• +Malignes Pleuramesotheliom
• +Keytruda ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem nicht-epitheloidem malignem Pleuramesotheliom (MPM) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Für BTC-Patienten, die mit Keytruda in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen. Für Cisplatin konnte die Behandlung über maximal 8 Zyklen verabreicht werden und für Gemcitabin konnte die Behandlung über 8 Zyklen hinaus fortgesetzt werden.
• +Für BTC-Patienten, die mit Keytruda in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen. Für Cisplatin kann die Behandlung über maximal 8 Zyklen verabreicht werden, und für Gemcitabin kann die Behandlung über 8 Zyklen hinaus fortgesetzt werden.
• -Zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität verabreicht werden.
• -Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte Keytruda bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
• -Für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung von resezierbarem NSCLC sollten Patienten mit neoadjuvantem Keytruda in Kombination mit Chemotherapie für 12 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschliesst, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit Keytruda als Monotherapie für 39 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In allen anderen zugelassenen Indikationen mit Keytruda als Monotherapie, in Kombination mit Chemotherapie plus Bevacizumab oder Trastuzumab oder in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib, sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
• +Zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität verabreicht werden.Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte Keytruda bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.Für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung von resezierbarem NSCLC sollten Patienten mit neoadjuvantem Keytruda in Kombination mit Chemotherapie für 12 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschliesst, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit Keytruda als Monotherapie für 39 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +In allen anderen zugelassenen Indikationen mit Keytruda als Monotherapie, in Kombination mit Chemotherapie, in Kombination mit Chemotherapie plus Bevacizumab oder Trastuzumab oder in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib, sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder RCT wurde in klinischen Studien bei 5711 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (53%), Übelkeit (53%), Diarrhö (35%), Müdigkeit/Erschöpfung (33%), Obstipation (31%), Erbrechen (28%), erniedrigte Neutrophilenzahl (28%), verminderter Appetit (27%) und Neutropenie (25%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 69%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit RCT 77%, bei Patienten mit Magenkarzinom mit oder ohne Trastuzumab 74% und bei Patienten mit BTC 85%.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder Radiochemotherapie (RCT) wurde in klinischen Studien bei 6334 Patienten mit NSCLC, MPM, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (52%), Anämie (51%), Müdigkeit/Erschöpfung (36%), Diarrhö (35%), Obstipation (32%), Erbrechen (28%), erniedrigte Neutrophilenzahl (27%), und verminderter Appetit (27%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 69%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit RCT 77%, bei Patienten mit Magenkarzinom mit oder ohne Trastuzumab 74%, bei Patienten mit BTC 85%, bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom 59% und bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44%.
• +Bei Patienten mit MPM, welche in Studie Keynote-483 Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie erhielten, wurden folgende unerwünschte Wirkungen in einer höheren Frequenz im Vergleich zum Gesamtpool der mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder RCT behandelten Patienten beobachtet: Müdigkeit/Erschöpfung (61% vs. 38%), Dyspnoe (29% vs. 14%); makulo-papulöser Hautausschlag (17% vs. 5%); Thoraxschmerz nicht-kardialen Ursprungs (14% vs. 1%) und Embolie (12% vs. 1%).
• -Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (53%), Neutropenie (25%), Thrombozytopenie (14%), Leukopenie (10%) Anämie (15%)
• -Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Lymphopenie Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie
• +Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (51%), Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (13%) Anämie (15%)
• +Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie
• -Selten Hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie, hämophagozytische Lymphohistiozytose Immunthrombozytopenie
• +Selten Hämolytische Anämie§, Erythrozytenaplasie, hämophagozytische Lymphohistiozytose Immunthrombozytopenie
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Periphere Neuropathie (13%), Kopfschmerzen (14%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• -Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Schwindel, Dysgeusie, Lethargie Synkope, Schwindel, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• -Gelegentlich Myasthenie-Syndrom§, Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, transitorische ischämische Attacke
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch)§ Myasthenie-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom§, Optikusneuritis Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Periphere Neuropathie (14%), Kopfschmerzen (14%), Schwindel (10%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• +Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Dysgeusie Synkope, Schwindel, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• +Gelegentlich Myasthenie-Syndrom§, Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie, Lethargie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, transitorische ischämische Attacke
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch)§ Myasthenie-Syndrom§, Guillain-Barré-Syndrom§, Myelitis, Optikusneuritis, Meningitis (aseptisch) Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• -Sehr häufig Dyspnoe (15%), Husten (18%) Dyspnoe (11%), Husten (16%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• +Sehr häufig Dyspnoe (15%), Husten (18%) Dyspnoe (12%), Husten (15%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• -Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (20%), Erbrechen (12%), Obstipation (15%) Diarrhö (35%), Erbrechen (28%), Übelkeit (53%), Abdominalschmerzen§ (19%), Obstipation (31%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• +Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (20%), Erbrechen (12%), Obstipation (15%) Diarrhö (35%), Übelkeit (52%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (19%), Obstipation (32%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• -Sehr häufig ALT erhöht (18%), AST erhöht (17%) ALT erhöht (19%), AST erhöht (18%)
• +Sehr häufig ALT erhöht (17%), AST erhöht (16%) ALT erhöht (19%), AST erhöht (18%)
• -Sehr häufig Pruritus§ (19%), Hautausschlag§ (20%) Alopezie (22%), Pruritus§ (14%), Hautausschlag§ (20%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• +Sehr häufig Pruritus§ (19%), Hautausschlag§ (20%) Hautausschlag§ (20%), Alopezie (23%), Pruritus§ (14%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• -Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (15%), Arthralgie (19%) Arthralgie (15%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (13%) Arthralgie (30%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (23%), Myositis§ (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• +Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (15%), Arthralgie (19%) Arthralgie (16%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (13%) Arthralgie (30%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (23%), Myositis§ (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Asthenie (12%), Ödeme§ (11%), Fieber (12%) Müdigkeit/Erschöpfung (33%), Asthenie (19%), Fieber (18%), Ödeme§ (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Asthenie (12%), Ödeme§ (11%), Fieber (12%) Müdigkeit/Erschöpfung (36%), Asthenie (17%), Fieber (18%), Ödeme§ (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• +Andere Krebsarten
• +
• -Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; p=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• +Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; p=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; p<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
• -Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; P<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.
• -Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; p<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.
• +Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; p<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• -In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; p=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; p<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von p<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; p=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,56 (95% KI: 0,46; 0,69; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 22,0 Monate (95% KI: 19,5; 24,5), gegenüber 10,6 Monaten (95% KI: 8,7; 13,6) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 48% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 46% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 27% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie betrug 0,49 (95% KI: 0,41; 0,59; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,0 Monate (95% KI: 8,1; 10,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 4,9 Monaten (95% KI: 4,7; 5,5) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 39% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 22% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 3% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 48% (95% KI: 43; 53) gegenüber 20% (95% KI: 15; 26) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P <0.0001, Miettinen-Nurminen Methode). Die mediane Ansprechdauer betrug 12,5 Monate (Bereich: 1,1+ bis 34,9+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 7,1 Monaten (Bereich: 2,4 bis 27,8+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 53% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 27% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,56 (95% KI: 0,46; 0,69; p<0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 22,0 Monate (95% KI: 19,5; 24,5), gegenüber 10,6 Monaten (95% KI: 8,7; 13,6) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 48% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 46% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 27% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie betrug 0,49 (95% KI: 0,41; 0,59; p<0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,0 Monate (95% KI: 8,1; 10,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 4,9 Monaten (95% KI: 4,7; 5,5) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 39% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 22% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 3% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 48% (95% KI: 43; 53) gegenüber 20% (95% KI: 15; 26) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (p<0.0001, Miettinen-Nurminen Methode). Die mediane Ansprechdauer betrug 12,5 Monate (Bereich: 1,1+ bis 34,9+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 7,1 Monaten (Bereich: 2,4 bis 27,8+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 53% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 27% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; P =0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; p=0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; P<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; P<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; P<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; p<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; p<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; p<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; p<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.
• -Die erste vorab festgelegte Interimsanalyse (medianes Follow-up von 21,4 Monaten (Bereich: 0,4 bis 50,6 Monate)) wurde nach 344 EFS-Ereignissen durchgeführt (139 für den Arm mit Pembrolizumab-in-Kombination-mit-Platin-haltiger-Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 205 für Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten wurde nicht erreicht (95% KI: 34,1, nicht erreicht) bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, und betrug 17,0 Monate (95% KI: 14,3; 22,0) bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,58 (95% KI: 0,46; 0,72; p <0,0001) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die Anzahl der Patienten mit pCR bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden, betrug 72/397 gegenüber 16/400. Die pCR-Rate betrug 18% (95% KI: 14,5; 22,3) vs. 4% (95% KI: 2,3; 6,4) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Der geschätzte pCR-Behandlungsunterschied betrug 14,2 (95% KI: 10,1; 18,7; P <0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode). Die Anzahl der Patienten mit mPR betrug im Behandlungsarm A (Pembrolizumab) 120/397 gegenüber 44/400 im Behandlungsarm B (Placebo). Die mPR-Rate betrug 30% (95% KI: 25,7; 35,0) vs. 11% (95% KI: 8,1; 14,5) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelt wurden. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschieds betrug 19,2 (95% KI: 13,9; 24,7; P <0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode).
• +Die erste vorab festgelegte Interimsanalyse (medianes Follow-up von 21,4 Monaten (Bereich: 0,4 bis 50,6 Monate)) wurde nach 344 EFS-Ereignissen durchgeführt (139 für den Arm mit Pembrolizumab-in-Kombination-mit-Platin-haltiger-Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 205 für Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten wurde nicht erreicht (95% KI: 34,1, nicht erreicht) bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, und betrug 17,0 Monate (95% KI: 14,3; 22,0) bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,58 (95% KI: 0,46; 0,72; p<0,0001) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die Anzahl der Patienten mit pCR bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden, betrug 72/397 gegenüber 16/400. Die pCR-Rate betrug 18% (95% KI: 14,5; 22,3) vs. 4% (95% KI: 2,3; 6,4) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Der geschätzte pCR-Behandlungsunterschied betrug 14,2 (95% KI: 10,1; 18,7; p<0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode). Die Anzahl der Patienten mit mPR betrug im Behandlungsarm A (Pembrolizumab) 120/397 gegenüber 44/400 im Behandlungsarm B (Placebo). Die mPR-Rate betrug 30% (95% KI: 25,7; 35,0) vs. 11% (95% KI: 8,1; 14,5) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelt wurden. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschieds betrug 19,2 (95% KI: 13,9; 24,7; p<0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode).
• +Malignes Pleuramesotheliom
• +Keynote-483: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei Patienten mit unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem oder metastasiertem MPM
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, Keynote-483, untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren nicht resezierbares fortgeschrittenes oder metastasiertes MPM ohne vorherige systemische Therapie für fortgeschrittene/metastasierende Erkrankungen. Patienten, die zuvor eine (neo)adjuvante cisplatin-basierte systemische Chemotherapie erhalten hatten, mussten die letzte Chemotherapiedosis mindestens 12 Monate vor der Aufnahme in die Studie erhalten haben. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen. Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innert 3 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie benötigten, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach histologischem Subtyp (epitheloid vs. nicht-epitheloid) stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) in einen der folgenden Behandlungsarme eingeteilt; Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht:
• +·Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=222). Pembrolizumab wurde vor der Chemotherapie an Tag 1 verabreicht.
• +·Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen (n=218).
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, die vom Prüfarzt gemäss modifiziertem RECIST 1.1 für Mesotheliom (mRECIST) beurteilt wurde, inakzeptable Toxizität festgestellt wurde oder maximal 24 Monate. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde 18 Wochen lang alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen.
• +Die 95 Patienten mit nicht-epitheloider Histologie in Keynote-483 (46 Patienten im Pembrolizumab-Kombinationsarm und 49 Patienten im Chemotherapiearm) waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: Medianes Alter 71 Jahren (76% 65 Jahre oder älter); 83% männlich; 85% von weisser Hautfarbe, 15% nicht angegeben oder unbekannt; 1% Hispanoamerikaner oder Latino; und 44% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, ORR und DoR, beurteilt durch BICR unter Verwendung von mRECIST.
• +In der Patientenpopulation mit nicht-epitheloider Histologie, betrug bei der finalen Analyse mit einem medianen Follow-up von 9,8 Monaten (Bereich: 0,9 bis 60,3 Monate) die Anzahl der OS-Ereignisse 37/46 (80%) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten, gegenüber 44/49 (90%) bei den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten. Das mediane OS in dieser Population betrug 12,3 Monate (95% KI: 8,7; 21,2) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten, gegenüber 8,2 Monaten (95% KI: 5,8; 9,8) bei den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten. Die OS-Hazard-Ratio bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten betrug 0,57 (95% KI: 0,36; 0,89).
• +Die Anzahl der PFS-Ereignisse in der Patientenpopulation mit nicht-epitheloider Histologie betrug 36/46 (78%) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten gegenüber 38/49 (78%) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Das mediane PFS in dieser Population betrug 7,1 Monate (95% KI: 4,5; 9,8) bei Patienten, die mit der Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelt wurden, gegenüber 4,5 Monaten (95% KI: 4,0; 6,4) bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Die PFS-Hazard-Ratio bei Patienten, die mit der Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelt wurden, gegenüber Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,47 (95% KI: 0,29; 0,77).
• +Die ORR bei Patienten mit nicht-epitheloider Histologie, die mit einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug 41% (95% KI: 27; 57) gegenüber 6% (95% KI: 1; 17) bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 1,3+, 38,9+) gegenüber 4,0 Monaten (Bereich: 2,4+, 5,2) bei mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
• +
• -·Gemcitabin 1000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 und nach Wahl des Prüfarztes Cisplatin 70 mg/m² oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss lokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus (n=444).
• +·Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 und nach Wahl des Prüfarztes Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss lokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus (n=444).
• -Das mediane OS betrug 31,5 Monate (95% KI: 25,4; nicht erreicht) im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit EV, gegenüber 16,1 Monaten (95% KI: 13,9; 18,3) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die OS HR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,47 (95% KI: 0,38; 0,58; P<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• -Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95% KI: 10,4; 16,6) im Arm mit Pembrolizumab plus EV, gegenüber 6,3 Monaten (95% KI: 6,2; 6,5) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die PFS HR bei Patienten unter Pembrolizumab plus EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,45 (95% KI: 0,38; 0,54; P<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test ).
• -Die ORR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV betrug 68% (95% KI: 63,1; 72,1) gegenüber 44% (95% KI: 39,7; 49,2) bei Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie (P<0,0001 gemäss stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test).
• +Das mediane OS betrug 31,5 Monate (95% KI: 25,4; nicht erreicht) im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit EV, gegenüber 16,1 Monaten (95% KI: 13,9; 18,3) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die OS HR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,47 (95% KI: 0,38; 0,58; p<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• +Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95% KI: 10,4; 16,6) im Arm mit Pembrolizumab plus EV, gegenüber 6,3 Monaten (95% KI: 6,2; 6,5) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die PFS HR bei Patienten unter Pembrolizumab plus EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,45 (95% KI: 0,38; 0,54; p<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• +Die ORR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV betrug 68% (95% KI: 63,1; 72,1) gegenüber 44% (95% KI: 39,7; 49,2) bei Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie (p<0,0001 gemäss stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test).
• -Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; P<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; p<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-859 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 1579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges (GEJ) unabhängig von der PD-L1 Expression teilnahmen, die zuvor keine systemische Therapie im metastasierenden Setting erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren; aktiven ZNS-Metastasen und/oder einer karzinomatösen Meningitis; Plattenepithelkarzinom oder undifferenziertem Magenkarzinom. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapie (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder «Rest der Welt»). Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo mit einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes aus Cisplatin 80 mg/m² an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 5 (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m² an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m² bid an den Tagen 1 bis 14 (CAPOX) jedes Zyklus über bis zu 35 Zyklen. Alle Studienmedikamente, ausser orales Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-859 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 1579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges (GEJ) unabhängig von der PD-L1 Expression teilnahmen, die zuvor keine systemische Therapie im metastasierenden Setting erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren; aktiven ZNS-Metastasen und/oder einer karzinomatösen Meningitis; Plattenepithelkarzinom oder undifferenziertem Magenkarzinom. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapie (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder «Rest der Welt»). Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo mit einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes aus Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 5 (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m2 bid an den Tagen 1 bis 14 (CAPOX) jedes Zyklus über bis zu 35 Zyklen. Alle Studienmedikamente, ausser orales Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht.
• -Von den 1'579 Patienten in Keynote-859 hatten 1'235 (78%) Tumore, die PD-L1 mit CPS ≥1 exprimierten, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ kit. Die Baseline-Charakteristika der 1'235 Patienten mit einer Tumor PD-L1 Expression CPS ≥1 waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 24 bis 86), 40% waren 65 Jahre oder älter, 70% männlich, 55% Weisse und 33% Asiaten; ECOG-PS 0 (37%) oder 1 (63%). 96% der Patienten hatten eine metastasierte (Stadium IV) und 4% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 5% (n=66) hatten MSI-H-Tumoren. 86% der Patienten erhielten CAPOX.
• +Von den 1'579 Patienten in Keynote-859 hatten 1'235 (78%) Tumore, die PD-L1 mit CPS ≥1 exprimierten, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit. Die Baseline-Charakteristika der 1'235 Patienten mit einer Tumor PD-L1 Expression CPS ≥1 waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 24 bis 86), 40% waren 65 Jahre oder älter, 70% männlich, 55% Weisse und 33% Asiaten; ECOG-PS 0 (37%) oder 1 (63%). 96% der Patienten hatten eine metastasierte (Stadium IV) und 4% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 5% (n=66) hatten MSI-H-Tumoren. 86% der Patienten erhielten CAPOX.
• -Endpunkt Endometrium-karzinome (n=94) Magen-karzinome (n=51) Gallengangs-karzinome (n=22) Dünndarm-karzinome (n=27)
• +Endpunkt Endometrium-karzinome (n=94) Magenkarzinome (n=51) Gallengangs-karzinome (n=22) Dünndarm-karzinome (n=27)
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid verabreicht zur neoadjuvanten Behandlung und anschliessend nach der Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in der Studie Keynote-522 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Studie. Das Haupteinschlusskriterium der Studie war TNBC mit hohem Rezidivrisiko (Tumorgrösse >1 cm, aber ≤2 cm im Durchmesser mit Lymphknotenbeteiligung oder Tumorgrösse >2 cm im Durchmesser unabhängig von einer Lymphknotenbeteiligung), ungeachtet der PD-L1-Expression. Der Einschluss von Patienten mit entzündlichem TNBC war erlaubt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem gegen einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137); mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ), Tumorgrösse (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Verabreichung (alle 3 Wochen vs. wöchentlich). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten das folgende Therapieregime: Vier Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen (q3w) an Tag 1 der Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes kombiniert mit Carboplatin AUC 5 mg/ml/min q3w oder AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich und Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich gefolgt von vier weiteren Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w an Tag 1 der Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes kombiniert mit Doxorubicin 60 mg/m² oder Epirubicin 90 mg/m² q3w und Cyclophosphamid 600 mg/m² q3w. Im Anschluss an die Operation wurden 9 Zyklen adjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w verabreicht. Die Studie Keynote-522 war nicht darauf ausgelegt, den Beitrag von Keytruda in Bezug auf EFS und OS in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid verabreicht zur neoadjuvanten Behandlung und anschliessend nach der Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in der Studie Keynote-522 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Studie. Das Haupteinschlusskriterium der Studie war TNBC mit hohem Rezidivrisiko (Tumorgrösse >1 cm, aber ≤2 cm im Durchmesser mit Lymphknotenbeteiligung oder Tumorgrösse >2 cm im Durchmesser unabhängig von einer Lymphknotenbeteiligung), ungeachtet der PD-L1-Expression. Der Einschluss von Patienten mit entzündlichem TNBC war erlaubt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem gegen einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137); mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ), Tumorgrösse (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Verabreichung (alle 3 Wochen vs. wöchentlich). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten das folgende Therapieregime: Vier Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen (q3w) an Tag 1 der Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes kombiniert mit Carboplatin AUC 5 mg/ml/min q3w oder AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich und Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich gefolgt von vier weiteren Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w an Tag 1 der Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes kombiniert mit Doxorubicin 60 mg/m2 oder Epirubicin 90 mg/m2 q3w und Cyclophosphamid 600 mg/m2 q3w. Im Anschluss an die Operation wurden 9 Zyklen adjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w verabreicht. Die Studie Keynote-522 war nicht darauf ausgelegt, den Beitrag von Keytruda in Bezug auf EFS und OS in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen.
• -·Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m² i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Pembrolizumab 400 mg i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• -·Placebo i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m² i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Placebo i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• +·Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Pembrolizumab 400 mg i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• +·Placebo i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Placebo i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• -final CSR KN051-MK3475-IV/RCN000027770-CH
• +MK-3475-iv-KN483v01(CCDS-MK3475-IV-032024) / RCN000026823-CH