• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten (≥12 Jahre) mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel).
• +Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel).
• -ADYNOVI wird weniger häufig als rekombinanter Faktor VIII verabreicht. Die empfohlene Dosis für ADYNOVI ist 40-50 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich. Verabreichen Sie ADYNOVI am nächsten geplanten Infusionstag und passen Sie die Häufigkeit entsprechend an, um einen maximalen Schutz für die körperliche Aktivität zu bieten.
• +ADYNOVI wird weniger häufig als rekombinanter Faktor VIII verabreicht. Die empfohlene Dosis für ADYNOVI ist 40-50 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Jugendlichen und Erwachsenen (≥ 12 Jahre) und 40-60 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Kindern (< 12 Jahren). Verabreichen Sie ADYNOVI am nächsten geplanten Infusionstag und passen Sie die Häufigkeit entsprechend an, um einen maximalen Schutz für die körperliche Aktivität zu bieten.
• -Bis zu 80 IE/kg können verabreicht werden um einen Faktor VIII Zieltalspiegel ≥1% zu erhalten. Die Dosis ist unter Berücksichtigung der klinischen Antwort des Patienten anzupassen.
• +Bis zu 80 IE/kg können verabreicht werden, um einen Faktor VIII Zieltalspiegel ≥1% zu erhalten. Die Dosis ist unter Berücksichtigung der klinischen Antwort des Patienten anzupassen.
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit oder Pharmakokinetik von ADYNOVI bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
• -In der klinischen Studie wurden 25 Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren für die Auswertung eingeschlossen. Die Sicherheit, Wirksamkeit oder Pharmakokinetik für Jugendliche und Erwachsene war in den klinischen Studien (Bedarfstherapie, Prophylaxe) vergleichbar.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder, Jugendliche und Erwachsene war in den klinischen Studien (Bedarfstherapie, Prophylaxe) vergleichbar.Pharmakokinetische Untersuchungen haben bei Kindern unter 12 Jahren eine höhere Clearance, eine kürzere Halbwertszeit und eine niedrigere inkrementelle Recovery des Faktors VIII im Vergleich zu Erwachsenen gezeigt.
• -Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit ADYNOVI möglich. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, nach Anwendung der Ausgangssubstanz ADVATE bekannt. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Verabreichung sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit ADYNOVI möglich. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, nach Anwendung von Faktor VIII Konzentraten bekannt. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Verabreichung sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, einschliesslich lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.
• +Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z.B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.
• -Es liegt keine Information über die Wirkung von ADYNOVI auf die Fahrtüchtigkeit, das Bedienen von Maschinen oder andere Schwermaschinen vor.
• +Es liegt keine Information über die Wirkung von ADYNOVI auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.
• -Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (welche Angioödeme, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Giemen einschliessen können) wurden selten nach Behandlung mit Faktor VIII beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich Schock) führen.
• +Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (welche Angioödeme, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Parästhesie, Erbrechen, Giemen einschliessen können) wurden selten nach Behandlung mit Faktor VIII beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich Schock) führen.
• -Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in einer multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studie an 137 vorbehandelten Patienten (Previously Treated Patients, PTP; ≥ 150 Expositionstage, EDs) mit schwerer Hämophilie die mindestens eine Dosis erhielten, untersucht.
• +Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in 3 multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studien und in 4 laufenden Studien an 243 vorbehandelten oder zuvor unbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie die mindestens eine Dosis ADYNOVI erhielten, untersucht.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich: Diarrhoe, Übelkeit
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhoe, Übelkeit
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• +Erkrankungen des Nervensystem
• -Gefässe
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Ausschlag
• +Gefässerkrankungen
• -Die Bildung neutralisierender Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII kann nach der Verabreichung von ADYNOVI auftreten. In den klinischen Studien wurden keine Inhibitoren gegen ADYNOVI beobachtet.
• -Die Erkennung von Antikörper die auf Faktor VIII reaktiv sind, hängt stark von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich der Sensitivität und Spezifität des Tests, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, gleichzeitig verabreiche Arzneimittel und zugrundeliegende Erkrankung.
• +Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII kann nach der Verabreichung von ADYNOVI auftreten. In den klinischen Studien wurden keine Inhibitoren gegen ADYNOVI beobachtet.
• +Die Erkennung von Antikörpern die auf Faktor VIII reaktiv sind, hängt stark von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich der Sensitivität und Spezifität des Tests, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, gleichzeitig verabreiche Arzneimittel und der zugrundeliegenden Erkrankung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die mit der Ausgangsubstanz assoziert werden, schliessen ein: Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Faktor VIII Hemmung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die mit der Ausgangsubstanz assoziiert werden, schliessen ein: Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Faktor VIII Hemmung.
• -Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung (verbunden mit dem X-Chromosom) der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• -ADYNOVI (pegylierter rekombinanter menschlicher Faktor VIII) enthält den ADVATE Wirkstoff(Octocog alfa, rekombinanter menschlicher Faktor VIII) in voller Länge das aus 2332 Aminosäuren (Molekulargewicht (MW) ca. 280 kD) besteht, welches mit Polyethylenglycol (PEG) (MW 20 kD) konjugiert wurde.
• +Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung (verbunden mit dem X-Chromosom) der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• +ADYNOVI (pegylierter rekombinanter menschlicher Faktor VIII) enthält den ADVATE Wirkstoff (Octocog alfa, rekombinanter menschlicher Faktor VIII) in voller Länge welches aus 2332 Aminosäuren (Molekulargewicht (MW) ca. 280 kD) besteht und mit Polyethylenglycol (PEG) (MW 20 kD) konjugiert wurde.
• -Die klinische Wirksamkeit von ADYNOVI wurde in einer prospektiven, multizentrischen open-label-Phase 2/3-Studie aufgezeigt. 137 vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren erhielten ADYNOVI entweder prophylaktisch (2 mal wöchentlich 40-50 IE/kg; n = 120) oder zur Bedarfsbehandlung von Blutungen (10-60 IE/kg; n = 17). Alle Patienten hatten eine schwere Hämophilie A (Faktor VIII Spiegel <1%). Das mittlere Dosierungsintervall betrug 3.6 Tage. Bei 91 von 98 Patienten, die vor Studienbeginn prophylaktisch behandelt wurden, konnte die Dosierungsfrequenz verringert werden (um median 33,7%).
• +Die klinische Wirksamkeit von ADYNOVI wurde in einer prospektiven, multizentrischen open-label-Phase 2/3-Studie gezeigt. 137 vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren erhielten ADYNOVI entweder prophylaktisch (2 mal wöchentlich 40-50 IE/kg; n = 120) oder zur Bedarfsbehandlung von Blutungen (10-60 IE/kg; n = 17). Alle Patienten litten an schwerer Hämophilie A (Faktor VIII Spiegel <1%). Das mittlere Dosierungsintervall betrug 3.6 Tage. Bei 91 von 98 Patienten, die vor Studienbeginn prophylaktisch behandelt wurden, konnte die Dosierungsfrequenz verringert werden (um median 33,7%).
• -Insgesamt wurden 518 Blutungsepisoden mit ADYNOVI behandelt, davon. 361 Blutungen in der Akutbehandlungsgruppe und 157 bei prophylaktisch behandelten Patienten. Die Blutungen wurden in 95.9% mit 1 bis 2 ADYNOVI Injektionen behandelt.
• +Insgesamt wurden 518 Blutungsepisoden mit ADYNOVI behandelt, davon 361 Blutungen in der Akutbehandlungsgruppe und 157 bei prophylaktisch behandelten Patienten. Die Blutungen wurden in 95.9% mit 1 bis 2 ADYNOVI Injektionen behandelt.
• +Patienten < 12 Jahre
• +In der pädiatrischen Studie wurden insgesamt 66 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (32 waren < 6 Jahre alt und 34 waren 6 bis < 12 Jahre alt) aufgenommen.
• +Die prophylaktische Dosierung betrug 40 bis 60 IE/kg ADYNOVI 2x wöchentlich.
• +Die mediane jährliche totale Blutungsrate betrug 2.0 (IQR: 3.9) für die 65 Patienten in der perprotocol Population und die mediane Blutungsrate betrug 0 (IQR: 1.9) sowohl für spontane Blutungen als auch für Gelenksblutungen. Bei 37% der Patienten traten keine Blutungsepisoden, bei 72% traten keine Gelenksblutungen und bei 66% traten keine spontanen Blutungsepisoden unter Prophylaxe auf.
• +Von den 70 beobachteten Blutungsepisoden, konnten in der pädiatrischen Studie 82.9% mit einer Infusion und 91.4% mit einer oder zwei Infusionen kontrolliert werden.
• +Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90 % der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.
• +
• -Die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter waren in beiden Gruppen, Erwachsene und Jugendliche, sowie zwischen dem Einstufen-Gerinnungstest und dem chromogenic substrat Assay, ähnlich.
• -Pharmakokinetische Parameter in Erwachsenen (18 Jahre und älter)
• -PK-Parameter (Mittel ± (SD) Advate bei Initialdosis n = 18 ADYNOVI bei Initialdosis n = 18 ADYNOVI ≥ 50 EDs n = 16
• +Die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter waren in beiden Gruppen, Erwachsene und Jugendliche, sowie zwischen dem Einstufen-Gerinnungstest und dem chromogenic substrate Assay, ähnlich.
• +Pharmakokinetische Parameter bei Erwachsenen (18 Jahre und älter)
• +PK-Parameter (Mittel ± SD) ADVATE bei Initialdosis n = 18 ADYNOVI bei Initialdosis n = 18 ADYNOVI ≥ 50 EDs n = 16
• -Inkremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* 2.57 ± 0.43 2.66 ± 0.68 2.33 ± 0.55
• +Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* 2.57 ± 0.43 2.66 ± 0.68 2.33 ± 0.55
• -Pharmakokinetische Parameter in Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahren))
• -PK-Parameter (Mittel ± (SD) Advate bei Initialdosis (95% CI) n = 8 ADYNOVI bei Initialdosis (95% CI) n = 8 ADYNOVI ≥ 50 EDs (95% CI) n = 6
• +Pharmakokinetische Parameter bei Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahren)
• +PK-Parameter (Mittel ± SD) ADVATE bei Initialdosis (95% CI) n = 8 ADYNOVI bei Initialdosis (95% CI) n = 8 ADYNOVI ≥ 50 EDs (95% CI) n = 6
• -Inkremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* 1.94 ± 0.52 2.12 ± 0.60 2.22 ± 0.88
• +Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* 1.94 ± 0.52 2.12 ± 0.60 2.22 ± 0.88
• +Kinder und Jugendliche
• +Die pharmakokinetischen Parameter welche anhand der Daten von 39 Patienten unter 18 Jahren (intent-to-treat Analyse) berechnet wurden, sind für 14 Kinder (2 bis < 6 Jahre), für 17 ältere Kinder (6 bis < 12 Jahre) und für 8 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) verfügbar (siehe untenstehende Tabellen).
• +Im Vergleich zu Erwachsenen war bei Kindern unter 12 Jahren die mittlere Clearance von ADYNOVI bezogen auf das Körpergewicht höher und die mittlere Halbwertszeit kürzer.
• +Eine höhere Dosierung kann bei Kindern unter 12 Jahren erforderlich sein.
• +Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests
• +PK-Parameter (Mittel ± SD) Pädiatrische Studie Pivotale Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen
• +< 6 Jahre n = 14 6 bis < 12 Jahre n = 17 12 - < 18 Jahre n = 8
• +Design PK Population mit „Sparse Sampling“a Individuelle PK mit „Full Sampling“b
• +Terminale Halbwertszeit (h) 11.8 ± 2.43 12.4 ± 1.67 13.43 ± 4.05
• +MRT (h) 17.0 ± 3.51 17.8 ± 2.40 17.96 ± 5.49
• +Clearance (ml/kg*h) 3.53 ± 1.29 3.11 ± 0.76 3.87 ± 3.31 (2.73 ± 0.93)*
• +Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* nac (1.88 ± 0.49) nac (1.93 ± 0.48) 2.12 ± 0.60
• +AUC0-Inf (I.E. * h/dl) 1950 ± 758 2010 ± 493 1642 ± 752
• +Vss (dl/kg) 0.97 ± 0.23 1.59 ± 0.34 0.56 ± 0.18
• +Cmax (I.E./dl) nac (115 ± 30) nac (115 ± 33) 95 ± 25
• +Tmax (h) d d 0.26 ± 0.10
• +
• +* Geschätzter Mittelwert und SD berechnet ohne einen Patienten, dessen geschätzte Clearance 11.8 mL/(kg·h) betrug. Median aller Patienten beträgt 2.78 mL/(kg·h).
• +a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
• +b Individuelle PK mit 12 postinfusions Proben.
• +c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und Cmax bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und Cmax, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.
• +d Tmax konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)
• +Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten unter Verwendung des chromogenen Tests
• +PK-Parameter (Mittel ± SD) Pädiatrische Studie Pivotale Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen
• +< 6 Jahre n = 14 6 bis < 12 Jahre n = 17 12 - < 18 Jahre n = 8
• +Design PK Population mit „Sparse Sampling“a Individuelle PK mit „Full Sampling“b
• +Terminale Halbwertszeit (h) 13.0 ± 8.74 11.9 ± 2.58 13.80 ± 4.00
• +MRT (h) 18.7 ± 12.6 17.2 ± 3.72 17.73 ± 5.44
• +Clearance (ml/kg*h) 3.41 ± 3.14
• +Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* nac 1.90 ± 0.27 nac 2.20 ± 0.38 2.60 ± 0.69
• +AUC0-Inf (I.E. * h/dl) 2190 ± 1590 2260 ± 514 1900 ± 841
• +Vss (dl/kg) 0.91 ± .12 1.33 ± 0.23 0.49 ± 0.20
• +Cmax (I.E./dl) nac 117 ± 16 nac 130 ± 24 117 ± 28
• +Tmax (h) d d 0.26 ± 0.14
• +
• +a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
• +b Individuelle PK mit 12 postinfusions Proben.
• +c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und Cmax bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und Cmax, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.
• +d Tmax konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)
• +Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass ADYNOVI eine verlängerte zirkulierende Halbwertszeit hat.
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keine Anzeichen eines thrombogenen Potentials oder von unerwünschten Wirkungen auf die respiratorischen oder kardiovaskulären Funktionen gezeigt. Einzel- und wiederholte Dosierungen zeigten keine Anzeichen von Toxizität von ADYNOVI in Labortieren (Mäuse, Ratten, Kaninchen und Javaneraffen).
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keine Anzeichen eines thrombogenen Potentials oder von unerwünschten Wirkungen auf die respiratorischen oder kardiovaskulären Funktionen gezeigt. Einzel- und wiederholte Dosierungen zeigten keine Anzeichen von Toxizität von ADYNOVI bei Labortieren (Mäuse, Ratten, Kaninchen und Javaneraffen).
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ADYNOVI nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ADYNOVI nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -5.Öffnen Sie die Packung des BAXJECT II Gerätes durch Abziehen der Folie ohne dabei das Innere zu berühren (Fig. A). Nehmen Sie das Gerät nicht aus der Packung.
• -6.Drehen Sie die Packung um und drücken Sie nach unten um den klaren Plastikspike vollständig durch den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche zu stechen (Fig. B).
• +5.Öffnen Sie die Packung des BAXJECT II Gerätes durch Abziehen der Folie, ohne dabei das Innere zu berühren (Fig. A). Nehmen Sie das Gerät nicht aus der Packung.
• +6.Drehen Sie die Packung um und drücken Sie nach unten, um den klaren Plastikspike vollständig durch den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche zu stechen (Fig. B).
• -8.Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den lila Plastikspike schnell in den ADYNOVI -Durchstechflaschen-Stopfen drücken in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADYNOVI -Durchstechflasche gezogen.
• +8.Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den lila Plastikspike schnell in den ADYNOVI -Durchstechflaschen-Stopfen drücken, in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADYNOVI -Durchstechflasche gezogen.
• -4.ADYNOVI über weniger oder bis zu 5 Minuten verabreichen. Die maximale Injektionsrate beträgt 10 ml/min.
• +4.ADYNOVI über 5 oder weniger Minuten verabreichen. Die maximale Injektionsrate beträgt 10 ml/min.
• -August 2016
• +März 2017