• -Wirkstoff: Inotuzumabum Ozogamicinum (Inotuzumab: humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Trometamolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflaschen mit 1 mg (Proteinäquivalent) Inotuzumab Ozogamicin.
• -Weisses bis cremeweisses Pulver.
• -Das rekonstituierte Konzentrat enthält 0.25 mg/ml Inotuzumab Ozogamicin (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Wirkstoffe
• +Inotuzumabum Ozogamicinum (Inotuzumab: humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary] Zellen).
• +Hilfsstoffe
• +Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.
• +Natriumgehalt: 0.94 mg pro Durchstechflasche.
• +
• -Besponsa wird eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver (Ph+) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) gezeigt haben.
• +Besponsa wird eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver (Ph+) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) gezeigt haben.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Empfohlene Dosierung
• -Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Ãœbliche Dosierung
• -Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werde, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
• -Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauf folgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• +Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• - Tag 1 Tag 8a Tag 15a
• + Tag 1 Tag 8a Tag 15a
• -c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
• -d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100× 109/l und ANC≥1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100× 109/l und/oder ANC <1× 109/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• +c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
• +d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100x109/l und ANC≥1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• +e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100x109/l und/oder ANC <1x109/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -Dosisanpassungen
• -Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
• +Therapiedauer
• +Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
• +Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
• -Hämatologische Toxizität Dosismodifikation(en)
• -Wenn vor der Behandlung mit Besponsa:
• -der Wert der ANC bei ≥1× 109/l lag. Sollte der Wert der ANC abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung des Werts der ANC auf ≥1× 109/l zu unterbrechen.
• -die Zahl der Blutplättchen bei ≥50× 109/la lag. Sollte die Zahl der Blutplättchen abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung der Zahl der Blutplättchen auf ≥50× 109/la zu unterbrechen.
• -der Wert der ANC bei <1× 109/l und/oder die Zahl der Blutplättchen bei <50× 109/la lag. Sollte der Wert der ANC und/oder die Zahl der Blutplättchen abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: ·Wiederherstellung des Wertes der ANC und der Zahl der Blutplättchen mindestens auf den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder ·Wiederherstellung des Wertes der ANC auf ≥1× 109/l und der Zahl der Blutplättchen auf ≥50× 109/la, oder ·stabile oder verbesserte Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der Blutplättchenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen (werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).
• +Hämatologischer Wert vor der Behandlung mit Besponsa: Dosismodifikation(en)
• +ANC ≥1x109/l Bei ANC-Verringerung ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis sich der ANC auf ≥1x109/l erholt.
• +Thrombozytenzahl ≥50x109/la Bei Verringerung der Thrombozytenzahl ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la erholt.
• +ANC <1x109/l und/oder Thrombozytenzahl <50x109/la Bei Abnahme des ANC und/oder der Thrombozytenzahl ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: ·ANC und Thrombozytenzahl erholen sich mindestens auf den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder ·ANC erholt sich auf ≥1x109/l und Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la, oder ·stabile oder verbesserte Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der Thrombozytenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen (werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).
• -a Die Zahl der Blutplättchen, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.
• +a Die Thrombozytenzahl, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.
• -VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität Das Medikament ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gesamt-Bilirubin >1.5× ULN und AST/ALT >2.5× ULN Behandlungsunterbrechung bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und AST/ALT auf ≤2.5× ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5× ULN erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infusionsbedingte Reaktion Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminen zu erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nichthämatologische Toxizität Grad ≥2a (mit Besponsa in Verbindung stehend) Die Behandlung ist bis zur Wiederherstellung von Grad 1 oder den vor der Behandlung bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.
• +VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität Das Arzneimittel ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN Behandlungsunterbrechung bis zur Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infusionsbedingte Reaktion Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Abhängig vom Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika zu erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nichthämatologische Toxizität Grad ≥2a (mit Besponsa in Verbindung stehend) Die Behandlung ist bis zur Erholung auf Grad 1 oder den vor der Behandlung bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.
• -≥14 Tage Sobald eine angemessene Wiederherstellung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
• +≥14 Tage Sobald eine angemessene Erholung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5× ULN (Obere Grenze des Normbereichs/upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5× ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5× ULN und AST/ALT >2.5× ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und AST/ALT auf ≤2.5× ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5× ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5x ULN (Obere Grenze des Normbereichs / upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5x ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• +Art der Anwendung
• +Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
• +Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit / Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
• -Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben, oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung nach der Behandlung, einschliesslich der Entwicklung einer VOD/SOS, bestehen.
• -Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, und in 13/68 (19%) Patienten welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
• -Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• +Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung nach der Behandlung, einschliesslich der Entwicklung einer VOD/SOS, bestehen.
• +Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben und in 13/68 (19%) Patienten, welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
• +Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage-Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• -Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben, oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD Negativität erreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• +Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage-Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD-Negativität erreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• -Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren, wurden bei 79/164 (48%) der Patienten berichtet. Von tödlichen Infektionen, einschliesslich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischer Schock und pseudomonischer Sepsis wurde bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Es wurde von Bakterien-, Virus und Pilzinfektionen berichtet.
• +Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren, wurden bei 79/164 (48%) der Patienten berichtet. Von tödlichen Infektionen, einschliesslich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischer Schock und pseudomonischer Sepsis wurde bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Es wurde von Bakterien-, Virus- und Pilzinfektionen berichtet.
• -Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminen in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -QT-Intervall Verlängerung
• -Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervall Verlängerungen haben, oder Medikamente welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik - Elektrokardiographie»).
• +QT-Intervallverlängerung
• +Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervallverlängerungen haben, oder Arzneimittel, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).
• -Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Natriumgehalt
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Medikamenten, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern, oder Torsade de pointes Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik - Elektrokardiographie»).
• -Einflüsse anderer Arzneimittel auf Besponsa
• -In vitro wird Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Inotuzumab Ozogamicin mit Cytochrom-P450-Inhibitoren oder -Induktoren (CYP) oder Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase (UGT) Arzneimittel metabolisierende Enzyme die Exposition gegenüber Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid verändert.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.
• -Einfluss von Besponsa auf andere Arzneimittel
• +Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Arzneimitteln, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).
• +Wirkung von Besponsa auf andere Arzneimittel
• -In vitro hatten Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und Inotuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen nur ein geringes Potential die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur für Inotuzumab Ozogamicin getestet), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 zu hemmen oder die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren.
• +In vitro hatten Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und Inotuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen nur ein geringes Potential, die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur für Inotuzumab Ozogamicin getestet), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 zu hemmen oder die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Besponsa
• +In vitro wird Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Inotuzumab Ozogamicin mit Cytochrom-P450-Inhibitoren oder -Induktoren (CYP) oder Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase (UGT) Arzneimittel metabolisierende Enzyme die Exposition gegenüber Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid verändert.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Inotuzumab Ozogamicin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus. Schwangere Frauen, oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder männliche Patienten in Behandlung als Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.
• +Inotuzumab Ozogamicin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder männliche Patienten in Behandlung als Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.
• -Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Inotuzumab Ozogamicin hat geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.
• +Besponsa hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach Organklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach Organklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Häufig: Hyperurikämie, Tumorlysesyndrom.
• +Häufig: Hyperurikämie, Tumorlyse-Syndrom.
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinämie (21%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS Fälle traten nach einer HSCT auf]), alkalische Phosphatase erhöht (13%).
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinämie (21%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS-Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS-Fälle traten nach einer HSCT auf]), alkalische Phosphatase erhöht (13%).
• -Zusätzliche Information
• -Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
• -Die häufigsten Ursachen für die Nicht-Rückfall Sterblichkeit nach HSCT im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin schlossen VOD und Infektionen ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 5 von den 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende VOD und starben aufgrund eines Multiorganversagens (MOV) oder einer Infektion (3 Patienten starben aufgrund eines MOV, 2 Patienten starben aufgrund einer Infektion und 1 Patient starb aufgrund eines MOV und einer Infektion).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit / Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
• +Die häufigsten Ursachen für die Nichtrückfall-Sterblichkeit nach HSCT im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin schlossen VOD und Infektionen ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 5 von den 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende VOD und starben aufgrund eines Multiorganversagens (MOV) oder einer Infektion (3 Patienten starben aufgrund eines MOV, 2 Patienten starben aufgrund einer Infektion und 1 Patient starb aufgrund eines MOV und einer Infektion).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XC26
• +ATC-Code
• +L01XC26
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• +Pharmakodynamik
• -Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-78 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.
• +Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden, um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.
• - CRa CRib CR/CRia,b
• -Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• + CRa CRib CR/CRia,b
• +Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC,FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC,FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC,FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• -p-Wertc <0.0001
• +p-Wertc <0.0001
• -p-Wertc <0.0001
• +p-Wertc <0.0001
• -Mittelwert, Monate[95% CI] 8.0 [4.9-10.4] 4.9 [2.9-7.2] 4.6 [3.7-5.7] 2.9 [0.6-5.7] 5.4 [4.2-8.0] 3.5 [2.9-6.6]
• -HRg [95% CI] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• - Inotuzumab Ozogamicin (N=164) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=162)
• +Mittelwert, Monate [95% CI] 8.0 [4.9-10.4] 4.9 [2.9-7.2] 4.6 [3.7-5.7] 2.9 [0.6-5.7] 5.4 [4.2-8.0] 3.5 [2.9-6.6]
• +HRg [95% CI] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• + Inotuzumab Ozogamicin (N=164) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=162)
• -HRg [97.5% CI] 0.751 [0.568-0.993]
• +HRg [97.5% CI] 0.751 [0.568-0.993]
• -HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• +HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• -a CR wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100× 109/l und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -b CRi wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100× 109/l und/oder ANC <1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• +a CR wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten ≥100x109/l und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• +b CRi wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten <100x109/l und/oder ANC <1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -d MRD-negativ wurde nach der Durchflusszytometrie definiert, d.h. leukämische Zellen umfassen <1× 10-4 (<0.01%) der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks.
• +d MRD-negativ wurde nach der Durchflusszytometrie definiert, d.h. leukämische Zellen umfassen <1x10-4 (<0.01%) der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks.
• -Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin Arm eine Verbesserung des Ãœberlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.
• -Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).
• +Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin-Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin-Arm eine Verbesserung des Ãœberlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.
• +Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5× ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3× ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5x ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3x ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3x ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervall Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde, um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
• +In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervallveränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• -Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer in vitro Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene- (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
• +Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer in vitro-Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene- (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
• -Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin überein. N-Acetyl-Gamma-Chalicheamicin Dimethylhydrazide (die von Inotuzumab Ozogamicin freigesetzte zytotoxische Substanz) war bei Tests im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay) mutagen.
• -Karzinogenität
• -Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität entwickelten Ratten eine Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte hepatozelluläre Herde und hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Bei einem Affen wurde ein Herd von hepatozellulärer Veränderung bei ungefähr dem 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potentielles Karzinogen.
• +Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin überein. N-Acetyl-Gamma-Chalicheamicin Dimethylhydrazide (die von Inotuzumab Ozogamicin freigesetzte zytotoxische Substanz) war bei In vitro-Rückmutationstests (Ames-Assay) an Bakterien mutagen.
• +Kanzerogenität
• +Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität entwickelten Ratten eine Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte hepatozelluläre Herde und hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Bei einem Affen wurde ein Herd von hepatozellulärer Veränderung bei ungefähr dem 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potenzielles Karzinogen.
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen ergaben die Erkenntnisse zur weiblichen Fortpflanzung u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• +Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen zeigten in Bezug auf die weibliche Reproduktivität u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +
• -Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Inotuzumab Ozogamicin ist lichtempfindlich und sollte während Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem (UV) geschützt werden.
• -Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8 h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten.
• +Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Inotuzumab Ozogamicin ist lichtempfindlich und sollte während Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem (UV) Licht geschützt werden.
• +Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten.
• -·Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +·Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -·Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose Ester (MCE) verwenden.
• +·Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose-Ester (MCE) verwenden.
• -Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8 ha
• +Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8ha
• -a ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung
• +a ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung.
• -September 2018
• -LLD V005
• +Oktober 2021
• +LLD V006