• -Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation. Patienten sollten hinsichtlich ihres TLS Risikos beurteilt werden. Vor Gabe der ersten Venclyxto Dosis sollten die Patienten ausreichend hydriert werden und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten, um das TLS-Risiko zu reduzieren.
• +Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation. Patienten sollten hinsichtlich ihres TLS Risikos beurteilt werden. Vor Gabe der ersten Venclyxto Dosis sollten die Patienten ausreichend hydriert werden und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten, um das TLS-Risiko zu reduzieren.
• -Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8 % waren männlich und 96,8 % waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3 % waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0 % mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4 % mit CD20 Antikörpern und 2 % mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4 % der Patienten und 1 für 42,8 % der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥5 cm und 67,6 % einen ALC ≥25 x 109/l. 26,9 % der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3 % hatte eine TP53-Mutation, 36,5% (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83% für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11, 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95% KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95% KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Im Venetoclax + Rituximab Arm starben 7,7% der Patienten und im Bendamustin + Rituximab Arm 13,8 % der Patienten [Hazard ratio: 0.48; 95 % KI: 0.25; 0.90].
• -Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7 % (95 % KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5 % (95 % KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9 % (95 % KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3 % (95 % KI: 28,5; 44,0). Bei einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse, welche alle Patienten off-treatment beinhaltete (bei einem Ende der Datenerhebung 8. Mai 2018 und einer medianen Nachverfolgungszeit von 36 Monaten) lag die 36-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm bei 71,4 % [95% KI: 64,8; 78,1] und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 15,2 % [95% KI: 9,1; 21].
• +Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8 % waren männlich und 96,8 % waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3 % waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0 % mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4 % mit CD20 Antikörpern und 2 % mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4 % der Patienten und 1 für 42,8 % der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥5 cm und 67,6 % einen ALC ≥25 x 109/l. 26,9 % der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3 % hatte eine TP53 Mutation, 36,5 % (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83 % für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11, 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95 % KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95 % KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.
• +Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7 % (95 % KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5 % (95 % KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9 % (95 % KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3 % (95 % KI: 28,5; 44,0).
• +Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse
• +Mit einer medianen Nachverfolgungszeit von 59,2 Monaten (Spannweite: 0,0 bis 71,5 Monate; Ende der Datenerhebung 8. Mai 2020) lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beurteilt durch die Prüfärzte bei 53,6 Monaten im Venetoclax + Rituximab Arm (95 % KI: 48,4; 57,0) und bei 17,0 Monaten im Bendamustin + Rituximab Arm (95 % KI: 15,5; 21,7) (stratifiziertes HR: 0,19; [95 % KI: 0,15; 0,26]).
• +Insgesamt beendeten 130 Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm eine 2 Jahre lange Behandlung mit Venetoclax ohne Progression. Bei diesen Patienten lag die 3-Jahres Schätzung des PFS nach der Behandlung bei 51 % (95 % KI: 40,2; 61,9).
• +Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keinem der beiden Arme erreicht. Todesfälle traten bei 17 % (32/194) der Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm auf und bei 33 % (64/195) der Patienten im Bendamustin + Rituximab Arm (stratifiziertes HR: 0,40 [95 % KI: 0,26; 0,62]).
• -Gepoolte Wirksamkeitsdaten für 48 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Ibrutinib: 39; Idelalisib: 9) nach Behandlung mit Venclyxto werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017 gezeigt. Die ORR war 77 % (95 % KI: 62,7, 88.0), alle zeigten eine partielle Remission. Die 6-Monatsschätzung zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival (PFS)) war 85 % (95 % KI: 71.0, 92.6). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,4 Monate (Spannweite: 1,0-5,5 Monate). Die Mediane von PFS und DOR wurden bei einer medianen Nachverfolgungszeit von etwa 10,5 Monaten nicht erreicht.
• +Gepoolte Wirksamkeitsdaten für 48 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Ibrutinib: 39; Idelalisib: 9) nach Behandlung mit Venclyxto werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017 gezeigt. Die ORR war 77 % (95 % KI: 62.7, 88.0), alle zeigten eine partielle Remission. Die 6-Monatsschätzung zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival (PFS)) war 85 % (95 % KI: 71.0, 92.6). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,4 Monate (Spannweite: 1,0-5,5 Monate). Die Mediane von PFS und DOR wurden bei einer medianen Nachverfolgungszeit von etwa 10,5 Monaten nicht erreicht.
• -Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53-Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.
• +Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.
• -Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – < 50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53-Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.
• +Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – < 50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.
• -Dezember 2020
• +April 2021