• -Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschliesslich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung muss eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
• +Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschliesslich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
• -Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Tacrolimus haltige Arzneimittel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der gleichen Dosierung ersetzt werden.
• -Allograft-Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus-Erhaltungsdosis sollte daher 30% weniger als die Prograf- oder Advagraf-Dosis betragen. Envarsus ist am Morgen anzuwenden.
• +Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Tacrolimus haltige Arzneimittel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der gleichen Dosierung ersetzt werden.
• +Allograft-Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus-Erhaltungsdosis sollte daher 30% weniger als die Prograf- oder Advagraf-Dosis betragen.
• -Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den Werten beim Patienten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.
• -Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können nach Anpassungen des Envarsus-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
• +Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den Werten aus der klinischen Praxis beim Patienten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.
• +Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus im Blut geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel im Blut sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können nach Anpassungen des Envarsus-Dosisregimes mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen»), insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampin oder Rifabutin), mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
• +Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen»), insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin oder Rifabutin), mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
• +Augenerkrankungen
• +Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
• +
• -In seltenen Fällen war unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Envarsus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de Pointes verursacht. Bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.
• +In seltenen Fällen war unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Envarsus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de Pointes verursacht. Bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long-QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.
• -Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die EBV –assoziierte, lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBVassoziierten, lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
• -Wie bei anderen immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Ebstein-Barr Virus (EBV) –assoziierte, lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (z.B. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBVassoziierten, lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR (Polymerase Chain Reaction) zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
• +Wie bei anderen stark immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Infektionen
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Envarsus, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virusassoziierte Nephropathie und JC-Virusassoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen
• +Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Envarsus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschliesslich opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virusassoziierte Nephropathie und JC-Virusassoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
• +Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können).
• +Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.
• +
• -Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
• +Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderter Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nichtkaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis panelreaktiver Antikörper, PRA).
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nichtkaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis Panelreaktiver Antikörper, PRA).
• -Envarsus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Envarsus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die Nierenfunktion und andere unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Tacrolimus
• +
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir) beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
• +Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
• -CYP3A4 Inhibitoren, die potenziell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
• +CYP3A4 Induktoren, die potenziell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
• +Mycophenolsäure
• +Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie von Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von Fehlgeburten beschrieben. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37 Woche) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz von 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von Fehlgeburten beschrieben. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37 Wochen) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz von 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien bezüglich der Wirkungen von Tacrolimus (Envarsus) auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.
• +Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen.
• -Wie bekanntermassen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
• +Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, ist die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
• -Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
• +Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, thrombotische Mikroangiopathie.
• +Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, ventrikuläre Hypertrophie, Palpitationen, abnorme Herz- und Puls-frequenz.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, ventrikuläre Hypertrophie, Palpitationen.
• -Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm.
• -Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, erhöhte Blut-amylase-werte, Ileus paralyticus, gastroösophageale Refluxkrankheit, beeinträchtigte Magenentleerung.
• +Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, Ileus paralyticus, gastroösophageale Refluxkrankheit, beeinträchtigte Magenentleerung.
• -Sehr häufig: Anormale Ergebnisse bei Leberfunktionstests.
• +Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit.
• -Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme, grippeähnliche Erkrankungen, erhöhte Laktat-dehydrogenasekonzentrationen im Blut, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit.
• -Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, beeinträchtigte Beweglichkeit, Durst.
• +Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur.
• +Gelegentlich: Gewichtsabnahme, grippeähnliche Erkrankungen, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit.
• +Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst.
• +Nicht bekannt: Febrile Neutropenie.
• -In klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und URTI, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nierentransplantatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
• +In klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege (URTI, upper respiratory tract infections), von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nierentransplantatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Anormale Ergebnisse bei Leberfunktionstests.
• +Häufig: Erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Puls-frequenz, erhöhte Blut-amylase-werte, erhöhte Laktat-dehydrogenasekonzentrationen im Blut.
• +Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstossungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,8% und 15,6% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,1% und 13,5% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3% und der Prograf-Gruppe 19,6%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35% (95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,22%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8% der Envarsus-Patienten und bei 2,5% der Prograf-Patienten auf.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden in einer offenen Noninferioritätsstudie bei 324 stabilen Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt. Die Ereignisrate der durch lokal befundete Biopsiebestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7(mg: mg) 1,2% und 1,2% in der Gruppe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirksamkeitsversagerrate («efficacy failure rate»), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf-Gruppe jeweils 2,5%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Rate des Therapieversagens («treatment failure rate»), die mit dem gleichen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zentral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2,31%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2% der Envarsus-Patienten und bei 0,6% der Prograf-Patienten auf.
• +Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstossungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,8% und 15,6% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,1% und 13,5% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate («efficacy failure rate»), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3% und der Prograf-Gruppe 19,6%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35% (95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,27%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8% der Envarsus-Patienten und bei 2,5% der Prograf-Patienten auf.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden in einer offenen Noninferioritätsstudie bei 324 stabilen Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt. Die Ereignisrate der durch lokal befundete Biopsiebestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7(mg: mg) 1,2% und 1,2% in der Gruppe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf-Gruppe jeweils 2,5%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Rate des Therapieversagens («treatment failure rate»), die mit dem gleichen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zentral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2,31%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2% der Envarsus-Patienten und bei 0,6% der Prograf-Patienten auf.
• -Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine retardierte Tacrolimus-Formulierung. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Steady State im Durchschnitt nach ca. 6 Stunden tmax erreicht wird.
• +Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine retardierte Tacrolimus-Formulierung. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Steady State im Durchschnitt nach ca. 6 Stunden (tmax) erreicht wird.
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Envarsus Retardtabletten sind unzerteilt und sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen. PVC-Blisterpackungen mit je 10 Retardtabletten. 3 Blisterpackungen sind in einem Beutel aus Aluminiumfolie mit Trockenmittel verpackt.
• +Envarsus Retardtabletten sind unzerteilt und sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen. PVC/Alu-Blisterpackungen mit je 10 Retardtabletten. 3 Blisterpackungen sind in einem Beutel aus Aluminiumfolie mit Trockenmittel verpackt.
• -Dezember 2017.
• +April 2020.