• -Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid,
• +Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid
• -51 kg oder mehr 2 mg QD 150 mg BID
• +≥51 kg 2 mg QD 150 mg BID
• -Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 3, 4 und 5»).
• +Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 3, 4, 5 und 6»).
• -·Lebensbedrohliche PE Mekinist dauerhaft absetzen.
• +·Lebensbedrohliche LE Mekinist dauerhaft absetzen.
• -So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der Kombination sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich Guillain-Barré syndrom
• +
• -Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie, Papillom der Haut (sehr häufig) generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• +Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie, Papillom der Haut (sehr häufig); generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• -Grad 3 und 4 (%)
• +Grade 3 und 4 (%)
• -Bei pädiatrischen Patienten kleiner 6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern kleiner 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• -Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem Darmkrebs wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• +Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem kolorektales Karzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% KI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -ORR (CR + PR) 39 (68.4%) 36 (63.2%)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63.2)
• -Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58%)
• +Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58)
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO 2016-Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO 2016 - Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• -Hazard Ratio (95%-KI), p-Wert5 0.31 (0.17-0.55), p<0.001
• +Hazard Ratio (95%-KI)5, p-Wert 0.31 (0.17-0.55), p<0.001
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurde in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurden in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• -Bei der Studie BRF117019 handelt es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation- positiven Tumoren einschliesslich. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• +Bei der Studie BRF117019 handelte es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• -Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DOR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• +Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• -August 2024
• +Februar 2025