• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
• +Tablettenkern:
• +Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• +Lactose Monohydrat 90.735 mg, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
• +Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• +Lactose Monohydrat 120.980 mg, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
• -Neutrophile Granulozyten <0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l
• -Thrombozyten <50 × 109/l ≥ 75 × 109/l
• +Neutrophile Granulozyten < 0,5 × 109/l ≥1,5 × 109/l
• +Thrombozyten < 50 × 109/l ≥75 × 109/l
• -·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l) , die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz ) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• +·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• -Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal
• -täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• +Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• -Ethnische Eigenheiten : Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -In der RECOURSE und TAGS-Studien erhielten 9,4% respectiv 17,3% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
• +In der RECOURSE und TAGS-Studien erhielten 9,4 % respectiv 17,3% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
• -Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance <15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• +Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (53% [34% ≥ Grad 3]), Übelkeit (34% [1% ≥ Grad 3]), Müdigkeit (32% [4% ≥ Grad 3]), Anämie (32% [12% ≥ Grad 3]).
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30 %) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit (34 % [1 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit (32 % [4 % ≥ Grad 3]), Anämie (32 % [12 % ≥ Grad 3]).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• -Häufig: Infektion der unteren Atemwege.Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Gingivitis, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidia Infektion, bakterielle Infektion, Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Konjunktivitis, Neutropenische Sepsis.
• +Häufig: Infektion der unteren Atemwege.
• +Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Gingivitis, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidia Infektion, bakterielle Infektion, Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Konjunktivitis, Neutropenische Sepsis.
• -·Kolorektales Karzinom (RECOURSE): Grad 3 oder 4 Neutropenie (48% gegenüber 30%), Grad 3 Anämie (26% gegenüber 12%), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26% gegenüber 18%) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9% gegenüber 2%).
• +·Kolorektales Karzinom (RECOURSE): Grad 3 oder 4 Neutropenie (48 % gegenüber 30 %), Grad 3 Anämie (26 % gegenüber 12 %), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26 % gegenüber 18 %) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9 % gegenüber 2 %).
• -In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8%) als bei Patienten mit Placebo (1,8%).
• +In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
• -Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (1,8%) als in der Placebogruppe (0,9%). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6% gegenüber 49,2%); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• +In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6 % gegenüber 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• +Unerwünschte Wirkungen nach der Markteinführung
• +
• - Schätzunga 90%-Vorhersageintervallea
• + Schätzunga 90 %-Vorhersageintervallea
• -a Der Schätzwert und das zweiseitige 90%-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells. Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.
• +a Der Schätzwert und das zweiseitige 90 %-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells.
• +Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.
• -Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61% waren männlich, 58% Kaukasier, 35% asiatisch/orientalisch und 1% der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62%) oder im Rektum (38%) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51% aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49% der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
• -Eine wie geplant nach 72% Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95% KI [0,58; 0,81]; p <0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6% in der Lonsurf- bzw. 17,6% in der Placebogruppe plus BSC.
• -Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95% KI [0,41; 0,57]; p <0,0001) (siehe Tabelle 6).
• +Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 % Kaukasier, 35 % asiatisch/orientalisch und 1 % der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
• +Eine wie geplant nach 72 % Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95 % KI [0,58; 0,81]; p < 0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6 % in der Lonsurf- bzw. 17,6 % in der Placebogruppe plus BSC.
• +Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95 % KI [0,41; 0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 6).
• -Medianes OS (Monate)a [95% KI]b 7,1 [6,5; 7,8] 5,3 [4,6; 6,0]
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,68 [0,58; 0,81]
• -p-Wert c <0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +Medianes OS (Monate)a [95 % KI]b 7,1 [6,5; 7,8] 5,3 [4,6; 6,0]
• +Hazard Ratio [95 % KI] 0,68 [0,58; 0,81]
• +p-Wertc < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• -Medianes PFS (Monate)a [95% KI]b 2,0 [1,9; 2,1] 1,7 [1,7; 1,8]
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,48 [0,41; 0,57]
• -p-Wertc <0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +Medianes PFS (Monate)a [95 % KI]b 2,0 [1,9; 2,1] 1,7 [1,7; 1,8]
• +Hazard Ratio [95 % KI] 0,48 [0,41; 0,57]
• +p-Wertc < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• -Eine nach 89% der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95% KI [0,59; 0,81]; p <0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1% bzw. 16,6%.
• +Eine nach 89 % der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % KI [0,59; 0,81]; p < 0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1 % bzw. 16,6 %.
• -Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95% KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95% KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95% KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95% KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95% KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95% KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
• -Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4% in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9% in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95% KI [21,5; 34,0]; p <0,0001) zwischen der Lonsurf- (44%) und der Placebogruppe (16%).
• +Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95 % KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95 % KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95 % KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95 % KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95 % KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95 % KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
• +Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4 % in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9 % in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95 % KI [21,5; 34,0]; p < 0,0001) zwischen der Lonsurf- (44 %) und der Placebogruppe (16 %).
• -Beste Tumoransprechrate (ORR) n (%) 95% KIa n (%) 95% KIa
• +Beste Tumoransprechrate (ORR) n (%) 95 % KIa n (%) 95 % KIa
• -Unterschied der ORR (Lonsurf–Placebo [95% KIc] 1,2 [–0,1; 2,5]
• +Unterschied der ORR (Lonsurf–Placebo [95 % KIc] 1,2 [–0,1; 2,5]
• -Unterschied der DCR (Lonsurf–Placebo [95% KIc] 27,7 [21,5; 34,0]
• -p-Wertd <0,0001
• -aZweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson. b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden. c Normal-Approximation. d Zweiseitiger Fisher-Test.
• -
• +Unterschied der DCR (Lonsurf–Placebo [95 % KIc] 27,7 [21,5; 34,0]
• +p-Wertd < 0,0001
• -Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95% KI [0,56; 0,78]; p <0,0001).
• +a Zweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.
• +b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden.
• +c Normal-Approximation.
• +d Zweiseitiger Fisher-Test.
• +Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95 % KI [0,56; 0,78]; p < 0,0001).
• -Das mediane Alter der 507 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 73% von Ihnen waren männlich, darüber hinaus alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im Magen (71,0%) oder im gastroösophagealen Übergang (28,6%) oder in beiden Regionen (0,4%). Die Anzahl der vorhergehenden Therapieregime zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug im Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8%) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100% eine Platintherapie und 90,5% eine Therapie mit Taxanen und nur 9,5% hatten zuvor keine Taxane erhalten. 33% der Patienten hatten Ramucirumab bekommen.
• -Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76% der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer hazard ratio (HR) von 0,69; Vertrauensbereich (95% CI [0,56 -0,85]; p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95% CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf plus BSC-Gruppe vs. 3,6 Monate (95% CI [3,1-4,1]) in der Placebo plus BSC-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2% bzw. 13,0%. Bei den 48 Patienten, die zuvor keine Taxane erhalten hatten, konnte kein Vorteil von Lonsurf entsprechend der Hazard Ratio (1,14) festgestellt werden, obwohl das mediane Überleben mit Lonsurf länger war (7,8 Monate gegenüber 5,4 Monaten in der Placebo-Gruppe). PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95% CI [0,47-0,70]; p <0,0001 (siehe Tabelle 8).
• +Das mediane Alter der 507 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 73 % von Ihnen waren männlich, darüber hinaus alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im Magen (71,0 %) oder im gastroösophagealen Übergang (28,6 %) oder in beiden Regionen (0,4 %). Die Anzahl der vorhergehenden Therapieregime zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug im Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8 %) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100 % eine Platintherapie und 90,5 % eine Therapie mit Taxanen und nur 9,5% hatten zuvor keine Taxane erhalten. 33 % der Patienten hatten Ramucirumab bekommen.
• +Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer hazard ratio (HR) von 0,69; Vertrauensbereich (95 % CI [0,56 -0,85]; p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf plus BSC-Gruppe vs. 3,6 Monate (95 % CI [3,1-4,1]) in der Placebo plus BSC-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %. Bei den 48 Patienten, die zuvor keine Taxane erhalten hatten, konnte kein Vorteil von Lonsurf entsprechend der Hazard Ratio (1,14) festgestellt werden, obwohl das mediane Überleben mit Lonsurf länger war (7,8 Monate gegenüber 5,4 Monaten in der Placebo-Gruppe).
• +PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47-0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 8).
• -Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
• -Median PFS (Monate)a [IC 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• +Anzahl Ereignisse « Progression oder Tod », N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
• +Median PFS (Monate)a [IC 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• -a Kaplan-Meier-Schätzungen b nach der Methode von Brookmeyer/Crowley c Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, ECOG-Status zu Baseline, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung).
• +a Kaplan-Meier-Schätzungen
• +b nach der Methode von Brookmeyer/Crowley
• +c Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, ECOG-Status zu Baseline, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung).
• -P-Wert c <0.0001
• -aNicht bewertbar = Patienten ohne Tumorbeurteilung wärhend der Behandlungszeit der Studie und: 1) krebsbedingter Tod oder 2) Abbruch der Behandlung aufgrund des klinischen Fortschreitens der Kankheit; b Gruppe TAS-102 minus Placebogruppe; c 2-seitig Fischer-Test
• -
• +P-Wert c < 0.0001
• -Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschliesslich Geschlecht, Alter (<65 Jahre; ≥65 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, geographische Region (Japan; ex-Japan), ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥4), Zeit seit der Metastasendiagnose (<24; ≥24 Monate), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang), Anzahl der Metastasen (<3; ≥3) und HER2-Status. Auf der anderen Seite wurde bei den 81 Patienten, die zuvor keine Taxane erhielten, die Wirksamkeit von Lonsurf nicht gefunden (HR=1,14, 95%IC von 0,55 bis 2,36).
• +a Nicht bewertbar = Patienten ohne Tumorbeurteilung wärhend der Behandlungszeit der Studie und: 1) krebsbedingter Tod oder 2) Abbruch der Behandlung aufgrund des klinischen Fortschreitens der Kankheit;
• +b Gruppe TAS-102 minus Placebogruppe;
• +c 2-seitig Fischer-Test
• +Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschliesslich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; ≥65 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, geographische Region (Japan; ex-Japan), ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥4), Zeit seit der Metastasendiagnose (< 24; ≥24 Monate), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang), Anzahl der Metastasen (<3; ≥3) und HER2-Status. Auf der anderen Seite wurde bei den 81 Patienten, die zuvor keine Taxane erhielten, die Wirksamkeit von Lonsurf nicht gefunden (HR=1,14, 95%IC von 0,55 bis 2,36).
• -Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57% der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3% mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27% der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50% in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
• +Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57 % der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27 % der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50 % in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40% geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96%, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
• +Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96 %, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
• -Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil
• +Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60% der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55% der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3% der verabreichten Dosis aus.
• -Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77% der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27% renaler und 50% fäkaler Elimination zusammen.
• +Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55 % der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3 % der verabreichten Dosis aus.
• +Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77 % der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammen.
• -Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1%).
• +Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).
• -Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57%) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33%) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr <89 ml/min), und 47 Patienten (9%) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr <89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• +Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr < 89 ml/min), und 47 Patienten (9 %) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• +Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr < 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr <15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -66219 (Swissmedic).
• +66219 Swissmedic
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
• +Servier (Suisse) S.A.
• +1202 Genève
• -Mai 2020.
• +August 2022