• -Venclyxto wird in Kombination mit Rituximab angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.
• +Venclyxto wird in Kombination mit Obinutuzumab angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit bisher unbehandelter chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Venclyxto wird in Kombination mit Rituximab angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von CLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.
• +Venclyxto in Kombination mit Obinutuzumab
• +Venclyxto wird über insgesamt 12 Zyklen angewendet, wobei jeder Zyklus 28 Tage umfasst: 6 Zyklen in Kombination mit Obinutuzumab, gefolgt von 6 Zyklen Venclyxto als Monotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für Einzelheiten des Kombinationsregimes).
• +Die Obinutuzumab Anwendung sollte an Tag 1 des Zyklus 1 mit einer Dosis von 100 mg begonnen werden, gefolgt von 900 mg an Tag 1 oder Tag 2. An den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 sowie an Tag 1 jedes darauffolgenden 28-tägigen Zyklus sollte eine Dosis von 1000 mg angewendet werden (über insgesamt 6 Zyklen).
• +Für zusätzliche Informationen zur Dosierung siehe Fachinformationen von Obinutuzumab.
• +Das 5-wöchige Vencylxto Aufdosierungsschema (Tabelle 1) sollte an Tag 22 des ersten Zyklus beginnen und bis zu Tag 28 des zweiten Zyklus dauern.
• +Nach abgeschlossener Aufdosierung beträgt die empfohlene Dosis für Venclyxto 400 mg einmal täglich ab Tag 1 des Zyklus 3 von Obinutuzumab bis zum letzten Tag des Zyklus 12.
• +
• -Veränderte Werte in laborchemischen Untersuchungen oder Symptome, welche auf ein TLS hindeuten Bei jedem Zwischenfall Am nächsten Tag sollte keine Venclyxto Dosis verabreicht werden. Die Behandlung mit Venclyxto kann mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden, falls innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis keine Symptome mehr vorhanden sind oder sich die Werte normalisiert haben. Bei Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»). Bei jedem Auftreten eines klinischen TLSb, sollte die Behandlung nach Normalisierung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»).
• +Veränderte Werte in laborchemischen Untersuchungen oder Symptome, welche auf ein TLS hindeuten Bei jedem Zwischenfall Am nächsten Tag sollte keine Venclyxto Dosis verabreicht werden. Die Behandlung mit Venclyxto kann mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden, falls innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis keine Symptome mehr vorhanden sind oder sich die Werte normalisiert haben. Bei Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»). Bei jedem Auftreten eines klinischen TLSb, sollte die Behandlung nach Normalisierung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 6: Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto
• +Tabelle 6. Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben).
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben). Für weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten ≥75 Jahren.
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten siehe «Unerwünschte Wirkungen». Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten ≥75 Jahren.
• -Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen (im Speziellen eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Splenomegalie bei Patienten mit CLL. Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und anti-hyperurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Therapie sollten die Anweisungen zur Dosisänderung befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen (im Speziellen eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Splenomegalie bei Patienten mit CLL.
• +Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und anti-hyperurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Therapie sollten die Anweisungen zur Dosisänderung befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei 63,9 % der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 48,0 % der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
• +Bei 56,6 % der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (CLL14) behandelt wurden, bei 63,9 % der Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 48,0 % der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
• -Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis und Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet bei Patienten, welche mit Venclyxto behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen von Fieber und anderen Symptomen einer Infektion beobachtet und sofort behandelt werden. Die Dosierung ist wie angemessen zu unterbrechen.
• +Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis und Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet bei Patienten, welche mit Venclyxto behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Überwachung hinsichtlich Anzeichen auf Fieber und anderer Symptome einer Infektion ist erforderlich. Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Behandlung erfolgen, einschliesslich antimikrobieller Substanzen, Dosisunterbrechung oder -reduzierung und ggf. Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF).
• +Im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (CLL14; Ende der Datenerhebung: 14. November 2022) traten bei 56,6 % der Patienten Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm waren Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 24,5 % der Patienten berichtet, welche mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, davon 11 Patienten mit tödlichem Verlauf (6 Patienten starben an Sepsis, 2 Patienten starben an Pneumonie (wovon 1 Patient auch unter den 6 Patienten ist, die an Sepsis starben) und je ein Patient starb an Urosepsis, COVID-19, fungaler Pneumonie und an einer Enzephalitis).
• +Im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (BO25323/CLL14) traten sekundäre primäre Malignitäten bei 13,7 % der Patienten auf. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6,1 % der Patienten auf.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 546 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten einer Phase 3 Studie (MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 352 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 212 Patienten mit 17p-Deletion und 148 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
• -Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumoniea (MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), febrile Neutropenie (MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 758 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination, der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten aus zwei Phase 3 Studien (CLL14 und MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. CLL14 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 212 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Komorbiditäten Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab erhielten. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 352 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 212 Patienten mit 17p-Deletion und 148 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Thrombozytopenie. Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
• +Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie, mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumonieb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), Sepsisb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; Monotherapie 5,4 %), febrile Neutropenie (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (CLL14<1 %, MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie/ Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0 %), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9 %), febrile Neutropenie (64,5 %), Anämie/Hämoglobin vermindert (33,5 %), Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert (11 %).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie/Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0 %), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9 %), febrile Neutropenie (64,5 %), Anämie/Hämoglobin vermindert (33,5 %), Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert (11 %).
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (48,8 %), verminderter Appetit (36,6 %), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,6 %), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3 %), Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (11,1 %).
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (48,8 %), verminderter Appetit (36,6 %), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,6 %), Gewichtsabnahme (16,7 %), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3 %), Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (11,1 %).
• +Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2 %).
• +
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2 %), Gewichtsabnahme (16,7 %).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -a Beinhaltet die höchste Frequenz, welche in den klinischen Studien berichtet und als unerwünschte Wirkung für die Indikation identifiziert wurde (basierend auf den Studien MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A und VIALE-C).
• -b Begriff beinhaltet mehrere UAWs.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %)
• +Bei Patienten, die mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Fälle von peripheren Ödemen sowie generalisierten Ödemen berichtet.
• +a Beinhaltet die höchste Frequenz, welche in den klinischen Studien berichtet und als unerwünschte Wirkung für die Indikation identifiziert wurde (basierend auf den Studien CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A und VIALE-C).
• +b Begriff beinhaltet mehrere UAWs
• -16 % der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 10,5 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
• -Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 14,2 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2 %) und febrile Neutropenie (1 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,4 %), febrile Neutropenie (1,1 %), Durchfall (1,1 %), Fatigue (0,9 %) und Pneumonie (0,9 %).
• -In der MURANO Studie traten Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei 71 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einer Anpassung der Dosierung führte, war Neutropenie (43 %).
• +16 % der Patienten, welche in der CLL14 respektive in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Obinutuzumab oder Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 10,5 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
• +Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 21 % der Patienten, welche in der CLL14 Studie mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination behandelt wurden, bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 14,2 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der CLL14 Studie zu einer Dosisverringerung führten, zählten Neutropenie (13,2 %), Neutrophilenzahl verringert (1,9 %) und Thrombozytopenie (1,9 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2 %) und febrile Neutropenie (1 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,4 %), febrile Neutropenie (1,1 %), Durchfall (1,1 %), Fatigue (0,9 %) und Pneumonie (0,9 %).
• +Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen traten bei 74 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie behandelt wurden und bei 71 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination in der MURANO Studie behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einem Unterbruch der Dosierung führte, war Neutropenie (41% und 43 %) in der CLL14 bzw. der MURANO Studie.
• +In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (CLL14) betrug die Inzidenz von laborwertbezogenem TLS bei mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelten Patienten 1,4 % (3/212). Alle TLS-Ereignisse bildeten sich ohne Folgeerscheinungen zurück und führten nicht zum Studienabbruch. Die Obinutuzumab Verabreichung erfolgte in zwei Fällen auf Grund eines TLS- Ereignisses verspätet.
• +In der CLL14 Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 58 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Obinutuzumab auf; bei 41 % der mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 2 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 25 % der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 wurde für 28 % der Patienten gemeldet. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 und 4 betrug 22 Tage (Spannweite: 2-363 Tage). Für die Behandlung mit Venetoclax + Obinutuzumab wurde febrile Neutropenie bei 6 % der Patienten gemeldet, Grad ≥3 Infektionen bei 19 % und schwerwiegende Infektionen bei 19 %.
• +Niereninsuffizienz
• +In der CLL14 Studie war in Abhängigkeit der Nierenfunktion (normal, mild, moderat) bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, eine Zunahme von Infektionen (46,5 %, 48,8 %, 62,8 % insbesondere Nasopharyngitis, HWIs), Anämie (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) und unerwünschte Wirkungen der Systemorganklasse «Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts» (46,5 %, 50 %, 62,8 %) zu beobachten.
• +Ältere Patienten
• +In der CLL14 Studie wurden bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, häufiger unerwünschte Wirkungen, Grad 3-4 AEs und SAEs bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre detektiert (97,2 % vs. 80,6 %, 83,5 % vs. 55,6 % und 54,4 % vs. 22,2 %).
• +Studie CLL14
• +In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Begleiterkrankungen (CIRS-Gesamtscore [Cumulative Illness Rating Scale] > 6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] < 70 ml/min) untersucht. Vor der Anwendung von Obinutuzumab wurde das TLS-Risiko der Patienten in der Studie bewertet und sie erhielten vor der Einleitung der Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 von Zyklus 1 begannen die Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm mit der 5-wöchigen Aufdosierungsphase von Venetoclax, die bis Tag 28 von Zyklus 2 dauerte. Nach Ende der Aufdosierungsphase setzten die Patienten von Zyklus 3 bis zum letzten Tag von Zyklus 12 die Anwendung von einmal täglich 400 mg Venetoclax fort. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil zugeteilten Patienten, erhielten an Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1–12 oral 0,5 mg/kg Chlorambucil. Nach Abschluss der 12 Zyklen Venetoclax erfolgte eine weitere Nachbeobachtung der Patienten im Hinblick auf die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben.
• +Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in beiden Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiss und 67 % waren Männer; 36 % bzw. 43 % wiesen das Binet-Stadium B bzw. C auf. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance < 70 ml/min. Eine 17p-Deletion wurde bei 8 % der Patienten, TP53-Mutationen bei 10 %, eine 11q-Deletion bei 19 % und ein nicht mutiertes IgVH-Gen bei 57 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von den Prüfärzten anhand der durch den International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) aktualisierten Leitlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde.
• +Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.
• +Das progressionsfreie Überleben wurde auch von einer unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) beurteilt. Dies war konsistent zu dem von den Prüfärzten beurteiltem PFS.
• +Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 85 % (95 % KI: 79,2; 89,2) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 71 % (95 % KI: 64,8; 77,2) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm. Die vom Prüfarzt beurteilte Rate der kompletten Remission (complete remission, CR) betrug 46 % im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 22 % im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm.
• +Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse
• +Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76,4 Monaten (Spanne 0,0 bis 86,5 Monate; Ende der Datenerhebung: 14. November 2022) beurteilt. Das von den Prüfärzten bewertete mediane PFS betrug 76,2 Monate (95 % KI: 65,1; 83,3) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und 36,4 Monate (95 % KI: 34,1, 41,0) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (Hazard Ratio: 0,40 [95 % KI: 0,31, 0,52]).
• +Der Medianwert für das Gesamtüberleben wurde in beiden Gruppen nicht erreicht. Todesfälle traten bei 22,2 % (48/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und bei 32,4 (70/216) der Patienten im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm ein (stratifizierte HR 0,69; 95 % KI: 0,48; 1,01).
• -Mit Venetoclax wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
• +Venetoclax und der M27 Hauptmetabolit im Menschen waren nicht kanzerogen in einer 6-monatigen Kanzerogenitätsstudie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) bei oralen Dosen von Venetoclax bis zu 400 mg/kg/Tag und einem Einzeldosislevel von M27 von 250/mg/kg/Tag. Die Expositionsgrenzbereiche (AUC) betrugen, relativ zur klinischen AUC von 400mg/Tag, bei Venetoclax das 2-fache und bei M27 das 5,8-fache.
• -Bei einer Exposition vom 1,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.
• +Bei einer Exposition vom 1,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. M27 war bei einer Exposition vom ca. 9-fachen der M27-AUC, die beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg Venetoclax vorliegt, mit einem Postimplantationsverlust und Resorption verbunden. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.
• -April 2021
• +November 2023