• -Alecensa ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK (Anaplastic-lymphoma-kinase)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach Progression unter Crizotinib oder bei Crizotinib-Unverträglichkeit indiziert.
• +Alecensa ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK (Anaplastic-lymphoma-kinase)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• -Standarddosierung
• +Allgemeines
• +Für die Auswahl ALK-positiver NSCLC-Patienten ist ein validierter ALK-Test erforderlich. Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung einer Erstlinientherapie mit Alecensa nachgewiesen sein.
• -Die Behandlung mit Alecensa sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer unakzeptablen Toxizität kommt.
• +Es wird empfohlen, dass Patienten so lange mit Alecensa behandelt werden, bis es zu einer Krankheitsprogression oder einer unkontrollierbaren Toxizität kommt.
• -Tabelle 1 Schema zur Dosisreduktion
• +Tabelle 1: Schema zur Dosisreduktion
• -Tabelle 2 Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Tabelle 2: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»):
• +Niereninsuffizienz Grad 3 Zeitweilige Unterbrechung bis zur Erholung des Serumkreatinins auf Werte unterhalb oder in Höhe des 1,5-Fachen des oberen Normwerts, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis
• +Niereninsuffizienz Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Alecensa
• -ALT = Alanin-Transaminase;
• -AST = Aspartat-Transaminase;
• -ONW = oberer Normwert;
• -a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute
• +ALT = Alanin-Transaminase; AST = Aspartat-Transaminase; ONW = oberer Normwert; aHerzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute
• -Kinder
• +Kinder und Jugendliche
• -Bei Patienten in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) mit Alecensa ist es zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (ONW), sowie des Bilirubins auf mehr als das 3-fache des ONW gekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten (76% der Patienten mit Erhöhungen der Lebertransaminasen und 60% der Patienten mit Erhöhungen des Bilirubins) dieser Ereignisse traten während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) wiesen zwei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen Grad 3-4 eine durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung auf. Bei einem in klinischen Studien mit Alecensa behandelten Patienten wurden begleitende Erhöhungen der ALT oder AST auf das 3-fache des ONW oder höher und des Gesamtbilirubins auf das 2-fache des ONW oder höher bei normaler alkalischer Phosphatase beobachtet.
• +Bei Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Alecensa ist es zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (ONW), sowie des Bilirubins auf mehr als das 3-fache des ONW gekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Ereignisse traten während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In den pivotalen klinischen Studien wiesen drei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen Grad 3-4 eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung auf. Bei einem in klinischen Studien mit Alecensa behandelten Patienten wurden begleitende Erhöhungen der ALT oder AST auf das 3-fache des ONW oder höher und des Gesamtbilirubins auf das 2-fache des ONW oder höher bei normaler alkalischer Phosphatase beobachtet.
• -Bei 31% der Patienten in den pivotalen Phase-II-Studien mit Alecensa (NP28761, NP28673) traten Myalgien oder muskuloskelettale Schmerzen auf. Die Inzidenz von Myalgie bzw. muskuloskelettalen Schmerzen Grad 3 betrug 1,2%. Bei 0,8% der Patienten waren Dosisanpassungen aufgrund einer Myalgie bzw. von muskuloskelettalen Schmerzen erforderlich.
• -In den pivotalen Phase-II-Studien mit Alecensa (NP28761, NP28673) traten bei 46% der 219 Patienten mit verfügbaren CPK-Labordaten Erhöhungen der CPK auf. Die Inzidenz von CPK-Erhöhungen Grad 3 betrug 5,0%. Die mediane Zeit bis zu einer CPK-Erhöhung Grad 3 betrug 14 Tage. Bei 4,0% der Patienten wurden Dosisanpassungen aufgrund von CPK-Erhöhungen vorgenommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In den pivotalen Studien mit Alecensa wurden Myalgien oder muskuloskelettale Schmerzen, darunter auch Ereignisse mit Grad 3, beobachtet.
• +In den pivotalen Studien mit Alecensa traten Erhöhungen der CPK auf, darunter auch Ereignisse mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zu einer Grad 3 CPK-Erhöhung betrug in den pivotalen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) 14 Tage. Die mediane Zeit bis zu einer Grad 3 CPK-Erhöhung betrug in der pivotalen Phase-III-Studie (BO28984) 27,5 Tage (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Einschränkung der Nierenfunktion
• +Bei Patienten, die in den pivotalen zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, ist es zu Einschränkungen der Nierenfunktion gekommen, darunter waren auch Fälle von Niereninsuffizienz ≥ Grad 3, bei zwei Patienten mit tödlichem Ausgang. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 betrug 3,7 Monate (Spanne 0,5–14,7 Monate). Bei einer Niereninsuffizienz Grades 4 ist Alecensa dauerhaft abzusetzen. Bei einer Niereninsuffizienz des Grades 3 ist die Behandlung mit Alecensa zeitweilig zu unterbrechen, bis eine Erholung des Serumkreatinins auf Werte unterhalb oder in Höhe des 1,5-Fachen des oberen Normwerts (ONW) eintritt; anschliessend ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» Tabelle 2).
• -Alecensa kann bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen. Bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen kam es unter Alectinib zu embryo-fetaler Toxizität. Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder fortpflanzungsfähige Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Alecensa behandelt werden, müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame empfängnisverhütende Methoden anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Alecensa kann bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen. Bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen kam es unter Alectinib zu embryo-fetaler Toxizität. Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder fortpflanzungsfähige Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Alecensa behandelt werden, müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame empfängnisverhütende Methoden anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten: Reproduktionstoxizität»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,96 [0,88-1,05], AUCinf: 0,82 [0,74-0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,96 [0,88–1,05], AUCinf: 0,82 [0,74–0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,93 [0,81-1,08], AUCinf: 1,36 [1,24-1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,93 [0,81–1,08], AUCinf: 1,36 [1,24–1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Schwangerschaft
• -Fortpflanzungsfähigen Frauen muss geraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa eine Schwangerschaft zu vermeiden. An schwangeren Frauen wurden keine klinischen Untersuchungen mit Alecensa durchgeführt. Basierend auf seinem Wirkmechanismus führt Alecensa bei Verabreichung an schwangere Frauen möglicherweise zu Schäden am Fötus.
• -In Tierstudien verursachte Alectinib embryo-fetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter/Empfängnisverhütung
• +Fortpflanzungsfähigen Frauen muss geraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Patientinnen oder Partnerinnen männlicher Patienten, welche Alecensa einnehmen, die unter der Behandlung mit Alecensa oder innerhalb von 3 Monaten nach Einnahme der letzten Dosis schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und sollten auf die Gefahr fetaler Schädigung hingewiesen werden.
• -Die Anwendung von Alecensa während der Wehenphase und unter der Geburt wurde nicht untersucht.
• -
• +Schwangerschaft
• +An schwangeren Frauen wurden keine klinischen Untersuchungen mit Alecensa durchgeführt, und die Anwendung von Alecensa während der Wehenphase und der Geburt wurde nicht untersucht. Basierend auf seinem Wirkmechanismus führt Alecensa bei Verabreichung an schwangere Frauen möglicherweise zu Schäden am Fötus. In Tierstudien verursachte Alectinib embryo-fetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Patientinnen oder Partnerinnen männlicher Patienten, welche Alecensa einnehmen, und die unter der Behandlung mit Alecensa oder innerhalb von 3 Monaten nach Einnahme der letzten Dosis schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und sollten auf die Gefahr fetaler Schädigung hingewiesen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Alectinib oder seine Metaboliten in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden. Da jedoch viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund des möglichen Schadens für den Säugling, sollten Mütter dahingehend beraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa auf das Stillen zu verzichten.
• +Es ist nicht bekannt, ob Alecensa oder seine Metaboliten in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden. Da jedoch viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund des möglichen Schadens für den Säugling, sollten Mütter dahingehend beraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa auf das Stillen zu verzichten.
• +Fertilität
• +Es wurden keine tier-experimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Auswirkung von Alecensa zu untersuchen. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine Nebenwirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die Sicherheit von Alecensa wurde bei 253 Patienten mit ALK-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) überprüft, die in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber Alecensa betrug 11 Monate.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Obstipation (36%), Ödeme (34%, einschliesslich peripheres Ödem, Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem), Myalgie (31%, einschliesslich Myalgie und muskuloskelettale Schmerzen) und Übelkeit (22%).
• -In der folgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) Alecensa erhielten. Die folgenden Häufigkeitskategorien kamen zur Anwendung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Im Rahmen des gesamten klinischen Entwicklungsprogramms von Alecensa erhielt eine geschätzte Gesamtzahl von 928 Patienten Alecensa, wovon 203 Patienten Alecensa in verblindeter Form erhielten. Die Sicherheit von Alecensa wurde bei 253 Patienten mit ALK-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) überprüft, die in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber Alecensa betrug 11 Monate. Die Sicherheit von Alecensa wurde zusätzlich auch bei 152 Patienten mit ALK-positivem NSCLC untersucht, die in der Phase-III-Studie BO28984 mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Alecensa betrug in dieser Studie 17,9 Monate.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20%) waren Obstipation (36%), Ödeme (34%, einschliesslich peripheres Ödem, Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem), Myalgie (31%; einschliesslich Myalgie und muskuloskelettale Schmerzen), Übelkeit (22%), erhöhtes Bilirubin (21%; einschliesslich Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie und Anstieg des konjugierten Bilirubins), Anämie (20%; einschliesslich Anämie und verminderte Hämoglobinkonzentration) und Ausschlag (20%; einschliesslich Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag und makulärer Ausschlag).
• +In der folgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den klinischen Studien (NP28761, NP28673) und der klinischen Phase-III-Studie BO28984 Alecensa erhielten. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Anämie1 (16%; Grad 3-4: 2,0%).
• +Sehr häufig: Anämie1 (20%#; Grad 3-4: 4,6%#).
• -Sehr häufig: Dysgeusie (18%).
• +Häufig: Dysgeusie2.
• -Sehr häufig: Sehstörungen2 (12%).
• +Sehr häufig: Sehstörungen3 (12%).
• -Häufig: Anstieg des Serumkreatinins.
• +Häufig: Anstieg des Serumkreatinins#*, Akute Nierenschädigung#*.
• -Häufig: Bradykardie3.
• +Sehr häufig: Bradykardie4 (11%#).
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
• +Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis#.
• -Sehr häufig: Obstipation (36%), Übelkeit (22%; Grad 3-4: 0,4%), Diarrhoe (18%; Grad 3-4: 1,2%), Erbrechen (13%; Grad 3-4: 0,4%).
• +Sehr häufig: Obstipation (36%), Übelkeit (22%; Grad 3-4: 0,7%#), Diarrhoe (18%; Grad 3-4: 1,2%), Erbrechen (13%; Grad 3-4: 0,4%).
• +Häufig: Stomatitis#5.
• +
• -Sehr häufig: Anstieg der AST (16%; Grad 3-4: 2,8%), Anstieg der ALT (14%; Grad 3-4: 3,2%), Anstieg des Bilirubins4 (17%; Grad 3-4: 3,2%).
• +Sehr häufig: Anstieg des Bilirubins6 (21%#; Grad 3-4: 3,3%#), Anstieg der AST (16%; Grad 3-4: 5,3%#), Anstieg der ALT (15%#; Grad 3-4: 4,6%#).
• -Gelegentlich: Arzneimittelinduzierte Leberschädigung5.
• +Gelegentlich: Arzneimittelinduzierte Leberschädigung7.
• -Sehr häufig: Ausschlag6 (20%; Grad 3-4: 0,4%), Photosensitivitätsreaktion (12%).
• +Sehr häufig: Ausschlag8 (20%; Grad 3-4: 0,7%#), Photosensitivitätsreaktion (12%; Grad 3-4: 0,7%#).
• -Sehr häufig: Myalgie7 (31%; Grad 3-4: 1,2%), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (13%; Grad 3-4: 3,6%).
• +Sehr häufig: Myalgie9 (31%; Grad 3-4: 1,2%), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (13%; Grad 3-4: 3,6%).
• -Sehr häufig: Ödeme8 (34%; Grad 3-4: 0,8%).
• -Es wurden keine Ereignisse von Schweregrad 5 beobachtet.
• +Sehr häufig: Ödeme10 (34%; Grad 3-4: 0,8%).
• +Häufig: Gewichtszunahme#.
• +* beinhaltet ein Ereignis Grad 5
• -2 beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Sehschwäche und Diplopie
• -3 beinhaltet Fälle mit Bradykardie und Sinusbradykardie
• -4 beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, und Anstieg des konjugierten Bilirubins.
• -5 umfasst einen Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff Arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
• -6 beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag und makulärem Ausschlag
• -7 beinhaltet Fälle mit Myalgie und muskuloskelettalen Schmerzen
• -8 beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider und periorbitalen Ödemen
• +2 beinhaltet Fälle von Dysgeusie und Hypogeusie
• +3 beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Sehschwäche und Diplopie
• +4 beinhaltet Fälle mit Bradykardie und Sinusbradykardie
• +5 beinhaltet Fälle von Stomatitis und Mundulzeration
• +6 beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, und Anstieg des konjugierten Bilirubins
• +7 umfasst einen Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff Arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung
• +8 beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag und makulärem Ausschlag
• +9 beinhaltet Fälle mit Myalgie und muskuloskelettalen Schmerzen
• +10 beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider und periorbitalen Ödemen
• +# Ereignis und/oder Prozentsatz berichtet in Studie BO28984; N = 152 mit Alecensa behandelte Patienten; restliche Ereignisse und/oder Prozentsätze berichtet in den Studien NP28761, NP28673; N = 253 mit Alecensa behandelte Patienten
• +
• -Tabelle 3 Unter der Behandlung mit Alecensa aufgetretene Veränderungen von laborchemischen Abnormalitäten, die bei mehr als 10% der behandelten Patienten (alle Grade) auftraten
• -Parameter Alectinib N = 250*
• - Alle Grade (%) Grad 3-4 (%)**
• -Blutchemie
• -Anstieg des Serumkreatinin** 31 0
• -Anstieg der AST 53 3,62
• -Anstieg der ALT 36 4,8
• -Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum 46 5,0
• -Anstieg des Bilirubin (gesamt) 42 3,2
• -Hämatologie
• -Abnahme der Hämoglobinkonzentration 60 2,0
• +Tabelle 3: Unter der Behandlung mit Alecensa aufgetretene Veränderungen von laborchemischen Abnormalitäten, die bei mehr als 10% der behandelten Patienten (alle Grade) auftraten
• +Parameter Alectinib N=250*/N=152#
• + Alle Grade (%) Grad 3–4 (%)°**
• +Blutchemie
• +Anstieg des Serumkreatinin** 38# 3,4#
• +Anstieg der AST 53* 6,2 #
• +Anstieg der ALT 40# 6,1#
• +Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum 46* 5,0*
• +Anstieg des Bilirubins im Serum 53# 5,5#
• +Erhöhte alkalische Phosphatase 50* 1,2*
• +Hämatologie
• +Abnahme der Hämoglobinkonzentration 62# 6,8#
• -AST - Aspartataminotransferase,
• -ALT - Alaninaminotransferase
• -* N = 219 für Kreatinphosphokinase
• +AST - Aspartataminotransferase, ALT - Alaninaminotransferase
• +Hinweis: Die laborchemischen Abnormalitäten wurden eingestuft nach CTCAE.
• +* In den Studien NP28761 und NP28673 berichteter Prozentsatz, N= 219 für Kreatinphosphokinase
• +# In der Studie BO28984 berichteter Prozentsatz; Patienten mit fehlenden Baseline- und/oder keinen Post-Baseline-Laboruntersuchungen wurden von der Analyse ausgeschlossen; N = 147 für Serumkreatinin, ALT und Hämoglobin; N = 145 für AST; N = 146 für Bilirubin im Serum
• +° Es wurden keine laborchemischen Abnormalitäten Grad 5 berichtet
• +Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung
• +In der Zeit nach der Markteinführung wurde über einen Anstieg der alkalischen Phosphatase als unerwünschte Arzneimittelreaktion im Zusammenhang mit der Anwendung von Alecensa berichtet.
• +
• -Aus den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Patienten sollten im Fall einer Überdosierung engmaschig überwacht werden und allgemein eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Überdosierungen mit Alecensa.
• +Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierung aus den klinischen Studien NP28761, NP28673 und BO28984 vor. Patienten sollten im Fall einer Überdosierung engmaschig überwacht werden und allgemein eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Überdosierungen mit Alecensa.
• -Alectinib ist ein selektiver Hemmer der ALK und RET-Tyrosinkinasen. In präklinischen Studien führte die Hemmung der ALK-Tyrosinkinaseaktivität zu einer Blockierung von nachgeschalteten Signalwegen inklusive STAT 3 und PI3K/AKT und induzierte einen Tumorzelltod (Apoptose).
• -In präklinischen Untersuchungen zeigte Alectinib in vitro und in vivo Aktivität gegen Wildtyp- sowie mutante Formen des ALK-Enzyms, inklusive gegen Mutationen, die für die Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind.
• +Alectinib ist ein selektiver Hemmer der ALK und RET-Tyrosinkinasen. In nicht-klinischen Studien führte die Hemmung der ALK-Tyrosinkinaseaktivität zu einer Blockierung von nachgeschalteten Signalwegen inklusive STAT 3 und PI3K/AKT und induzierte einen Tumorzelltod (Apoptose).
• +In nicht-klinischen Untersuchungen zeigte Alectinib in vitro und in vivo Aktivität gegen Wildtyp- sowie mutante Formen des ALK-Enzyms, inklusive gegen Mutationen, die für die Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind.
• -Alectinib induzierte in präklinischen Xenograftmodellen an der Maus eine Tumorregression und verlängerte in Tiermodellen zur intrakraniellen Tumoren das Überleben.
• +Alectinib induzierte in nicht-klinischen Xenograftmodellen an der Maus eine Tumorregression und verlängerte in Tiermodellen zur intrakraniellen Tumoren das Überleben.
• +ALK-Inhibitor-naive Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurden in einer globalen randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (BO28984) bei ALK-positiven NSCLC-Patienten untersucht, die therapie-naiv waren. Vor der Randomisierung in die Studie war eine zentrale Untersuchung auf eine positive ALK-Proteinexpression der Gewebeproben aller Patienten mittels Ventana Anti-ALK (D5F3) Immunohistochemie (IHC) erforderlich.
• +Insgesamt wurden 303 Patienten in die Phase-III-Studie eingeschlossen. 151 Patienten wurden in den Crizotinib-Arm und 152 Patienten in den Alecensa-Arm randomisiert. Diese erhielten Alecensa oral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.
• +Als Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung dienten der ECOG-PS (0/1 vs. 2), die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (ja vs. nein). Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (Progression-free Survival, PFS) nach der Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung von RECIST 1.1. Demographische und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Baseline) für Alecensa waren: medianes Alter 58 Jahre (54 Jahre bei Crizotinib), 55% weiblich (58% bei Crizotinib), 55% nicht-asiatisch (54% bei Crizotinib), 61% stets Nichtraucher (65% bei Crizotinib), 93% ECOG-PS 0 oder 1 (93% bei Crizotinib), 97% im Stadium IV (96% bei Crizotinib), 90% Adenokarzinom-Histologie (94% bei Crizotinib), 40% ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (38% bei Crizotinib) und 17% mit vorherige vorheriger ZNS-Bestrahlung (14% bei Crizotinib).
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt in der Primäranalyse. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der Studie BO28984
• + Crizotinib N=151 Alecensa N=152
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) 17,6 (Spanne 0,3–27,0) 18,6 (Spanne 0,5–29,0)
• +Primärer Wirksamkeits-Parameter
• +PFS (INV)
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 102 (68%) 62 (41%)
• +Median (Monate) [95% KI] 11,1 [9,1; 13,1] NE [17,7; NE]
• +HR [95% KI] 0,47 [0,34; 0,65]
• +Stratifizierter Log-Rank p-Wert p <0,0001
• +Sekundäre Wirksamkeits-Parameter
• +PFS (IRC)*
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 92 (61%) 63 (41%)
• +Median (Monate) [95% KI] 10.4 [7.7; 14.6] 25.7 [19.9; NE]
• +HR [95% KI] 0.50 [0.36; 0.70]
• +Stratifizierter Log-Rank p-Wert p <0.0001
• +Zeit bis ZNS-Progression (IRC)* (ohne vorherige systemische PD**)
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 68 (45%) 18 (12%)
• +Ursachenspezifische HR [95% KI] 0,16 [0,10; 0,28]
• +Stratifizierter Log-Rank p-Wert p <0,0001
• +Kumulative Inzidenz ZNS-Progression nach 12 Monaten (IRC) % (95% KI) 41,4% [33,2; 49,4] 9,4% [5,4; 14,7]
• +ORR (INV)*, ***
• +Responder n (%) [95% KI] 114 (75,5%) [67,8; 82,1] 126 (82,9%) [76,0; 88,5]
• +Gesamtüberleben*
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%)* 40 (27%) 35 (23%)
• +Median (Monate) [95% KI] NE [NE; NE] NE [NE; NE]
• +HR [95% KI] 0,76 [0,48; 1,20]
• +Ansprechdauer (Duration of Response, N=114 N=126
• +DOR) (INV) 11,1 NE
• +Median (Monate) [95% KI] [7,9; 13,0] [NE; NE]
• +ZNS-ORR bei Patienten mit messbaren ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt N=22 N=21
• +ZNS Responder n (%) [95% KI] 11 (50,0%) [28,2; 71,8] 17 (81,0%) [58,1; 94,6]
• +ZNS-CR n (%) 1 (5%) 8 (38%)
• +ZNS-DOR , median (Monate) [95% KI] 5,5 [2,1; 17,3] 17,3 [14,8; NE]
• +
• +* Zentrale sekundäre Endpunkte, Bestandteil der Testhierarchie
• +** Analyse konkurrierender Risiken mit ZNS-Progression, systemischer Progression und Tod als konkurrierenden Ereignissen
• +*** 2 Patienten im Crizotinib-Arm und 6 Patienten im Alectinib-Arm zeigten ein CR
• +KI = Konfidenzintervall; ZNS = zentrales Nervensystem; CR = complete response (komplettes Ansprechen); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); HR = Hazard Ratio; IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); INV = Investigator (Prüfarzt); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PD = progressive disease (progressive Krankeit
• +Der Umfang des PFS-Benefits war sowohl bei Patienten mit ZNS-Metastasen zum Studien-Beginn (Baseline) (HR = 0,40, 95% KI: 0,25-0,64, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95% KI: 9,2-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 7,4 Monate, 95% KI: 6,6-9,6) als auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen zum Studienbeginn (HR = 0,51, 95% KI: 0,33-0,80, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95% KI: NE, NE, medianes PFS unter Crizotinib = 14,8 Monate, 95% KI: 10,8-20,3) konsistent, was auf einen überlegenen Nutzen von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hindeutet.
• +
• -Tabelle 4 Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761
• -KI = Konfidenzintervall;
• -CR = complete response (komplettes Ansprechen);
• -DCR = disease control rate (Krankheitskontrollrate);
• -DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens);
• -IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee);
• -NE = not estimable (nicht schätzbar);
• -ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);
• -PR = partial response (partielles Ansprechen);
• -RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar);
• -SD = stable disease (stabile Erkrankung)
• +KI = Konfidenzintervall; CR=complete response (komplettes Ansprechen); DCR = disease control rate (Krankheitskontrollrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PR=partial response (partielles Ansprechen); RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar); SD = stable disease (stabile Erkrankung)
• -Tabelle 5 Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673
• -KI = Konfidenzintervall;
• -CR = complete response (komplettes Ansprechen);
• -DCR = disease control rate (Erkrankungskontrollrate);
• -DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens);
• -IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee);
• -NE = not estimable (nicht schätzbar);
• -ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);
• -PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben);
• -PR = partial response (partielles Ansprechen);
• -RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar);
• -SD = stable disease (stabile Erkrankung)
• +KI = Konfidenzintervall; CR = complete response (komplettes Ansprechen); DCR = disease control rate (Erkrankungskontrollrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PR = partial response (partielles Ansprechen); RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar); SD = stable disease (stabile Erkrankung)
• -In Tabelle 6 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.
• -Tabelle 6 Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673
• +In Tabelle 7 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673
• -KI = Konfidenzintervall;
• -IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (independent review committee);
• -ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate);
• -PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);
• -RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable)
• -a Patienten hatten gemäss IRC keine messbare Erkrankung und wurden daher nicht in die Population mit IRC-auswertbarem Ansprechen eingeschlossen.
• +KI = Konfidenzintervall; IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (independent review committee); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable)
• +a Patienten hatten gemäss IRC keine messbare Erkrankung und wurden daher nicht in die Population mit IRC-auswertbarem Ansprechen eingeschlossen
• -Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90% KI] kombiniert für Alectinib und M4: Cmax: 3,31 [2,79-3,93], AUCinf: 3,11 [2,73-3,55].
• +Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90% KI] kombiniert für Alectinib und M4: Cmax: 3,31 [2,79–3,93], AUCinf: 3,11 [2,73–3,55].
• -Kinder
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alecensa bei Kindern durchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alecensa bei dieser Population durchgeführt.
• -Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantitäten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (<0,2% der verabreichten Dosis). Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 vergleichbar bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Alectinib wurde nicht an Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• +Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantitäten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (<0,2% der verabreichten Dosis). Die Daten bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung belegen, dass die Pharmakokinetik von Alectinib bei einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine populationspharmakokinetischen Daten erhoben. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• -Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Lebermetabolismus erfolgt, kann es bei einer Einschränkung der Leberfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Alectinib und/oder seinem aktiven Hauptmetaboliten M4 kommen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 ähnlich bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Ausgangswerte für Bilirubin unter oder gleich ONW und Ausgangs-AST höher als ONW oder Ausgangswert für Gesamt-Bilirubin höher als 1,0-1,5 × ONW und jegliche Ausgangs-AST) und solchen mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin unter oder gleich ONW und AST unter oder gleich ONW). Aus diesem Grund ist bei einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• -Die Pharmakokinetik von Alectinib und M4 wurde bei Patienten mit einer mässigen bis schwergradigen Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.
• +Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Lebermetabolismus erfolgt, kann es bei einer Einschränkung der Leberfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Alectinib und/oder seinem aktiven Hauptmetaboliten M4 kommen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 ähnlich bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Ausgangswerte für Bilirubin unter oder gleich ONW und Ausgangs-AST höher als ONW oder Ausgangswert für Gesamt-Bilirubin höher als 1,0-1,5× ONW und jegliche Ausgangs-AST) und solchen mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin unter oder gleich ONW und AST unter oder gleich ONW). Aus diesem Grund ist bei einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• +Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine populationspharmakokinetischen Daten erhoben.
• -Mutagenizität
• +Genotoxizität
• -Teratogenität
• +Reproduktionstoxizität
• -September 2017.
• +März 2018.