bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten
• +Tabelle 8: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2%) bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten
• -Grade 3 und 4 (%)
• + Grade 3 und 4 (%)
• -Bei pädiatrischen Patienten kleiner 6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern kleiner 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• -Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten.
• +Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem kolorektales Karzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 7: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 10: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• -Basierend auf aktualisierten Daten aus weiterer 29-monatigen Nachbeobachtungszeit im Vergleich zur Primäranalyse (Mindestnachbeobachtung von 59 Monaten) wurde der Vorteil des rückfallfreien Überleben mit einer geschätzte Hazard Ratio von 0.51 (51% KI: 0,42, 0,61) aufrechterhalten. Die 5-jährige rückfallfreie Überlebensrate betrug 52 % (95 % ki: 48, 58) im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu 36 % (95 % KI: 32, 41) im Placebo Arm.
• +Basierend auf aktualisierten Daten aus weiterer 29-monatiger Nachbeobachtungszeit im Vergleich zur Primäranalyse (Mindestnachbeobachtung von 59 Monaten) wurde der Vorteil des rückfallfreien Überleben mit einer geschätzte Hazard Ratio von 0.51 (51% KI: 0,42, 0,61) aufrechterhalten. Die 5-jährige rückfallfreie Überlebensrate betrug 52 % (95 % ki: 48, 58) im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu 36 % (95 % KI: 32, 41) im Placebo Arm.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 8.
• -Tabelle 8: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% KI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -ORR (CR + PR) 39 (68.4%) 36 (63.2%)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63.2)
• -Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58%)
• +Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58)
• -In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n=73) oder C+V (n=37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30.9 %) 12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32.7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36.4 %) 12 bis < 18 Jahre alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46.6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10.8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0.001 (Tabelle 9). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55); (einseitiger p-Wert des Log-Rang-Tests< 0.001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• +In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n=73) oder C+V (n=37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30.9 %) 12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32.7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36.4 %) 12 bis < 18 Jahre alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46.6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10.8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0.001 (Tabelle 12). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55); (einseitiger p-Wert des Log-Rang-Tests< 0.001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• -Tabelle 9: Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• +Tabelle 12: Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• +Nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurden in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• +Patienten in beiden Studien erhielten Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich. Die wichtigsten Zielgrössen im Hinblick auf die Wirksamkeit waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) (komplette (CR) oder partielle Remission (PR)) gemäss RECIST v1.1, die RANO 2010-[HGG-] Kriterien bzw. die modifizierten RANO 2017-[LGG-] Kriterien und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR). Minor Responses wurden von der ORR ausgeschlossen.
• +Die Studien BRF117019 und NCI-MATCH
• +Bei der Studie BRF117019 handelte es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• +Die wichtigsten studienspezifischen Ausschlusskriterien umfassten das bekannte Vorliegen einer aktivierenden RAS-Mutation; vorhergehende Behandlung mit BRAF und/oder MEK-Inhibitoren; das Vorliegen von Gehirnmetastasen (ausser in den Gliom-Kohorten); interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis; Vorgeschichte eines Netzhautvenenverschlusses; und klinisch signifikante gastrointestinale Störungen.
• +Bei Arm H (EAY131-H) der Studie NCI-MATCH handelt es sich um eine einarmige, offene Studie, in die erwachsene Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation-positiven malignen Erkrankung aufgenommen wurden. Patienten mit Melanom, Schilddrüsenkarzinom oder kolorektalem Karzinom (KRK) waren ausgeschlossen; weitere studienspezifischen Ausschlusskriterien umfassten das bekannte Vorliegen einer aktivierenden RAS-Mutation; vorhergehende Behandlung mit BRAF und/oder MEK-Inhibitoren; aktive Gehirnmetastasen; und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN).
• +Die Untersuchung des BRAF-V600E-Mutationsstatus für die Aufnahme erfolgte entweder in einem Zentrallabor oder in einem Labor vor Ort. Tabelle 13 schliesst die primäre Wirksamkeitspopulation der Studie ein, darunter gastrointestinale Tumoren (n = 14), Lungentumoren mit Ausnahme von NSCLC (n = 1), gynäkologische bzw. peritoneale Tumore (n = 6), ZNS-Tumore (n = 4) und Ameloblastom des Unterkiefers (n = 1). Bei den 167 Patienten, die mit den in Tabelle 13 dargestellten Tumorarten in die Studien BRF117019 und NCI-MATCH aufgenommen worden waren, lagen die folgenden Ausgangscharakteristika vor: medianes Alter von 56 Jahren, davon 32 % 65 Jahre oder älter; 56 % weiblich; 77 % weiss, 17 % asiatisch, 2 % schwarz, 4 % andere und 31% mit ECOG 0, 63 % mit ECOG 1 und 6 % mit ECOG 2. 85 % der 167 Patienten hatten zuvor bereits eine systemische Therapie erhalten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Kombinationstherapie betrug in beiden Studien 8,0 Monate.
• +Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer unabhängigen Überprüfung in der Studie BRF117019 und im Arm H der Studie NCI-MATCH
• +Tumorarta N Objektive Ansprechrate (ORR) Dauer der des Ansprechens (DoR)
• + % 95 % KI Spanne (Monate)
• +Gallengangskarzinomb 48 46 (31, 61) 1.8d, 40d
• +Hochgradiges Gliomc 48 33 (20, 48) 3.9, 44
• +Glioblastom 32 25 (12, 43) 3.9, 27
• +Anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom 6 67 (22, 96) 6, 43
• +Anaplastisches Astrozytom 5 20 (0.5, 72) 15
• +Astroblastom 2 100 (16, 100) 15, 23d
• +Undifferenziert 1 PR (2.5, 100) 6
• +Anaplastisches Gangliogliom 1 0 NA NA
• +Anaplastisches Oligodendrogliom 1 0 NA NA
• +ATC 36 53 (35.5, 69.6) (0.9 d, 43.0 d)
• +Niedriggradiges Gliom 14 50 (23, 77) 6, 29d
• +Astrozytom 4 50 (7, 93) 7, 23
• +Gangliogliom 4 50 (7, 93) 6, 13
• +Pleomorphes Xanthoastrozytom 2 50 (1.3, 99) 6
• +Pilozytisches Astrozytom 2 0 NA NA
• +Papillom des Plexus choroideus 1 PR (2.5, 100) 29d
• +Gangliozytom/Gangliogliom 1 PR (2.5, 100) 18d
• +Niedriggradiges seröses Ovarialkarzinom 5 80 (28, 100) 12, 42d
• +Adenokarzinom des Dünndarms 4 50 (7, 93) 7, 8
• +Adenokarzinom des Pankreas 3 0 NA NA
• +Gemischtes duktales/adenoneuro-endokrines Karzinom 2 0 NA NA
• +Neuroendokrines Karzinom des Kolons 2 0 NA NA
• +Ameloblastom des Unterkiefers 1 PR (2.5, 100) 30
• +Kombiniertes kleinzellig-plattenepitheliales Karzinom der Lunge 1 PR (2.5, 100) 5
• +Papillär-muzinöses seröses Adenokarzinom des Peritoneums 1 PR (2.5, 100) 8
• +Adenokarzinom des Anus 1 0 NA NA
• +Gastrointestinaler Stromatumor 1 0 NA NA
• +Abkürzungen: PR, partielles Ansprechen (partial response) a Ausgeschlossen sind NSCLC (n = 6 b Mediane DoR 9.8 Monate (95% KI: 5.3, 20.4). c Medianes Sterberisiko 13.6 Monate (95% KI: 5.5, 26.7). d Bezeichnet eine rechtszensierte DoR.
• +
• +Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. In der BRF117019-Studie betrug die Rate der Übereinstimmung für ORR über die Tumorkohorten hinweg zwischen 46% und 67%; in NCI-MATCH Arm H bei 61%.
• +Die Studie CTMT212X2101 (X2101)
• +Bei der Studie X2101 handelte es sich um eine multizentrische, offene Studie an pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren. Die Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht, darunter 34 Patienten mit LGG und 2 Patienten mit HGG. Das Durchschnittsalter der LGG-Patienten lag bei 10 Jahren (Spanne: 1 bis 17).
• +Die Dosierung von Mekinist und Dabrafenib war in der klinischen Studie alters- und gewichtsabhängig, wobei Dabrafenib bei Altersgruppen < 12 Jahren zweimal täglich mit 2,625 mg/kg und bei Altersgruppen ab 12 Jahren mit 2,25 mg/kg zweimal täglich dosiert wurde; Mekinist wurde oral in einer Dosierung von 0,032 mg/kg einmal täglich für Kinder unter 6 Jahren und in einer Dosierung von 0,025 mg/kg einmal täglich für Kinder ab 6 Jahren verabreicht. Die Dabrafenib-Dosen wurden auf 150 mg zweimal täglich und die Mekinist-Dosen auf 2 mg einmal täglich begrenzt.
• +Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• +
• -Eine Populationspharmakokinetische Analyse und Daten aus einer klinisch-pharmakologischen Studie an Patienten mit normaler Leberfunktion oder mit leichter, mässiger oder hochgradieger Billirubin- und/oder AST-Erhöhung (nach der Klassifizierung des National Cancer Institut [NCI]) weisen darauf hin, dass die Leberfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikant beeinflusst.
• +Eine Populationspharmakokinetische Analyse und Daten aus einer klinisch-pharmakologischen Studie an Patienten mit normaler Leberfunktion oder mit leichter, mässiger oder hochgradiger Billirubin- und/oder AST-Erhöhung (nach der Klassifizierung des National Cancer Institut [NCI]) weisen darauf hin, dass die Leberfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikant beeinflusst.
• -Oktober 2023
• +April 2024
• -1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung befindet. ·Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Abschnitt A Schritt 1 unten fort. ·Wenn sich in der Flasche Lösung befindet, fahren Sie mit Schritt 2 unten fort. ·Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche (image)
• +1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung befindet. ·Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Abschnitt A Schritt 1 fort. ·Wenn sich in der Flasche Lösung befindet, fahren Sie mit Schritt 2 unten fort. ·Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche (image)