• -Lonsurf ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien.
• +Lonsurf ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien.
• +Lonsurf ist in Kombination mit Bevacizumab indiziert bei Erwachsenen mit einem metastasiertem kolorektalen Karzinom, die zuvor mit höchstens zwei Behandlungsprotokollen behandelt wurden. Diese Behandlungen beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und/oder, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien und bei denen es zur Krankheitsprogression kam oder die ihre letzte Behandlung nicht tolerierten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Lonsurf bei Erwachsenen in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung eines metastasiertem kolorektalen Karzinoms verwendet, so beträgt die Dosierung von Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation zu Bevacizumab.
• +
• -35 mg/m2 <1,07 35 1 1 70
• +35 mg/m2 < 1,07 35 1 1 70
• -a Wiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden oder nicht.
• +aWiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden oder nicht.
• -·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• +·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz ) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• -30 mg/m2 <1,09 30 2 0 60
• +30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60
• -25 mg/m2 <1,10 25a 2a 1a 50a
• +25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a
• -20 mg/m2 <1,14 20 0 1 40
• +20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40
• -a Bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
• +aBei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
• -Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man eine höhere Toxizität von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• +Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• -Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 5 folgen.
• -Tabelle 5: Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nach Körperoberfläche (KOF)
• +Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, die mit der Kombination von Lonsurf und Bevacizumab behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)
• +Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal
• +täglich empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• +Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den
• +Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3
• +und Tabelle 5 folgen.
• +Tabelle 5 - Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nach Körperoberfläche (KOF)
• -20 mg/m2 <1.14 20 0 1 40
• +20 mg/m2 < 1.14 20 0 1 40
• -15 mg/m2 <1.15 15 1 0 30
• +15 mg/m2 < 1.15 15 1 0 30
• -a Bei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8.19 mg am Morgen und 2 Tabletten 15 mg/6.14 mg am Abend einnehmen
• +aBei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8.19 mg am Morgen und 2 Tabletten 15 mg/6.14 mg am Abend einnehmen
• -Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
• +Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Knochenmarksuppression
• +Behandlung in Kombination mit Bevacizumab
• +Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab angewendet, so sind die in der Fachinformation für Bevacizumab erwähnten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Insbesondere in Bezug auf die bekannten unerwünschten Wirkungen von Bevacizumab: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Blutungen, Proteinurie und gastrointestinale Perforationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Knochenmarksuppression und Infektionen
• -Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
• -In der RECOURSE und TAGS-Studien erhielten 9,4 % respectiv 17,3% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
• +Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
• +In den Studien RECOURSE, TAGS und SUNLIGHT erhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der monotherapie Lonsurf-Gruppe G-CSF.
• +Bei der therapeutischen Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab in der Studie SUNLIGHT erhielten 29,3 % der Patienten, die in der Gruppe Lonsurf kombiniert mit Bevacizumab waren, G-CSF.
• -Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz gastrointestinaler Störungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
• +Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz gastrointestinaler Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall bei den Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab.
• -Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Anwendung von Lonsurf als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin var ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmacokintetik»).
• +Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Kombinationstherapie von Lonsurf mit Bevacizumab bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und unerwünschte Wirkungen (Grad 3 oder höher)
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (40,0 % vs. 22,8 %) und unerwünschter Ereignisse ≥Grad 3 (89,9 % vs. 67,0 %). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min liegen keine Daten vor.
• +
• -Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz leiden, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten unter Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Inzidenz einer Proteinurie war bei Patienten in kombinierter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab höher als bei Patienten unter Lonsurf als Monotherapie.
• +Bei Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnit «Pharmakokinetik»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
• +Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
• -Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen, die schwanger werden möchten, wird eine genetische Beratung und vor Beginn der Behandlung mit Lonsurf die Kryokonservation von Ovula oder Sperma empfohlen.
• -Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30 %) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit (34 % [1 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit (32 % [4 % ≥ Grad 3]), Anämie (32 % [12 % ≥ Grad 3]).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥2%), die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Übelkeit und Durchfall.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lonsurf als Monotherapie
• +Das Sicherheitsprofil von Lonsurf als Monotherapie beruht auf den zusammengefassten Daten von 1'114 Patienten mit einem metastasiertem kolorektalem Karzinom oder einem metastasiertem Magenkrebs aus kontrollierten klinischen Studien der Phase III.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30 %) sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit ( 31 % [1 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit ( 31 % [4 % ≥ Grad 3]) und Anämie ( 30 % [11 % ≥ Grad 3]).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥2%), die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, Anämie, Müdigkeit, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe und Nausea.
• +Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab
• +Falls Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab verwendet wird, sind die in der Fachinformation von Bevacizumab erwähnten unerwünschten Wirkungen zu beachten.
• +Das Sicherheitsprofil von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab beruht auf den Daten von 246 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom einer kontrollierten klinischen Phase III-Studie (SUNLIGHT).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30 %) waren Neutropenie (69 % [48 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit, (35 % [3% ≥ Grad 3]) und Übelkeit (33 % [1 % ≥ Grad 3]).
• +Neutropenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Übelkeit und Anämie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2 %) die zum Behandlungsabbruch, zur Dosisreduktion,zur Verschiebung einer Verabreichung oder Unterbrechung von Lonsurf führten, wenn dieses in Kombination mit Bevacizumab verwendet wurde.
• +Bei Anwendung von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war die Häufigkeit der folgenden unerwünschten Wirkungen erhöht (≥5%) im Vergleich zur Verwendung von Lonsurf als Monotherapie: Neutropenie (69 % vs. 53 %), schwere Neutropenie (48 % vs. 34 %), Thrombozytopenie (24 % vs. 16 %) und Stomatitis (11 % vs. 6 %). Einen Unterschied zwischen 1 %> und <5 % beobachtete man für Hypertonie, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Mundgeschwüre, Hyperbilirubinämie, Arthralgie, Müdigkeit und erhöhte Leberenzyme, und einen Unterschied ≤1 % für Infektion, Gingivitis, Schwindel, Kopfschmerzen, Rhinorrhoe, Kolitis, Erkrankung der Mundhöhle, aufgetriebener Bauch, anale Entzündung, Flatulenz, Onychopathie, Myalgie, Muskelschwäche, Schmerzen in den Gliedmassen, Menstruationsstörungen und Gewichtsverlust.
• +In der SUNLIGHT-Studie waren die folgenden für Bevacizumab bekannten unerwünschten Wirkungen häufiger in der Gruppe Lonsurf plus Bevacizumab als in der Gruppe Lonsurf als Monotherapie: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Hämorrhagie, Proteinurie und gastrointestinale Perforation. Diese Unterschiede betrugen <10 % zwischen den zwei Behandlungsgruppen und zwar 11 % vs. 2 % für die Hypertonie, 11,8 % vs. 3,7 % für Hämorrhagie, 4,9 % vs. 3,7 % für thromboembolische Ereignisse, 2,4 % vs. 1,6 % für gastrointestinale Perforation; Proteinurie wurde nur im Studienarm in Kombination mit Bevacizumab berichtet, mit einer Inzidenz von 4,9 %.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) sowie der 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS) sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion der unteren Atemwege.
• -Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Gingivitis, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidia Infektion, bakterielle Infektion, Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Konjunktivitis, Neutropenische Sepsis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Krebsschmerzen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (52.88%), Leukopenie (27.42%), Anämie (31.80%), Thrombozytopenie (18.09%).
• -Häufig: febrile Neutropenie, Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Leukozytose, Erythropenie, Monozytose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (23,27%).
• -Häufig: Hypoalbuminämie.
• -Gelegentlich: Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Gicht.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie.
• -Gelegentlich: Neurotoxizität, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennengefühl, Lethargie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Diplopie, Katarakt, trockenes Auge.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo, Ohrenbeschwerden.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Angina pectoris, Arrhythmie, Palpitationen.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Embolie, Hypertonie, Hypotonie, Flush.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinitis, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis, Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (20,74%), Übelkeit (33,99%), Erbrechen, (16,47%).
• -Häufig: Abdominalschmerz, Obstipation, Stomatitis, Erkrankung des Mundraumes.
• -Gelegentlich: hämorrhagische Enterokolitis, Gastrointestinalblutung, akute Pankreatitis, Aszites, Ileus, Subileus, Kolitis, Gastritis, Refluxgastritis, Ösophagitis, gestörte Magenentleerung, aufgetriebener Bauch, Analentzündung, Mundulzeration, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Proktalgie, Polyp an der Wangenschleimhaut, Zahnfleischbluten, Glossitis, Parodontose, Zahnerkrankung, Brechreiz, Flatulenz, Mundgeruch.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Hyperbilirubinämie.
• -Gelegentlich: Hepatotoxizität, Gallenblasendilatation.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromc, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut.
• -Gelegentlich: Exfoliation der Haut, Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Erythem, Akne, Hyperhidrosis, Blasen, Nagelerkrankung.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettaler Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Proteinurie.
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz, nichtinfektiöse Zystitis, Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Hämaturie, Leukozyturie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (32,14%).
• -Häufig: Fieber, Ödem, Schleimhautentzündung, Unwohlsein.
• -Gelegentlich: Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Xerose, Unbehagen.
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhte Leberenzyme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Verlängerung des QT-Intervall, International Normalized Ratio (INR) erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Blutharnstoff erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, C-reaktives Protein erhöht, Hämatokrit erniedrigt.
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE), 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS), 246 Patienten mit Lonsurf als Monotherapie und 246 Patienten mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Verlauf einer kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) zum metastasiertem kolorektalen Karzinom sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• +Unerwünschte Wirkungen, von denen bekannt ist, dass sie unter Lonsurf allein oder in Kombination mit Bevacizumab auftreten, können während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln in Kombination auftreten, auch wenn diese unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien zur Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Organsystemklassen (MedDRA)a Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit (n = 1360)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der unteren Atemwege Gelegentlich
• +Neutropenische Sepsis Gelegentlich
• +Infektion der Gallenwege Gelegentlich
• +Infektion Gelegentlich
• +Harnwegsinfekt Gelegentlich
• +Bakterielle Infektion Gelegentlich
• +Candida-Infektion Gelegentlich
• +Konjunktivitis Gelegentlich
• +Herpes zoster Gelegentlich
• +Grippe Gelegentlich
• +Infektion der oberen Atemwege Gelegentlich
• +infektiöse Enteritis Selten
• +septischer Schockb Selten
• +Gingivitis Gelegentlich
• +Tinea pedis Selten
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Krebsschmerzen Gelegentlich
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig (29,41 %)
• +Neutropenie Sehr häufig (55,96 %)
• +Leukopenie Sehr häufig (20,81 %)
• +Thrombozytopenie Sehr häufig (17,65 %)
• +Febrile Neutropenie Häufig
• +Lymphopenie Häufig
• +Panzytopenie Gelegentlich
• +Erythropenie Gelegentlich
• +Leukozytose Gelegentlich
• +Monozytopenie Gelegentlich
• +Monozytose Gelegentlich
• +Granulozytopenie Selten
• +Erhöhung der INR (international normalized ratio) Gelegentlich
• +Abnahme des Hämatokrits Gelegentlich
• +Zunahme der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit Selten
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Sehr häufig (18,38 %)
• +Gewichtsverlust Häufig
• +Hypalbuminämie Häufig
• +Dehydratation Gelegentlich
• +Hyperglykämie Gelegentlich
• +Hyperkaliämie Gelegentlich
• +Hypokalzämie Gelegentlich
• +Hypokaliämie Gelegentlich
• +Hyponatriämie Gelegentlich
• +Hypophosphatämie Gelegentlich
• +Gicht Selten
• +Hypernatriämie Selten
• +Psychiatrische Erkrankungen Angst Gelegentlich
• +Schlaflosigkeit Gelegentlich
• +Erkrankungen des Nervensystems Geschmackstörung Häufig
• +Schwindelgefühl Gelegentlich
• +Kopfschmerz Gelegentlich
• +Periphere Neuropathie Gelegentlich
• +Parästhesie Gelegentlich
• +Lethargie Gelegentlich
• +Neurotoxizität Gelegentlich
• +Brennendes Gefühl Selten
• +Dysästhesie Selten
• +Hyperästhesie Selten
• +Hypästhesie Selten
• +Synkope Selten
• +Augenerkrankungen Katarakt Selten
• +Diplopie Selten
• +Trockenes Auge Selten
• +Verschwommenes Sehen Selten
• +Sehschärfe vermindert Selten
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Gelegentlich
• +Höhrbeschwerden Selten
• +Herzerkrankungen Angina pectoris Gelegentlich
• +Arrhytmie Gelegentlich
• +Palpitationen Gelegentlich
• +Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm Selten
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Gelegentlich
• +Hitzewallungen Gelegentlich
• +Hypotonie Gelegentlich
• +Embolie Selten
• +Hämorrhagie Sehr selten
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Häufig
• +Lungenembolieb Gelegentlich
• +Stimmstörung (Dysphonie) Gelegentlich
• +Husten Gelegentlich
• +Epistaxis Gelegentlich
• +Rhinorrhoe Gelegentlich
• +Oropharyngeale Schmerzen Selten
• +Pleuraerguss Selten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (18,82 %)
• +Erbrechen Sehr häufig (15,51 %)
• +Übelkeit Sehr häufig (31,47 %)
• +Abdominalschmerz Häufig
• +Stomatitis Häufig
• +Obstipation Häufig
• +Okklusion Gelegentlich
• +Gastrointestinale Blutung Gelegentlich
• +Kolitis Gelegentlich
• +Mundgeschwür Häufig
• +Erkrankung der Mundhöhle Häufig
• +Bauch aufgetrieben Gelegentlich
• +anale Entzündung Gelegentlich
• +Dyspepsie Gelegentlich
• +Flatulenz Gelegentlich
• +Gastritis Gelegentlich
• +Gastroösophagealer Reflux Gelegentlich
• +Glossitis Gelegentlich
• +Unvollständige Magenentleerung Gelegentlich
• +Brechreiz Gelegentlich
• +Zahnerkrankung Gelegentlich
• +Ascites Selten
• +Akute Pankreatitis Selten
• +Subokklusion Selten
• +Schlechter Atem (Mundgeruch) Selten
• +Polyp der Mundhöhle Selten
• +Hämorrhagische Enterokolitis Selten
• +Zahnfleischbluten Selten
• +Ösophagitis Selten
• +Parodontale Erkrankungen Selten
• +Proktalgie Selten
• +Magen-Reflux Selten
• +Magenperforation Sehr selten
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie Häufig
• +Hepatotoxizität Gelegentlich
• +Dilatation der Gallenwege Selten
• +Erhöhte Leberenzyme Häufig
• +Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Häufig
• +Erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut Gelegentlich
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Häufig
• +Trockene Haut Häufig
• +Pruritus Häufig
• +Ausschlag Häufig
• +Onychopathie Gelegentlich
• +Hand-Fuss-Syndrom Gelegentlich
• +Akne Gelegentlich
• +Hyperhidrose Gelegentlich
• +Urtikaria Gelegentlich
• +Blasen Selten
• +Erythem Selten
• +Photosensibilitätsreaktion Selten
• +Exfoliation der Haut Selten
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Gelegentlich
• +Myalgie Gelegentlich
• +Muskelschwäche Gelegentlich
• +Schmerzen in den Gliedmassen Gelegentlich
• +Knochenschmerzen Gelegentlich
• +Unbehagen in den Gliedmassen Gelegentlich
• +Muskuläre Spasmen Gelegentlich
• +Schwellung der Gelenke Selten
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie Häufig
• +Niereninsuffizienz Gelegentlich
• +Hämaturie Gelegentlich
• +Miktionsstörungen Gelegentlich
• +Erhöhung des Kreatinins im Blut Gelegentlich
• +Nicht infektiöse Zystitis Selten
• +Leukozyturie Selten
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menstruationsstörungen Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Verminderung der Gesamtproteine Selten
• +Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP) Gelegentlich
• +Müdigkeit Sehr häufig (31,54 %)
• +Fieber Häufig
• +Entzündung der Schleimhäute Häufig
• +Unwohlsein Häufig
• +Ödem Häufig
• +Veränderter Allgemeinzustand Gelegentlich
• +Schmerz Gelegentlich
• +Gefühl einer veränderten Körpertemperatur Gelegentlich
• +Erhöhter Harnstoff im Blut Gelegentlich
• +Xerose (Xerosis cutis) Selten
• +
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und ergänzende Informationen
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz Auftreten folgender Ereignisse beobachtet:
• -·Kolorektales Karzinom (RECOURSE): Grad 3 oder 4 Neutropenie (48 % gegenüber 30 %), Grad 3 Anämie (26 % gegenüber 12 %), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26 % gegenüber 18 %) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9 % gegenüber 2 %).
• -·Magenkarzinom (TAGS): Grad 3 oder 4 erniedrigte Neutrophilenzahl (17% vs. 6,6%), Grad 1 bis 4 verminderter Appetit (37,3% vs. 31,9%), Grad 1 bis 4 Asthenie (22,2% vs. 17,0%) und Grad 1 bis 3 Stomatitis (7,2% bis 2,2%).
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf als Monotherapie erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz (>5 % )unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet: Neutropenie (58,9 % vs. 48,2 %), schwere Neutropenie (41,3 % vs. 27,9 %), Anämie (36,5% vs. 25,2 %), schwere Anämie (14,1 % vs. 8,9 %), verminderter Appetit (22,6 % vs. 17,4 %) und Thrombozytopenie (21,4 % vs. 12,1 %).
• +Die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelten Patienten im Alter von 65 Jahren und älter hatten eine höhere (≥5 %) Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren: Neutropenie (75,0 % vs. 65,1 %), schwere Neutropenie (57,0 % vs. 41,8 %), Müdigkeit (39,0 % vs. 32,2 %), Thrombozytopenie (28,0 % vs. 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % vs. 8,9 %).
• -In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
• +In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
• +In klinischen Studien mit der Kombination mit Bevacizumab traten behandlungsbedingte Infektionen bei Patienten, die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, ähnlich häufig auf (2,8 %) wie bei Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden (2,4 %).
• +
• -Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III war eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie bei den mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den klinischen Studien in Kombination mit Bevacizumab hatte 1 Patient (0,4 %) unter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab eine Proteinurie des Schweregrades 2 im Zusammenhang mit der Behandlung; bei keinem Patienten unter Behandlung mit Lonsurf trat eine Proteinurie auf (siehe «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• -In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6 % gegenüber 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• -Unerwünschte Wirkungen nach der Markteinführung
• -
• +In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangene Radiotherapie (54,6 % gegenüber 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• -Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTcI-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)
• +Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTc-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)
• +a Der Schätzwert und das zweiseitige 90 %-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells. Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.
• +
• -a Der Schätzwert und das zweiseitige 90 %-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells.
• -Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit).
• -Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• +Randomisierte Phase-III-Studie mit Lonsurf als Monotherapie im Vergleich zu Placebo
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit). Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• -p-Wertc < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +p-Wert c < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +aZweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson. b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden. c Normal-Approximation. d Zweiseitiger Fisher-Test.
• +
• -a Zweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.
• -b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden.
• -c Normal-Approximation.
• -d Zweiseitiger Fisher-Test.
• +Randomisierte Phase-III-Studie mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich mit Lonsurf
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab wurde in einer internationalen randomisierten offenen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom beurteilt, die zuvor ein therapeutisches Schema von maximal zwei systemischen Behandlungen für fortgeschrittene Krankheiten erhalten hatten, darunter Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin, ein monoklonaler anti-VEGF-Antikörper und/oder ein monoklonaler anti-EGFR-Antikörper für Patienten mit einem Tumor vom RAS-Wildtyp. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt.
• +Insgesamt 492 Patienten wurden 1:1 randomisiert, entweder in den Studienarm mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab (n=246) oder in den Studienarm mit Lonsurf als Monotherapie (n=246).
• +Die Patienten erhielten Lonsurf (Anfangsdosis 35 mg/m2) per os zweimal täglich an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 eines jeden 28tägigen Zyklus, allein oder in Kombination mit Bevacizumab (5 mg/kg) intravenös verabreicht alle 2 Wochen (an den Tagen 1 und 15) eines jeden 4-wöchigen Zyklus. Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, einer Proteinurie ≥1 g/24 h oder 2+ im Urin-Teststreifen, einem thromboembolischen Ereignis mit Ursprung aus einer tiefen Vene oder einer Hämorrhagie/einer Blutung des Grades ≥3 in den 4 Wochen vor der Randomisierung, einer bekannte Gerinnungsstörung oder einem thromboembolischen Ereignis an einer tiefen Arterie im Verlauf der 6 letzten Monate.
• +Patienten mit einem ECOG PS 2 wurden ausgeschlossen.
• +Die Behandlung wurde beibehalten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung). Die Parameter bei Aufnahme in die Studie waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen den zwei Studienarmen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Intervall 20-90), wobei 44 % ≥65 Jahre und 12 % ≥75 Jahre alt waren. 52 % der Patienten waren Männer, 95 % waren Kaukasier, 46 % hatten eine Punktzahl (Score) 0 auf der ECOG-Leistungsskala und 54 % hatten eine Punktzahl von 1. Primäre Krankheitslokalisation war das Kolon (73 %) oder das Rektum (27 %). Insgesamt 71 % der Patienten hatten einen Status mit RAS-Mutante. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Monate in der Gruppe Lonsurf-Bevacizumab und 2 Monate in der Gruppe Lonsurf. Insgesamt 92 % der Patienten hatten zuvor für ihr fortgeschrittenes kolorektales Karzinom zwei Schemata einer Tumortherapie erhalten, 5 % hatten 1 Schema und 3 % mehr als 2 Schemata erhalten. Alle Patienten hatten vorher Fluoropyrimidin bekommen, 99,8% bzw. 98,4% bekamen Irinotecan bzw. Oxaliplatin (aber 100 % der Patienten hatten Irinotecan und Oxaliplatin im Verlauf ihrer Krankheit erhalten, d.h. in der neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierenden Phase). 72 % hatten zuvor eine Behandlung mit monoklonalem anti-VEGF Antikörper erhalten und 94 % der Patienten mit RAS Wildtyp-Status eine vorgängige Behandlung mit monoklonalem anti-EGFR Antikörper4.
• +Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab induzierte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens sowie des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Lonsurf als Monotherapie.
• +Tabelle 8: Ergebnisse der Wirksamkeit im Verlauf der klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (Ende der Datenerhebung: 19. Juli 2022)
• + Lonsurf plus Bevacizumab (n = 246) Lonsurf (n = 246)
• +Gesamtüberleben
• +Zahl der Todesfälle, n (%) 148 (60,2) 183 (74,4)
• +Medianes Gesamtüberleben (Monate)a [95 %-KI] 10,8 [9,4, 11,8] 7,5 [6,3 8,6]
• +Hazard ratio (relatives Risiko) [95 %-KI] 0,61 [0,49, 0,77]
• +p-Wert <0,001 (unilateral)
• +Progressionsfreies Überleben (gemäss Prüfarzt)
• +Zahl der Progressionen oder Todesfälle, n (%) 206 (83,7) 236 (95,9)
• +Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) [95 %-KI] 5,6 [4,5, 5,9] 2,4 [2,1, 3,2]
• +Hazard ratio [95 %-KI] 0,44 [0,36, 0,54]
• +p-Wert <0,001 (unilateral)
• +
• +a Schätzwerte nach Kaplan-Meier
• +b Methodologie nach Brookmeyer und Crowley
• +c Stratifizierter log-rank Test (Strata: Region, Zeit seit der Diagnose der ersten Metastase, Status des RAS Gens)
• +d Methodologie nach Kalbfleish und Prentice log-log Transformation
• -Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, die Anfangsdosierung betrug 35 mg/m2/Dosis. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, die Anfangsdosierung betrug 35 mg/m2/Dosis. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• -Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer hazard ratio (HR) von 0,69; Vertrauensbereich (95 % CI [0,56 -0,85]; p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf plus BSC-Gruppe vs. 3,6 Monate (95 % CI [3,1-4,1]) in der Placebo plus BSC-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %. Bei den 48 Patienten, die zuvor keine Taxane erhalten hatten, konnte kein Vorteil von Lonsurf entsprechend der Hazard Ratio (1,14) festgestellt werden, obwohl das mediane Überleben mit Lonsurf länger war (7,8 Monate gegenüber 5,4 Monaten in der Placebo-Gruppe).
• -PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47-0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom
• +Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen
• +statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC
• +mit einer hazard ratio (HR) von 0,69; Vertrauensbereich (95 % CI [0,56 -0,85]; p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf plus BSC-Gruppe vs. 3,6 Monate (95 % CI [3,1-4,1]) in der Placebo plus BSC-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %. Bei den 48 Patienten, die zuvor keine Taxane erhalten hatten, konnte kein Vorteil von Lonsurf entsprechend der Hazard Ratio (1,14) festgestellt werden, obwohl das mediane Überleben mit Lonsurf länger war (7,8 Monate gegenüber 5,4 Monaten in der Placebo-Gruppe). PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47-0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom
• -Median OS (Monate)a [IC 95%]b 5.7 [4.8; 6.2] 3.6 [3.1; 4.1]
• -Hazard ratio [IC 95%] 0.69 [0.56; 0.85]
• +Median OS (Monate)a [CI 95%]b 5.7 [4.8; 6.2] 3.6 [3.1; 4.1]
• +Hazard ratio [CI 95%] 0.69 [0.56; 0.85]
• -Anzahl Ereignisse « Progression oder Tod », N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
• -Median PFS (Monate)a [IC 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• -Hazard ratio [IC 95%] 0.57 [0.47; 0.70]
• +Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
• +Median PFS (Monate)a [CI 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• +Hazard ratio [CI 95%] 0.57 [0.47; 0.70]
• -a Kaplan-Meier-Schätzungen
• -b nach der Methode von Brookmeyer/Crowley
• +a Kaplan-Meier-Schätzungenb nach der Methode von Brookmeyer/Crowley
• -Tabelle 9: Beste Gesamtansprechrate (ORR)/), Krankheits-Kontrollrate (DCR) (auswertbare Population für Tumoransprechen, N = 435)
• +Tabelle 10: Beste Gesamtansprechrate (ORR)/), Krankheits-Kontrollrate (DCR) (auswertbare Population für Tumoransprechen, N = 435)
• -Beste Gesamtansprechrate n (%) IC 95% n (%) IC 95%
• +Beste Gesamtansprechrate n (%) CI 95% n (%) CI 95%
• -Differenz des ORR (Lonsurf – placebo [IC 95%] b 2.4 [-0.9, 5.7]
• +Differenz des ORR (Lonsurf – placebo [CI 95%] b 2.4 [-0.9, 5.7]
• -Differenz des DCR (Lonsurf – placebo) [IC 95%] b 29.7 [21.6, 37.7]
• +Differenz des DCR (Lonsurf – placebo) [CI 95%] b 29.7 [21.6, 37.7]
• +aNicht bewertbar = Patienten ohne Tumorbeurteilung während der Behandlungszeit der Studie und: 1) krebsbedingter Tod oder 2) Abbruch der Behandlung aufgrund des klinischen Fortschreitens der Krankheit; b Gruppe TAS-102 minus Placebogruppe; c 2-seitig Fischer-Test
• +
• -a Nicht bewertbar = Patienten ohne Tumorbeurteilung wärhend der Behandlungszeit der Studie und: 1) krebsbedingter Tod oder 2) Abbruch der Behandlung aufgrund des klinischen Fortschreitens der Kankheit;
• -b Gruppe TAS-102 minus Placebogruppe;
• -c 2-seitig Fischer-Test
• -Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschliesslich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; ≥65 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, geographische Region (Japan; ex-Japan), ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥4), Zeit seit der Metastasendiagnose (< 24; ≥24 Monate), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang), Anzahl der Metastasen (<3; ≥3) und HER2-Status. Auf der anderen Seite wurde bei den 81 Patienten, die zuvor keine Taxane erhielten, die Wirksamkeit von Lonsurf nicht gefunden (HR=1,14, 95%IC von 0,55 bis 2,36).
• +Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschliesslich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; ≥65 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, geographische Region (Japan; ex-Japan), ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥4), Zeit seit der Metastasendiagnose (< 24; ≥24 Monate), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang), Anzahl der Metastasen (<3; ≥3) und HER2-Status. Auf der anderen Seite wurde bei den 81 Patienten, die zuvor keine Taxane erhielten, die Wirksamkeit von Lonsurf nicht gefunden (HR=1,14, 95% CI von 0,55 bis 2,36).
• +In der SUNLIGHT-Studie waren 58 Patienten (12 %) 75 Jahre und älter und unter diesen war ein Patient 85 Jahre oder älter. Die Wirksamkeit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war im Hinblick auf das Gesamtüberleben ähnlich bei den Patienten im Alter <65 Jahren und denjenigen ≥65 Jahren.
• +
• -Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil.
• +Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil
• -Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t½) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• -Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t½ 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• +Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• +Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t1/2 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• -In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t½) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t1/2) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Der beobachtete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Der beobachtete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet.
• -August 2022
• +September 2023