• +Triple-negatives Mammakarzinom
• +Tecentriq ist in Kombination mit Nab-Paclitaxel indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), deren Tumore eine PD-L1-Expression ≥1% aufweisen und die keine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben (Nab-Paclitaxel Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +PD-L1 Test für Patienten mit TNBC, die mit Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel behandelt werden sollen
• +Für die Behandlung von TNBC mit Tecentriq sollten die Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Tecentriq validierten Test bestimmt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Erstlinien-Therapie bei triple-negativem Mammakarzinom (1L TNBC)
• +Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel
• +Die empfohlene Dosis von Tecentriq beträgt 840 mg mittels i.v. Infusion, gefolgt von 100 mg/m² Nab-Paclitaxel mittels i.v. Infusion. Für jeden 28-tägigen Zyklus wird Tecentriq an den Tagen 1 und 15 verabreicht und Nab-Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15.
• +Die Auswahl der Patienten für die Behandlung soll aufgrund der durch einen validierten Test bestätigten Tumor-Expression von PD-L1 erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Patienten mit TNBC werden mit Tecentriq und Nab-Paclitaxel bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Erstlinien-Therapie bei triple-negativem Mammakarzinom (1L TNBC)
• +IMpassion130
• +Die Phase-III, doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie WO29522 (IMpassion130) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) ohne vorhergehende Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC zu evaluieren. Insgesamt 902 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und stratifiziert nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen, vorhergehender Behandlung mit einem Taxan und dem PD-L1-Expressions-Status in Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) (PD-L1-gefärbte Tumor-infiltrierende Immunzellen [IC] <1% der Tumorfläche vs. ≥1% der Tumorfläche), beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 (SP142) Assay.
• +Die Patienten wurden randomisiert und mit Tecentriq (840 mg) oder i.v. Placebo-Infusionen an den Tagen 1 und 15 plus Nab-Paclitaxel (100 mg/m2) als i.v. Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-tägigen Zyklus behandelt. Die Patienten erhielten die Behandlung bis zur radiologischen Krankheitsprogression, gemäss RECIST Version 1.1, oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Behandlung mit Tecentriq wurde fortgesetzt, wenn Nab-Paclitaxel wegen inakzeptabler Toxizität abgesetzt wurde.
• +Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit einer Autoimmunkrankheit in der Anamnese; Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; Applikation systemischer immunstimulierender Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen oder systemischer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung; mit unbehandelten oder Kortikosteroid-abhängigen Hirnmetastasen; vorgängige Transplantation allogener Stammzellen oder eines festen Organs; anamnestisch erhobene oder aktive idiopathische Lungenfibrose und Pneumonitis (ausgenommen Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld) und organisierende Pneumonie; aktive Infektionen, z.B. HIV, Hepatitis B und C und Tuberkulose. Die Beurteilung des Tumors erfolgte alle 8 Wochen in den ersten 12 Monaten und alle 12 Wochen danach.
• +Die Studienpopulation war bezüglich demographischer Daten und Krankheitsmerkmalen beim Studienbeginn, zwischen den Studienarmen, vergleichbar. Die meisten Patienten (99,6%) waren weiblichen Geschlechts. 67,5% der Patienten waren weisser Hautfarbe, 17,8% asiatisch, 6,5% Schwarze oder Afroamerikaner und 4,4% Indianer oder Ureinwohner Alaskas. Das mediane Alter betrug 55 (Bereich 20-86) Jahre. Der Ausgangswert des ECOG-Leistungsstatus war 0 (58,4%) oder 1 (41,3%). Insgesamt hatten bei Aufnahme in die Studie 41% der eingeschlossenen Patienten eine PD-L1-Expression ≥1%, 27% hatten Lebermetastasen und 7% Hirnmetastasen. Annähernd die Hälfte der Patienten hatte ein Taxan (51%) oder Anthracyclin (54%) als (neo)adjuvante Therapie erhalten. Die demographischen Daten der Patienten und die Tumorkrankheit beim Einschluss in die Studie waren in der Population mit PD-L1-Expression ≥1% im Allgemeinen repräsentativ für die gesamte Studienpopulation.
• +Die in Tabelle 10 und im nachfolgenden Text zusammengefassten PFS (progressionsfreies Überleben), ORR (objektive Ansprechrate) und DOR (Ansprechdauer)-Ergebnisse dieser Studie gelten für Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% mit einer medianen Nachbeobachtung überlebender Patienten von 13 Monaten.
• +Es wurde eine aktualisierte OS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtung über 18 Monate durchgeführt. Die OS-Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.
• +Bei Patienten, bei denen zwischen der letzten Operation und der Diagnose einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Erkrankung ≥24 Monate lagen, wurde für Atezolizumab + nab-Paclitaxel im Vergleich zu Placebo + nab-Paclitaxel kein Nutzen im Hinblick auf das OS beobachtet.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% (IMpassion130)
• +Wichtige Wirksamkeitsendpunkte Tecentriq + Nab-Paclitaxel Placebo + Nab-Paclitaxel
• +Co-primäre Endpunkte
• +Prüfarzt-beurteiltes progressionsfreies Überleben (PFS) (RECIST Ver. 1.1 – Primäranalyse³) n=185 n=184
• +Anzahl Ereignisse (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
• +Mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (Monate) 7,5 5,0
• +95%-KI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
• +Stratifizierte Hazard-Ratio‡ (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,78)
• +p-Wert¹ <0,0001
• +12 Monate progressionsfreies Überleben (%) 29,1 16,4
• +Prüfarzt-beurteiltes PFS (RECIST Vers. 1.1) – Aktualisierte explorative Analyse4
• +Anzahl Ereignisse (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
• +Mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (Monate) 7.5 5.3
• +95% KI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
• +Stratifizierte Hazard-Ratio‡ (95%-KI) 0,63 (0,50-0,80)
• +12 Monate progressionsfreies Überleben (%) 30,3 17,3
• +Interim-Analyse des Gesamtüberlebens n=185 n=184
• +Anzahl Todesfälle (%) 94 (50,8%) 110 (59,8%)
• +Mediane Zeit bis Ereignis (Monate) 25,0 18,0
• +95%-KI (19,5; 30,6) (13,6; 20,0)
• +Stratifizierte Hazard-Ratio‡ (95%-KI) 0,71 (0,54; 0,93)
• +
• +1 Auf der Grundlage des stratifizierten Log-rank-Tests
• +2 Entsprechend der im Voraus spezifizierten Analysen-Hierarchie wurden Gesamtüberleben-Vergleiche zwischen den Behandlungsarmen bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% nicht formal getestet.
• +3 Laut PFS-, ORR- und DOR-Endanalyse und erster OS-Zwischenanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 17. April 2018
• +4 Laut zweiter OS-Zwischenanalyse und explorativer PFS-Analyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 2. Januar 2019
• +‡Stratifiziert nach dem Vorliegen von Lebermetastasen und vorhergehender Behandlung mit Taxan
• +PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (Beurteilungskriterien des Ansprechens bei soliden Tumoren, Version 1.1); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); OS = Gesamtüberleben (overall survival), NE = nicht schätzbar (not estimable).
• +Bei PD-L1-positiven Patienten wurde im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm (58,9%) eine zahlenmässig höhere Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) festgestellt als im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm (42,6%). Unter den Respondern war die Anzahl derer mit anhaltendem Ansprechen im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm höher (35,8%) als im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm (24,4%). Die mediane geschätzte Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), war im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm 3 Monate länger (8,5 Monate vs. 5,5 Monaten im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm, nicht-stratifizierte HR: 0,60; 95%-KI; 0,43; 0,86).
• -Die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde bei Patienten in mehreren klinischen Studien mit Dosen von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg alle 3 Wochen einschliesslich der Fixdosis 1200 mg charakterisiert. Die Exposition gegenüber Tecentriq nahm über den Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg dosisproportional zu. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschrieb die Pharmakokinetik von Tecentriq im Dosisbereich 1 − 20 mg/kg mit einem linearen Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit einer Eliminationskinetik erster Ordnung. Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Steady-State nach 6 bis 9 Wochen (zwei bis drei Zyklen) mit wiederholter Dosisgabe erreicht wird. Die systemische Akkumulation der Fläche unter der Kurve (AUC) betrug das 1,91-Fache, der maximalen Konzentration (Cmax) das 1,46-Fache und der Talkonzentration (Cmin) das 1,91-Fache.
• +Die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde bei Patienten in mehreren klinischen Studien mit Dosen von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg alle 3 Wochen einschliesslich der Fixdosis 1200 mg charakterisiert. Die Exposition gegenüber Tecentriq nahm über den Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg dosisproportional zu. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschrieb die Pharmakokinetik von Tecentriq im Dosisbereich 1-20 mg/kg mit einem linearen Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit einer Eliminationskinetik erster Ordnung. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tecentriq 840 mg bei Verabreichung alle 2 Wochen und 1200 mg bei Verabreichung alle 3 Wochen sind vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Steady-State nach 6 bis 9 Wochen (zwei bis drei Zyklen) mit wiederholter Dosisgabe erreicht wird. Die maximale systemische Akkumulations-Ratio für alle Dosierung-Schemata ist 3,3.
• -September 2019.
• +Oktober 2019.