• -Wirkstoff: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.
• +Wirkstoffe
• +Lenvatinib als Lenvatinibmesilat.
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro capsula.
• -Kisplyx ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung.
• +Nierenzellkarzinom (RCC)
• +·Kisplyx ist in Kombination mit Pembrolizumab indiziert zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Nierenzellkarzinom mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• +·Kisplyx ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung.
• -Die empfohlene Dosis für Kisplyx beträgt einmal täglich 18 mg (eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg) kombiniert mit 5 mg Everolimus. Die Tagesdosis von Kisplyx und allenfalls von Everolimus ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen.
• -Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht.
• -Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhoe sollte vor einer vorübergehenden Absetzung oder Dosisreduktion von Lenvatinib optimal medizinisch behandelt werden. Gastrointestinale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC):
• +Die empfohlene Dosierung von Kisplyx beträgt 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Lenvatinib-Tagesdosis ist je nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen. Die Behandlung mit Lenvatinib wird fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Pembrolizumab sollte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder bis zur maximalen Behandlungsdauer, wie in der Fachinformation von Pembrolizumab angegeben, fortgesetzt werden. Für weitere Angaben zur Dosierung und Anwendung von Pembrolizumab siehe dessen Fachinformation.
• +Vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC):
• +Die empfohlene Dosis für Kisplyx beträgt einmal täglich 18 mg kombiniert mit 5 mg Everolimus. Die Tagesdosis von Kisplyx und allenfalls von Everolimus ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht.
• +Für weitere Angaben zur Dosierung und Anwendung von Everolimus siehe dessen Fachinformation.
• -Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Kombinationstherapie erforderlich machen.
• -Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Lenvatinib stehen, sollte die Behandlung nach Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Wirkung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden. Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Everolimus stehen, sollte Everolimus unterbrochen oder nur jeden zweiten Tag verabreicht werden (siehe Fachinformation von Everolimus). Im Falle von vermuteten Toxizitäten von Lenvatinib und Everolimus sollte die Dosis von Lenvatinib vor der von Everolimus reduziert werden.
• +Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Kisplyx-Therapie erforderlich machen.
• +Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung.
• +Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhoe sollte vor einer vorübergehenden Absetzung oder Dosisreduktion von Lenvatinib optimal medizinisch behandelt werden. Gastrointestinale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wird Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab angewendet, ist die Dosierung von Kisplyx gemäss folgender Tabelle zu unterbrechen, reduzieren oder gegebenenfalls abzusetzen. Die Anwendung von Pembrolizumab ist gemäss den Anweisungen in der Fachinformation von Pembrolizumab entweder zu unterbrechen oder zu beenden. Für Pembrolizumab werden keine Dosisreduktionen empfohlen.
• +In Kombination mit Everolimus: Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Kisplyx stehen, sollte die Behandlung nach Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Wirkung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden.
• +Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Everolimus stehen, sollte Everolimus unterbrochen oder nur jeden zweiten Tag verabreicht werden (siehe Fachinformation von Everolimus). Im Falle von vermuteten Toxizitäten von Lenvatinib und Everolimus sollte die Dosis von Kisplyx vor der von Everolimus reduziert werden.
• -Dosierungsstufe Tagesdosis Anzahl der Kapseln
• -Empfohlene Tagesdosis 18 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg
• -Erste Dosisreduktion 14 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg
• -Zweite Dosisreduktion 10 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg
• -Dritte Dosisreduktion 8 mg einmal täglich Zwei Kapseln zu 4 mg
• +Behandlung Tagesdosis Dosisreduktion
• +erste zweite dritte
• +RCC erste Linie 20 mg 14 mg 10 mg 8 mg
• +RCC vorbehandelt 18 mg 14 mg 10 mg 8 mg
• +* es liegen nur begrenzte Daten für Dosen unter 8 mg vor
• -* es liegen nur begrenzte Daten für Dosen unter 8 mg vor.
• -Für die meisten speziellen Populationen wurden keine Daten mit der Kombinationstherapie erhoben. Die folgenden Informationen stammen aus der klinischen Erfahrung mit Lenvatinib als Monotherapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (siehe auch Fachinformation von Lenvima®).
• +Für die meisten speziellen Populationen wurden keine Daten mit der Kombinationstherapie von Lenvatinib mit Everolimus erhoben, einige Daten sind für die Kombination von Lenvatinib und Pembrolizumab verfügbar. Die weiteren Informationen stammen aus der klinischen Erfahrung mit Lenvatinib als Monotherapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (siehe auch Fachinformation von Lenvima®).
• +Ausser für Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung (siehe unten) wird empfohlen die Behandlung in der Erstlinientherapie mit der einmal täglichen Dosis von 20 mg Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab, respektive bei vorbehandelten Patienten mit 18 mg Kisplyx in Kombination mit Everolimus zu beginnen und nach individueller Verträglichkeit weiter anzupassen.
• +
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx in Kombination mit der Dosis wie für Everolimus empfohlen (siehe Fachinformation Everolimus). Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Die Kombination soll bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
• +Für die Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind aufgrund der Leberfunktion keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Hinweise zur Pembrolizumab-Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen siehe Fachinformation von Pembrolizumab. Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination von Lenvatinib mit Everolimus erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx in Kombination mit der Dosis wie für Everolimus empfohlen (siehe Fachinformation Everolimus). Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Die Kombination soll bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx und 5 mg Everolimus einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Kisplyx bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Kisplyx bei diesen Patienten nicht empfohlen wird. Hinweise zur Pembrolizumab- oder Everolimus-Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen siehe Fachinformation von Pembrolizumab resp. Everolimus.
• -Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Kisplyx sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
• +Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Kisplyx sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisplyx bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisplyx bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt. Es liegen keine Daten dazu vor.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Zur Anwendung und Dosierung bei Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeit als einer europäischen oder asiatischen liegen bisher nur begrenzte Daten vor.
• +Körpergewicht unter 60 kg
• +Eine Anpassung der Anfangsdosis ist nicht erforderlich. Zu Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg und RCC liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Kisplyx sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen.
• +Kisplyx sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen. Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um einen wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.
• +Verspätete Dosisgabe
• -Systolischer BD ≥160 mm Hg oder diastolischer BD ≥100 mm Hg trotz optimaler antihypertensiver Therapie 1.Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib 2.Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»)
• +Systolischer BD ≥160 mm Hg oder diastolischer BD ≥100 mm Hg trotz optimaler antihypertensiver Therapie 1. Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib 2. Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»)
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.
• +Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (inklusive Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Lenvatinib sollte nach einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgesetzt werden.
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klarer Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klare Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurden Kieferosteonekrosen unter Lenvatinib Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer Kieferosteonekrose. Eine zahnmedizinische Untersuchung und angemessene präventive Zahnmedizin sollten vor der Einnahme von Lenvatinib in Erwägung gezogen werden. Patienten sollten während der Lenvatinib Therapie regelmässig zahnmedizinisch überwacht und in oraler Hygiene geschult werden. Invasive zahnmedizinische Eingriffe sollten während der Lenvatinib Therapie vermieden werden. Eine gleichzeitige Einnahme von Präparaten, die mit Kieferosteonekrose in Verbindung gebracht wurden, wie beispielsweise Bisphosphonate und Denosumab, sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +Es wurden Kieferosteonekrosen unter Lenvatinib Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer Kieferosteonekrose. Eine zahnmedizinische Untersuchung und angemessene präventive Zahnmedizin sollten vor der Einnahme von Lenvatinib in Erwägung gezogen werden. Patienten sollten während der Lenvatinib Therapie regelmässig zahnmedizinisch überwacht und in oraler Hygiene geschult werden. Invasive zahnmedizinische Eingriffe sollen während der Lenvatinib Therapie vermieden werden. Eine gleichzeitige Einnahme von Präparaten, die mit Kieferosteonekrose in Verbindung gebracht wurden, wie beispielsweise Bisphosphonate und Denosumab, sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +Orale Kontrazeptiva
• +Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse in Kombination mit oralen Kontrazeptiva erhöht.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Kisplyx eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +
• -Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.
• +Lenvatinib sollte bei Patienten über 75 Jahren mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP
• +Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP:
• -Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern
• +Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern:
• -Andere Chemotherapeutika
• +Andere Chemotherapeutika:
• -Substrate von Cytochrom P450 oder UGT
• +Substrate von Cytochrom P450 oder UGT:
• -Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase
• +Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase:
• +Fertilität
• +Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf den gepoolten Daten von 497 RCC-Patienten, welche unter anderem in Studie 307/Keynote-581 mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, und 62 RCC-Patienten, welche in Studie 205 mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, welche mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden.
• +Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab beim RCC
• +Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf den Daten von 497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe (61,8%), Hypertonie (51,5%), Fatigue (47,1%), Hypothyreose (45,1%), verminderter Appetit (42,1%), Übelkeit (39,6%), Stomatitis (36,6%), Proteinurie (33,0%), Dysphonie (32,8%) und Arthralgie (32,4%). Das häufigste arterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (3,2 %).
• +Die häufigsten schweren (Grad ≥3) unerwünschten Wirkungen (≥5%) waren Hypertonie (26,2%), erhöhte Lipase (12,9%), Diarrhoe (9,5%), Proteinurie (8,0%), erhöhte Amylase (7,6%), Gewichtsverlust (7,2%) und Fatigue (5,2%). Lenvatinib zeigte bei älteren Patienten über 75 Jahre eine verringerte Verträglichkeit/erhöhte Toxizität.
• +Bei den Patienten, bei denen aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Dosis reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• +Zu Dosisanpassungen (Unterbrüche, Dosisreduktionen) der Therapie mit Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Substanzen wegen unerwünschter Wirkungen kam es bei 80,1% der Patienten; die Behandlung mit Lenvatinib wurde bei 75,3% und die Verabreichung beider Substanzen bei 38,6% der Patienten unterbrochen. Eine Lenvatinib-Dosisreduktion wurde bei 68,4% der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5%), die bei Lenvatinib zu einer Dosisreduktion oder einem Therapieunterbruch führten, waren Diarrhoe (25,6%), Hypertonie (16,1%), Proteinurie (13,7%), Fatigue (13,1%), verminderter Appetit (10,9%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) (10,7%), Übelkeit (9,7%), Asthenie (6,6%), Stomatitis (6,2%), erhöhte Lipase (5,6%) und Erbrechen (5,6%).
• +Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Substanzen aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittel abgesetzt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1%), welche zum Absetzen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Substanzen führten, waren Myokardinfarkt (2,4%), Diarrhoe (2,0%), Proteinurie (1,8%), Hautausschlag (1,4%). Unerwünschte Wirkungen, die am häufigsten (≥1%) zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Myokardinfarkt (2.2%) Proteinurie (1,8%) und Diarrhoe (1,0%). Hinweise zum Absetzen von Pembrolizumab siehe Fachinformation von Pembrolizumab.
• +Lenvatinib in Kombination mit Everolimus beim RCC
• -Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (11,3%), arterieller Thromboembolie (3,9%)*, Herzversagen (1,6%), zerebrale Blutungen (1,6%), intrakranielle Tumorblutung (0,7%)*, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]/reversibles posteriores Leukoencephalopathiesyndrom [RPLS] (0,2%)* und Nierenversagen (0,2%)*. [*: Häufigkeit aus der DTC-Population].
• -In der RCC Studienpopulation führten unerwünschte Wirkungen bei 67,7% der Patienten zu Dosisreduktionen und 29,0% der Patienten brachen die Behandlung ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5%), die in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduktionen führten, waren Diarrhoe (21,0%), Thrombozytpenie (6,5%) und Erbrechen (6,5%).
• -In den DTC- und RCC-Studien wurden ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet. Unerwünschte Wirkungen, die in der Kombinationstherapie häufiger auftraten als in der Monotherapie mit Lenvatinib sind Hypothyreoidismus (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Hypercholesterinämie und schwere Durchfälle.
• -Unerwünschte Wirkungen in den DTC und RCC-Studien:
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).
• -Systemorganklasse Häufigkeit unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen sehr häufig Harnwegsinfekt (10,5%)
• -gelegentlich Perinealabszess
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sehr häufig Thrombozytopeniea (14. 5%)
• -häufig Lymphopeniea
• -gelegentlich Milzinfarkt
• -Endokrine Erkrankungen sehr häufig Hypothyreose* (24,2%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut* (11,3%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig verminderter Appetit (53,7%)‡, Gewichtsverlust (52,6%)‡, Hypercholesterinämie*,b (35,5%), Hypokalzämie (12,9%), Dehydrierung (12,9%), Hypokaliämie (10.0%),
• -häufig Hypomagnesiämieb
• -Psychiatrische Erkrankungen sehr häufig Schlaflosigkeit (16,1%)
• -Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen (35,8%), Dysgeusie (16,8%), Schwindel (16,2%)
• -häufig Zerebrovaskulärer Insult
• -gelegentlich posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Monoparese, transitorische ischämische Attacke
• -Herzerkrankungen häufig Myokardinfarkt**,c, Herzinsuffizienz, Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion
• -Gefässerkrankungen sehr häufig Hypertoniee (70,1%)‡, Blutungen**,d (40,4%), Hypotonie (11,1%)
• -nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums sehr häufig Dysphonie (35,6%) Husten (37,1%)
• -häufig Lungenembolie**
• -gelegentlich Pneumothorax#
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig Diarrhoe (80,6%), Erbrechen (48,4%), Übelkeit (45,2%), orale Entzündungeng (43,5%), abdominale Schmerzenf (37,1%), Obstipation (25,6%), Schmerzen im Mundbereichh (24,5%), Mundtrockenheit (16,6%), Dyspepsie (16,1%)
• -häufig Analfistel, Flatulenz
• -Leber- und Gallenerkrankungen häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hypalbuminämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek, erhöhtes Bilirubin im Blut
• -gelegentlich Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitisi
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (34,1%)‡, Rash (22,6%), Alopezie (13,3%)
• -häufig Hyperkeratose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen sehr häufig Arthralgie (30,8%), Rückenschmerzen (24,2%), Myalgie (19,7%), Schmerzen in Extremitäten (18,1%), Muskel- und Knochenschmerzen (17,5%)
• -gelegentlich Kieferosteonekrose
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege sehr häufig Proteinurie (38,9%)‡
• -häufig Nierenversagen**,j, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut
• -gelegentlich Nephrotisches Syndrom#
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig Müdigkeit (59,7%), periphere Ödeme (33,9%), Asthenie (25,1%),
• -häufig Unwohlsein
• -gelegentlich Wundheilungsstörungen#
• +Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (11,3%), arterieller Thromboembolie (3,9%)*, Herzversagen (1,6%), zerebrale Blutungen (1,6%), intrakranielle Tumorblutung (0,7%)*, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]/reversibles posteriores Leukoencephalopathiesyndrom [RPLS] (0,2%)* und Leberversagen (0,2%)*. [*: Häufigkeit aus der DTC-Population].
• +In der RCC Studienpopulation führten unerwünschte Wirkungen bei 67,7% der Patienten zu Dosisreduktionen und 29,0% der Patienten brachen die Behandlung ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5%), die in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduktionen führten, waren Diarrhoe (21,0%), Thrombozytopenie (6,5%) und Erbrechen (6,5%).
• +Unerwünschte Wirkungen, die unter der Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab häufiger auftraten als unter der Lenvatinib-Monotherapie, waren Hypothyreose (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut), Hypercholesterinämie, Diarrhoe, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Hautausschlag (inkl. makulopapulöser Hautausschlag) und erhöhtes Kreatinin im Blut.
• +Unerwünschte Wirkungen, die in der Kombination von Lenvatinib mit Everolimus häufiger auftraten als in der Monotherapie mit Lenvatinib sind Hypothyreoidismus (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Hypercholesterinämie und schwere Durchfälle.
• +In den DTC- und RCC-Studien wurden ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet.
• +Unerwünschte Wirkungen von Lenvatinib in den RCC, DTC und HCC-Studien (Kisplyx ist für DTC und HCC nicht zugelassen):
• +Die Häufigkeitsangaben zu den im Rahmen der klinischen Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten der berichteten unerwünschten Ereignisse jeglicher Ursache. Dies bedeutet, dass ein Teil der als eine bestimmte unerwünschte Wirkung erfassten Ereignisse auch auf andere Ursachen als das Arzneimittel zurückzuführen sein könnte, wie z.B. die Grunderkrankung, andere Medikation(en) oder von den genannten Faktoren unabhängige Ursachen. Die Einteilung erfolgt nach der höchsten beobachteten Häufigkeit, unabhängig von der Indikation und Studie. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).
• +Systemorganklasse Häufigkeit Monotherapie oder Kombination mit Everolimus Kombination mit Pembrolizumab
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen sehr häufig Harnwegsinfekt (10,5%)
• +häufig Harnwegsinfekt
• +gelegentlich Perinealabszess Perinealabszess
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sehr häufig Thrombozytopenie* (28,5%), Leukopenie* (12,5%), Neutropenie* (13,1%)
• +häufig Lymphopeniea Lymphopeniea, Thrombozytopeniea, Leukopeniea, Neutropeniea
• +gelegentlich Milzinfarkt
• +Endokrine Erkrankungen sehr häufig Hypothyreose* (24,2%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut* (11,3%) Hypothyreose* (45,1%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut (10,5%)
• +häufig Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig verminderter Appetit‡ (53,7%), Gewichtsverlust‡ (52,6%), Hypercholesterinämie*,b (35,5%), Hypokalzämie (12,9%), Dehydrierung (12,9%), Hypokaliämie (10,0%) verminderter Appetit (42,1%), Gewichtsverlust (29,6%), Hypercholesterinämieb (12,7%)
• +häufig Hypomagnesiämieb Hypokalzämie, Hypokaliämie, Dehydrierung, Hypomagnesiämieb
• +Psychiatrische Erkrankungen sehr häufig Schlaflosigkeit (16,1%) Schlaflosigkeit (11,5%)
• +Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen (35,8%), Dysgeusie (16,8%), Schwindel (16,2%) Kopfschmerzen (24,5%), Dysgeusie (12,7%), Schwindel (12,3%)
• +häufig Zerebrovaskulärer Insult
• +gelegentlich posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Monoparese, transitorische ischämische Attacke posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, transitorische ischämische Attacke, Zerebrovaskulärer Insult
• +Herzerkrankungen häufig Myokardinfarkt**,c, Herzinsuffizienz, Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion Myokardinfarkt**,c, Verlängerte QT-Zeit im EKG
• +gelegentlich Herzinsuffizienz**, reduzierte Ejektionsfraktion
• +Gefässerkrankungen sehr häufig Hypertonie‡,e (70,1%), Blutungen**,d (40,4%), Hypotonie (11,1%) Hypertonie**,e (52,1%), Blutungen**,d (29,4%)
• +häufig Hypotonie
• +nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen Aneurysmen und Arteriendissektionen**
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums sehr häufig Dysphonie (35,6%) Husten (37,1%) Dysphonie (32,8%) Husten (27.4%)
• +häufig Lungenembolie** Lungenembolie**
• +gelegentlich Pneumothorax#
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig Diarrhoe (80,6%), Erbrechen (48,4%), Übelkeit (45,2%), orale Entzündungeng (43,5%), abdominale Schmerzenf (37,1%), Obstipation (25,6%), Schmerzen im Mundbereichh (24,5%), Mundtrockenheit (16,6%), Dyspepsie (16,1%) Diarrhoe (61,8%), orale Entzündungeng (39,0%), Übelkeit (29,6%), abdominale Schmerzenf (29,6%), Erbrechen (27,2%), Obstipation (26,6%), erhöhte Amylase (16,3%), erhöhte Lipase (15,5%), Schmerzen im Mundbereichh (15,1%), Dyspepsie (11,7%), Mundtrockenheit (11,1%)
• +häufig Analfistel, Flatulenz Pankreatitisi, Flatulenz
• +gelegentlich Pankreatitis, Colitis Analfistel, Colitis
• +Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig Erhöhtes Bilirubin im Blut*,‡ (16,5%), Hypalbuminämie* (12,1%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase* (13,7%), erhöhte Alanin-Aminotransferase* (11,1%) Erhöhte Alanin-Aminotransferase (11,9%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (11,1%)
• +häufig Leberversagen**,k, hepatische Enzephalopathiel, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek Cholezystitis, Leberfunktionsstörungen, Hypoalbuminämie, erhöhtes Bilirubin im Blutj, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek
• +gelegentlich Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism Leberversagen**,k, Hepatische Enzephalopathiel, Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom‡ (34,1%), Rash (22,6%), Alopezie (13,3%) Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (29,0%), Rash (23,9%)
• +häufig Hyperkeratose
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen sehr häufig Arthralgie (30,8%), Rückenschmerzen (24,2%), Myalgie (19,7%), Schmerzen in Extremitäten (18,1%), Muskel- und Knochenschmerzen (17,5%) Arthralgie (32,4%), Rückenschmerzen (17,7%), Myalgie (15,3%), Schmerzen in Extremitäten (13,9%), Muskel- und Knochenschmerzen (13,5%)
• +gelegentlich Kieferosteonekrose
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege sehr häufig Proteinurie ‡ (38,9%) Proteinurie (33,0%), erhöhtes Kreatinin im Blut** (14,9%)
• +häufig Nierenversagen**,j, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut Nierenversagen, erhöhter Harnstoff im Blut
• +gelegentlich Nephrotisches Syndrom# Nierenfunktionsstörung, Nephrotisches Syndrom
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig Müdigkeit ‡ (59,7%), periphere Ödeme (33,9%), Asthenie (25,1%), Müdigkeit (47,1%), Asthenie (16,9%), periphere Ödeme (13,5%)
• +häufig Unwohlsein Unwohlsein
• +gelegentlich Wundheilungsstörungen# Wundheilungsstörungen, Nicht-gastrointestinale Fistelno
• +unbekannt Nicht-gastrointestinale Fisteln#,o
• -*: Diesen Nebenwirkungen wurde aufgrund der Inzidenz unter Kombinationstherapie in der der RCC-Pivotstudie in die Häufigkeitskategorie eingeteilt, die höher waren als unter Monotherapie in der DTC-Pivotstudie.
• +*: Diesen Nebenwirkungen werden häufiger in der Kombinations- als Monotherapie beobachtet.
• +§: Beobachtet nur in Kombination mit Pembrolizumab, nicht in Kisplyx-Monotherapie
• -a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl.
• +a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl. Neutropenie umfasst Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl. Leukopenie umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen
• -i: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen arzneimittelinduzierte Leberschäden, hepatische Steatose und cholestatische Leberschäden.
• -j: Die Fälle von Niereninsuffizienz umfassen akute prärenale Insuffizienz, Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz und Nierentubulusnekrose.
• +i: Pankreatitis umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• +j: Erhöhtes Bilirubin im Blut umfasst Hyperbilirubinämie, Bilirubin im Blut erhöht, Ikterus und erhöhtes konjugiertes Bilirubin. Hypalbuminämie umfasst Hypalbuminämie und vermindertes Albumin im Blut.
• +k: Leberversagen umfasst Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.
• +l: Hepatische Enzephalopathie umfasst hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.
• +m: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen arzneimittelinduzierte Leberschäden, hepatische Steatose und cholestatische Leberschäden.
• +n: Nierenversagen umfasst akute prärenale Insuffizienz, Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz und Nierentubulusnekrose.
• +o: Nicht-gastrointestinale Fisteln schliessen Fisteln ein, die ausserhalb des Magens und Darmes auftreten, wie z.B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weiblichen Genitaltrakt.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff allein, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
• +Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. In syngenen Maustumormodellen verminderte Lenvatinib Tumor-assoziierte Makrophagen, erhöhte aktivierte zytotoxische T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem gegen PD-1 gerichteten monoklonalen Antikörper eine im Vergleich zu jeder der beiden Behandlungen allein höhere antitumorale Aktivität.
• +Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff alleine, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
• -Elektrophysiologie des Herzens
• +Elektrophysiologie des Herzens:
• -Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt. Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg lenvatinib und 5 mg Erverolismus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
• +Erstlinientherapie bei RCC-Patienten in Kombination mit Pembrolizumab
• +Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in Studie 307/Keynote-581, einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Studie an 1'069 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente, einschliesslich anderer histologischer Merkmale wie sarkomatoider oder papillärer Merkmale im Erstlinien-Setting, untersucht. Der Einschluss der Patienten erfolgte unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Zustand, welcher eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region (Nordamerika und Westeuropa versus «Rest der Welt») sowie anhand des MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)-Scores festgelegten prognostischen Gruppen (günstig, intermediär, ungünstig).
• +Die Patienten wurden randomisiert einem der folgenden Behandlungsarme zugewiesen: Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (n=355) oder Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich (n=357) oder Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen mit anschliessender 2-wöchiger Therapiepause (n=357). Alle Patienten im Behandlungsarm mit Lenvatinib plus Pembrolizumab erhielten initial Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich. Die mediane Zeit bis zur ersten Lenvatinib-Dosisreduktion betrug 1,9 Monate. Die mediane durchschnittliche Lenvatinib-Tagesdosis betrug 14 mg. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, welche vom Prüfarzt festgestellt und von einem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss (Radiologic Review Committee, IRC) gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1) bestätigt wurde. Es war erlaubt, die Therapie mit Lenvatinib plus Pembrolizumab auch über das Eintreten einer RECIST-definierten Krankheitsprogression hinaus fortzusetzen, sofern der Patient klinisch stabil war und er nach Einschätzung des Prüfarztes von der Weiterbehandlung einen klinischen Nutzen hatte. Die Verabreichung von Pembrolizumab wurde maximal 24 Monate lang fortgesetzt; die Behandlung mit Lenvatinib konnte jedoch auch über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte bei Baseline und anschliessend alle 8 Wochen.
• +Die Verteilung der 355 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 357 im Sunitinib-Arm auf die prognostischen Gruppen gemäss MSKCC war 27 % günstig, 64 % mittleres und 9 % ungünstiges Risiko; nach der IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) Risikoeinteilung 33 % günstig, 56 % mittleres und 10 % ungünstig. Die Charakteristika der hier ausgewerteten Untergruppe mit mittlerem / ungünstigem MSKCC-Prognoseprofil (259 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 260 im Sunitinib-Arm) waren: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 30 bis 86 Jahre); 40 % waren 65 Jahre oder älter, 75 % männlich; 76 % hellhäutig, 20 % asiatischer Herkunft, 1 % schwarzer Hautfarbe und 1 % andere Ethnien; 21 % resp. 78 % der Patienten wiesen einen Baseline-KPS von 70 bis 80 resp. 90 bis 100 auf. 99 % der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung und bei 1% lag eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Häufige Metastasierungsorte bei den Patienten waren Lunge (71 %), Lymphknoten (46 %) und Knochen (30 %). Die Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppen mit mittlerem / ungünstigem Risiko (243 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 229 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar.
• +Primärer Wirksamkeitsparameter war das progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf RECIST 1.1 gemäss IRC-Beurteilung. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsparameter enthielten das Gesamtüberleben (OS) sowie die objektive Ansprechrate (ORR). Die mediane Dauer der Behandlung mit Lenvatinib plus Pembrolizumab betrug 17,0 Monate gegenüber 7,8 Monate bei Behandlung mit Sunitinib.
• +Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zeigte statistisch signifikante Vorteile des PFS, OS und ORR im Vergleich zu Sunitinib. Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab im Vergleich zu Sunitinib für Patienten mit mittlerem/niedrigem Risiko nach MSKCC und IMDC sind folgend zusammengefasst:
• +MSKCC mittleres/ungünstiges Prognoseprofil (bei mittler OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten)
• +·Medianes PFS: 22,1 Monate (95%CI: 16,7; 27,6) versus 7,2 Monate (5,6; 9,2), Hazard Ratio (HR) 0,40 (95% CI 0,31; 0,52), p-Value <0.0001
• +·Medianes OS: nicht erreicht, 12-Monate OS-Rate 88,6 % versus 75,0 %, 24-Monate OS-Rate 74,4 % versus 64,1 %, HR (0,63 (0,46; 0,87), p-Value 0.0041
• +·ORR: 71,4 % (95%CI: 65,9; 76,9) versus 29,2 % (23,7; 34,8). Der Anteil des vollständigen und partiellen Ansprechens betrug 15,1 % und 56,4 % beziehungsweise 3,5 % und and 25,8 %.
• +IMDC mittleres/ungünstiges Prognoseprofil (bei mittler OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten)
• +·Medianes PFS: 22,1 Monate (95%CI: 16,6; 27,6) versus 5,9 Monate (5,6; 7,5), Hazard Ratio (HR) 0,36 (95% CI 0,28; 0,47), p-Value <0.0001
• +·Medianes OS: nicht erreicht, 12-Monate OS-Rate 88,7 % versus 73,4 %, 24-Monate OS-Rate 74,4 % versus 61,1 %, HR (0,58 (0,42; 0,80), p-Value 0.0009
• +·ORR: 72,4 % (95%CI: 66,8; 78,0) versus 28,8 % (23,0; 34,7). Der Anteil des vollständigen und partiellen Ansprechens betrug 14,0 % und 58,4 % beziehungsweise 3,9 % und 24,9%.
• +Vorbehandelte RCC-Patienten in Kombination mit Everolimus
• +Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt (Studie 205). Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg Lenvatinib und 5 mg Everolimus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
• +Leistungsstatus
• +Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status von 2 oder höher waren von der Studie 205, Patienten mit einem KPS (Karnofsky Performance Status) <70 waren von Studie 307 ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.
• +
• -Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.
• +Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (0.3 - 30 μg/ml, Mesilat) (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6. Vergleichbare Plasmaproteinbindungen (97% bis 99%) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Konzentrationen (0,2 bis 1,2 μg/ml) fanden sich im Plasma von leberinsuffizienten Patienten, niereninsuffizienten Patienten und ansonsten merkmalsgleichen Probanden.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femur und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.
• +Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femurs und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.
• -März 2021.
• +Mai 2022.