• -Vor dem Einleiten der Behandlung mit Tecentriq erhalten die Patienten einen 28-tägigen Behandlungszyklus mit 60 mg Cobimetinib oral einmal täglich (21 Tage mit Medikationsgabe und 7 Tage Einnahmepause) und 960 mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 1-21 und 720mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 22-28.
• +Vor dem Einleiten der Behandlung mit Tecentriq erhalten die Patienten einen 28-tägigen Behandlungszyklus mit 60 mg Cobimetinib oral einmal täglich (21 Tage mit Medikationsgabe und 7 Tage Einnahmepause) und 960 mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 1-21 und 720 mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 22-28.
• -Die empfohlene Tecentriq-Dosis beträgt 1'200 mg, gefolgt von 15 mg Bevacizumab pro kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion alle drei Wochen.
• +Die empfohlene Tecentriq-Dosis beträgt 1200 mg, gefolgt von 15 mg Bevacizumab pro kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion alle drei Wochen.
• +Immunogenität
• +Explorative, nicht-adjustierte Metaanalysen zur Wirksamkeit (ohne Anpassung von Ungleichgewichten hinsichtlich Baseline Charakteristika) weisen auf eine Verminderung der Wirksamkeit von Tecentriq, hinsichtlich Gesamtüberleben bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten hin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»).
• +
• -Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immunvermittelte bedingte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.
• +Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.
• -Die in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq im Rahmen einer Kombinationstherapie (n=4'601) festgestellten unerwünschten Wirkungen (UAW) sind ebenfalls in Tabelle 2 zusammengefasst. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Anämie (35,8%), Neutropenie (34,3%), Nausea (34,2%), Fatigue (32,8%), Hautausschlag (29,9%), Diarrhoe (28,3%), Thrombozytopenie (26,6%), Alopezie (25,5%), Verstopfung (25,1%), verminderter Appetit (24,4%), periphere Neuropathie (22,2%), Pyrexie (19,6%), Erbrechen (18,6%), Asthenie (18,1%), Arthralgie (18,0%), Husten (17,7%), Hepatitis-abnormale Laborwerte (17,5%), Dyspnoe (15,5%), Kopfschmerz (14,4%), Hypothyreose (14,0%), Pruritus (14,2%), Hypertonie (13,6%), Lungeninfektion (12,9%), Rückenschmerzen (11,7%), peripheres Ödem (10,8%), erhöhter ALT-Wert (10,3%), und erhöhter AST-Wert (10,0%).
• +Die in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq im Rahmen einer Kombinationstherapie (n=4'601) festgestellten unerwünschten Wirkungen (UAW) sind ebenfalls in Tabelle 2 zusammengefasst. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Anämie (35,8%), Neutropenie (34,3%), Nausea (34,2%), Fatigue (32,8%), Hautausschlag (29,9%), Diarrhoe (28,3%), Thrombozytopenie (26,6%), Alopezie (25,5%), Verstopfung (25,1%), verminderter Appetit (24,4%), periphere Neuropathie (22,2%), Pyrexie (19,6%), Erbrechen (18,6%), Asthenie (18,1%), Arthralgie (18,0%), Husten (17,7%), Hepatitis-abnormale Laborwerte (17,5%), Dyspnoe (15,5%), Kopfschmerz (14,4%), Hypothyreose (14,0%), Pruritus (14,2%), Hypertonie (13,6%), Lungeninfektion (12,9%), Rückenschmerzen (11,7%), peripheres Ödem (10,8%), erhöhter ALT-Wert (10,3%) und erhöhter AST-Wert (10,0%).
• -Hypophysitis trat bei <0,1% (4/4208) der Patienten auf die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug bei diesem Patienten 4,9 Monate (Bereich: 0,8 bis 13,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 13,4 Monate (Bereich: 1,4 bis 21,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei drei Patienten (<0.1%) war der Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich und die Behandlung wurde bei einem Patienten abgesetzt. Hypophysitis trat bei 0,8% (3/393) der Patienten auf, die Tecentriq in einer laufenden Studie zusammen mit Avastin, Paclitaxel und Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Monate (Bereich: 5,0 bis 8,8 Monate). Alle drei Patienten benötigten eine Behandlung mit Kortikosteroiden.
• +Hypophysitis trat bei <0,1% (4/4208) der Patienten auf die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug bei diesem Patienten 4,9 Monate (Bereich: 0,8 bis 13,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 13,4 Monate (Bereich: 1,4 bis 21,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei drei Patienten (<0,1%) war der Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich und die Behandlung wurde bei einem Patienten abgesetzt. Hypophysitis trat bei 0,8% (3/393) der Patienten auf, die Tecentriq in einer laufenden Studie zusammen mit Avastin, Paclitaxel und Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Monate (Bereich: 5,0 bis 8,8 Monate). Alle drei Patienten benötigten eine Behandlung mit Kortikosteroiden.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. In verschiedenen Phase-III-Studien entwickelten 13,1 - 38,5% der Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung Antikörper gegen den Arzneistoff (Anti-Drug-Antikörper – ADA). Das Vorhandensein von ADAs scheint sich auf die Pharmakokinetik und die Sicherheit nicht klinisch relevant ausgewirkt zu haben. Zwar war eine gewisse Variabilität zwischen den einzelnen Studien zu beobachten, gleichwohl scheint sich insgesamt das Vorhandensein von ADAs nicht klinisch relevant auf die Wirksamkeit ausgewirkt zu haben.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. In verschiedenen Phase-III-Studien entwickelten 13,1 - 38,5% der Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung Antikörper gegen den Arzneistoff (Anti-Drug-Antikörper – ADA), 4,3% bis 19,9% der Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (NAb) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften und Wirkungen», «Pharmakokinetik»).
• -In der Tecentriq-V600E-Subgruppe betrug das mediane PFS gemäss Bewertung durch den Prüfarzt 16,2 Monate, in der Kontroll-V600E-Subgruppe dagegen 10,0 Monate (unstratifizierte Hazard Ratio: 0,68, 95% CI (0.53, 0.88)). Zu den sekundären Endpunkten zählte das mediane PFS gemäss Bewertung durch einen unabhängigen Prüfausschuss (IRC), das in der Tecentriq-V600E-Subgruppe 17,6 Monate und in der Kontroll-V600E-Subgruppe 11,4 Monate betrug (unstratifizierte Hazard Ratio 0,71, 95% KI (0,55, 0,93)). Eine Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab eine unstratifizierte Hazard Ratio von 0,69 (95% KI 0,50, 0,95). Die objektiven Ansprechraten (bewertet durch den Prüfarzt) waren in den beiden Gruppen ähnlich und betrugen 68,9% in der Tecentriq-V600E-Subgruppe und 63,2% in der Kontroll-V600E-Subgruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens (bewertet durch den Prüfarzt) betrug 20,4 Monate in der Tecentriq-V600E-Subgruppe im Vergleich zu 12,6 Monate in der Kontroll-V600E-Subgruppe.
• +In der Tecentriq-V600E-Subgruppe betrug das mediane PFS gemäss Bewertung durch den Prüfarzt 16,2 Monate, in der Kontroll-V600E-Subgruppe dagegen 10,0 Monate (unstratifizierte Hazard Ratio: 0,68, 95% CI (0,53, 0,88)). Zu den sekundären Endpunkten zählte das mediane PFS gemäss Bewertung durch einen unabhängigen Prüfausschuss (IRC), das in der Tecentriq-V600E-Subgruppe 17,6 Monate und in der Kontroll-V600E-Subgruppe 11,4 Monate betrug (unstratifizierte Hazard Ratio 0,71, 95% KI (0,55, 0,93)). Eine Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab eine unstratifizierte Hazard Ratio von 0,69 (95% KI 0,50, 0,95). Die objektiven Ansprechraten (bewertet durch den Prüfarzt) waren in den beiden Gruppen ähnlich und betrugen 68,9% in der Tecentriq-V600E-Subgruppe und 63,2% in der Kontroll-V600E-Subgruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens (bewertet durch den Prüfarzt) betrug 20,4 Monate in der Tecentriq-V600E-Subgruppe im Vergleich zu 12,6 Monate in der Kontroll-V600E-Subgruppe.
• +Eine deskriptive, aktualisierte Wirksamkeitsanalyse wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 15,6 Monaten durchgeführt. Das mediane OS betrug im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab 19,2 Monate (95%-KI: 17,0; 23,7) und im Sorafenib-Arm 13,4 Monate (95%-KI: 11,4; 16,9). Die stratifizierte HR betrug 0,66 (95%-KI: 0,52; 0,85), was einer Verringerung des mit Tecentriq + Bevacizumab verbundenen Sterberisikos um 34% im Vergleich zu Sorafenib entspricht.
• +Wirksamkeit von Atezolizumab bei Vorliegen von Anti-Drug-Antiköpern
• +Explorative, nicht-adjustierte Metaanalysen zur Wirksamkeit (ohne Anpassungen von Ungleichgewichten der Baseline Charakteristika) wurden durchgeführt. Gemäss den Metaanalysen betrug der Schätzwert der HR für das Gesamtüberleben (OS) zwischen der ADA-positiven Subgruppe und dem Kontrollarm 0,815 (95-%-KI: 0,730; 0,909), sowie der Schätzwert der HR für das OS zwischen der ADA-negativen Subgruppe und dem Kontrollarm 0,663 (95-%-KI: 0,600; 0,732), siehe Graphiken 1 und 2.
• +Graphik 1: Meta-Analyse OS (unadjustiert) ADA – Positive Patienten im Vergleich zur Kontrolle
• +(image)
• +Graphik 2: Meta-Analyse OS (unadjustiert) ADA – Negative Patienten im Vergleich zur Kontrolle
• +(image)
• +
• -Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, ADA -Status, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status.
• +Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status. Zu den Auswirkungen des ADA-Status auf die Wirksamkeit, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen, Abschnitt klinische Wirksamkeit».
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt. In klinischen Studien mit Tecentriq war die mediane Atezolizumab Clearance in Patienten, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, um 22% (Bereich zwischen 18% und 49%) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN). Von Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN). Von Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -In einer Studie an Cynomolgus-Affen mit Exposition gegenüber Hämocyanin der Schlüsselloch-Napfschnecke (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) als T-Zell-abhängiges Antigen wurde 50 mg Atezolizumab pro kg per i.v. Injektion für bis zu 26 Wochen gut vertragen. Bei Cynomolgus-Affen, die KLH verabreicht bekamen, traten keine unerwarteten oder neuartigen Toxizitäten auf. Die langfristige Verabreichung von Atezolizumab führte zu einer nicht-signifikanten Verringerung der primären IgM- und der primären und sekundären IgG-Antworten auf KLH. Wenngleich die toxikologische Bedeutung aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Studie verwendeten Tiere und der hohen Variabilität unter den Tieren ungewiss ist, ist daraus zu schliessen, dass Atezolizumab möglicherweise primäre und sekundäre IgG-Antworten auf T-Zell-abhängige Antigene verringert.
• +In einer Studie an Cynomolgus-Affen mit Exposition gegenüber Hämocyanin der Schlüsselloch-Napfschnecke (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) als T-Zell-abhängiges Antigen wurde 50 mg Atezolizumab pro kg per i.v. Injektion für bis zu 26 Wochen gut vertragen. Bei Cynomolgus-Affen, die KLH verabreicht bekamen, traten keine unerwarteten oder neuartigen Toxizitäten auf. Die langfristige Verabreichung von Atezolizumab führte zu einer nicht-signifikanten Verringerung der primären IgM- und der primären und sekundären IgG-Antworten auf KLH. Wenngleich die toxikologische Bedeutung aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Studie verwendeten Tiere und der hohen Variabilität unter den Tieren ungewiss ist, ist daraus zu schliessen, dass Atezolizumab möglicherweise primäre und sekundäre IgG-Antworten auf T-Zellabhängige Antigene verringert.
• -Januar 2021.
• +April 2021.